專利名稱:1-取代氮雜環(huán)丁烷-3-醇衍生物的制備的制作方法
本發(fā)明涉及一種生物活性化合物的中間體，1-取代氮雜環(huán)丁烷-3-醇衍生物的制備過(guò)程。
例如，從有機(jī)化學(xué)雜志37，3953(1972)已知1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-醇能由二苯甲基胺和3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷在甲醇中反應(yīng)來(lái)制備。然而，對(duì)一條經(jīng)濟(jì)上實(shí)用的合成路線來(lái)說(shuō)，引入二苯甲基是很不方便的，因?yàn)檫@一基團(tuán)的大小極大地增加了要進(jìn)行反應(yīng)的物質(zhì)的體積而且只有當(dāng)它的保護(hù)功能不再需要時(shí)才能除去。從經(jīng)濟(jì)上說(shuō)很需要用一種體積較二苯甲基小的保護(hù)基，但是先前發(fā)表的一些嘗試將3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷與一個(gè)伯胺如芐胺反應(yīng)都不能得到一定產(chǎn)率的所需要的環(huán)合的氮雜環(huán)丁烷產(chǎn)物。
申請(qǐng)者發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用一種水性反應(yīng)介質(zhì)，有可能從環(huán)氧鹵化物和體積較小的胺，如芐胺，得到1-取代氮雜環(huán)丁烷，且產(chǎn)率亦好。這一過(guò)程構(gòu)成了聯(lián)合王國(guó)未決專利申請(qǐng)8312104號(hào)的主題。在那份專利申請(qǐng)書中所敘述的試驗(yàn)說(shuō)明，當(dāng)用有機(jī)溶劑像乙腈、甲醇、丁醇和乙二醇作為反應(yīng)介質(zhì)時(shí)，不能形成氮雜環(huán)丁烷，但是應(yīng)用含水反應(yīng)介質(zhì)時(shí)，環(huán)合成氮雜環(huán)丁烷便能實(shí)現(xiàn)。申請(qǐng)者現(xiàn)在意外地發(fā)現(xiàn)，雖然以往的工作中用有機(jī)溶劑來(lái)實(shí)現(xiàn)環(huán)合是失敗了，但如用三乙胺來(lái)代替含水反應(yīng)介質(zhì)作為溶劑時(shí)，不僅能生成環(huán)合的氮雜環(huán)丁烷，並且產(chǎn)物的產(chǎn)率也能相當(dāng)?shù)卦鲞M(jìn)。此外，看來(lái)三乙胺在使增進(jìn)產(chǎn)率上有意想不到的特有性;用別的叔烷基胺不能生成任何氮雜環(huán)丁烷產(chǎn)物。而且，三乙胺不僅在促進(jìn)環(huán)合反應(yīng)上很明顯是獨(dú)一無(wú)二的，在商業(yè)上來(lái)講也是十分方便的，由于它的沸點(diǎn)(89℃)對(duì)回流反應(yīng)很方便。進(jìn)一步，三乙胺能有效地除去在環(huán)合反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生的鹵化氫，成胺鹵化氫鹽沉淀，而且這種沉淀還能帶出在環(huán)合反應(yīng)中有時(shí)生成的不必要的付產(chǎn)物，即任何非環(huán)合的聚合物。
按此，本發(fā)明提供了如式Ⅰ的1-取代氮雜環(huán)丁烷-3-醇衍生物的制備方法
其中R1代表一個(gè)芳甲基，R2表示一個(gè)氫原子或一個(gè)烷基，芳基或芳烷基其中烷基部分含有多至8個(gè)碳原子，方法為將式Ⅱ的氨基醇，其中
Hal表示一個(gè)鹵原子，在三乙胺溶液中環(huán)合。
優(yōu)選的是R1基團(tuán)表示一個(gè)單芳甲基，適宜的為芐基;R2表示一個(gè)氫原子;Hal表示一個(gè)氯原子。
氨基醇Ⅱ環(huán)合成氮雜環(huán)丁烷Ⅰ適宜在升高的溫度下進(jìn)行，例如從50°至150℃，最好是在反應(yīng)混合液的沸點(diǎn)回流。還發(fā)現(xiàn)在含有相轉(zhuǎn)移催化劑特別是含有碘離子的相轉(zhuǎn)移催化劑時(shí)，環(huán)合反應(yīng)能有效地加快。適宜的相轉(zhuǎn)移催化劑包括四烷基銨鹵化物，特別是碘化物，就像四丁基銨碘化物。催化劑的量並非關(guān)鍵性的;低限為通常0.1克分子%(0.1mole%)即能有效地增加反應(yīng)速率;高限通常是由在三乙胺反應(yīng)介質(zhì)中的溶液度所決定，一般為約百分之1.6克分子。
式Ⅱ的起始氨基醇可以方便地按未決申請(qǐng)8312104中所敘述的制備，即，將如式Ⅳ的環(huán)氧鹵化物，與如式Ⅳ的伯胺反應(yīng)，其中R1，
R1-NH2ⅣHal和R2的定義如上。反應(yīng)可以是將反應(yīng)物在有機(jī)溶劑中混合，例如在碳?xì)浠锶軇┫癍h(huán)己烷中，進(jìn)行。適宜的反應(yīng)溫度是從10℃到50℃，適宜的反應(yīng)時(shí)間是從12到36小時(shí)。式Ⅱ的氨基醇用慣常的方法可從反應(yīng)混合物中收得;並且如需要，可以在環(huán)合前先精制，例如用重結(jié)晶的方法。
如上所述，1-取代氮雜環(huán)丁烷-3-醇的衍生物(式Ⅰ)是有用的中間體。這樣，它們可以用已知的程序，例如，經(jīng)過(guò)相應(yīng)的3-氰氮雜環(huán)丁烷衍生物，轉(zhuǎn)變成氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸衍生物;它顯示有植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑的性質(zhì)，特別是使植物雄性部分不結(jié)果實(shí)的性質(zhì)。
由此，本發(fā)明包括將按本發(fā)明的方法制備的1-取代氮雜環(huán)丁烷-3-醇衍生物，用作制備氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸衍生物的中間體。
本發(fā)明以下列實(shí)施例來(lái)說(shuō)明。
實(shí)施例1 1-芐基氮雜環(huán)丁烷-3-醇的制備N-芐基-3-氨基-1-氯丙-2-醇(333克)溶于三乙胺(1665毫升)中，加入四丁基銨碘化物(10克)。反應(yīng)混合物攪拌回流13小時(shí)，后冷卻，過(guò)濾除去氯化氫鹽的沉淀，沉淀用三乙胺洗兩次。合并濾液，蒸發(fā)得252克油，它從甲苯(250毫升)和己烷(150毫升)重結(jié)晶得180.8克白色結(jié)晶，熔點(diǎn)66-67℃，產(chǎn)率為66.5%(按氨基丙醇計(jì))。
實(shí)施例2 應(yīng)用1-芐基氮雜環(huán)丁烷-3-醇來(lái)制備氮雜環(huán)丁烷基-3-羧酸(a)1-芐基氮雜環(huán)丁烷-3-醇(5.0克)，甲磺酰氯(3.52克)和三乙胺(6毫升)在二氯甲烷(40毫升)中攪拌18小時(shí)?；旌衔镞^(guò)濾，溶液減壓除去。殘留物用硅膠色譜精制，用異丙醇在二氯甲烷中的溶液作洗脫劑，得1-芐基氮雜環(huán)丁烷-3-醇的甲磺?；?.25克。
(b)1-芐基氮雜環(huán)丁烷-3-醇的甲磺?；?1.7克，按(a)法制備)，氰化鈉(1.2克)在水(1毫升)和二甲基甲酰胺(20毫升)中，在60℃，一起攪拌16小時(shí)。溶液減壓除去，殘留物用硅膠色譜法精制用異丙醇在二氯甲烷中的溶液為洗脫劑，得1-芐基-3-氰基氮雜環(huán)丁烷，0.5克。
(c)1-芐基-3-氰基氮雜環(huán)丁烷(0.5克，按(b)中方法制備)在飽和氫氧化鋇溶液(10毫升)中，加熱回流30小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后，用二氧化碳?xì)怏w飽和，過(guò)濾。減壓下將溶液從濾液中除去得1-芐基氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸產(chǎn)率為80%。
(d)1-芐基氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸(0.5克，按(c)法制備)在甲醇中(15毫升)，在5%鈀碳催化劑存在下，室溫氫化。濾去催化劑，溶液從濾液中減壓除去得氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸，產(chǎn)率為90%。
實(shí)施例3按實(shí)施例1相似的程序進(jìn)行，但是去掉四丁基銨碘化物，而是用溴化物和碘化鈉來(lái)代替上述相轉(zhuǎn)移試劑。在所有情況下都能得到產(chǎn)物，產(chǎn)率也類似(約65%)，雖然需要較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間。
比較試驗(yàn)重復(fù)實(shí)施例1的程序，只是在(b)一步中的三乙胺用三丁胺、三丙胺、二異丙基乙胺、吡咯烷、吡啶或2.6-二甲基吡啶來(lái)代替。沒(méi)有一例反應(yīng)能產(chǎn)生任何一定量的氮雜環(huán)丁烷，這很明確地證實(shí)了三乙胺在增進(jìn)氮雜環(huán)丁烷產(chǎn)率中的意外的特有性。
權(quán)利要求
1.氮雜丁環(huán)類化合物的制備方法，其特征在于該化合物為如式(Ⅰ)所示的1-取代氮雜環(huán)丁烷-3-醇衍生物
其中R1表示一個(gè)芳甲基，R2表示氫原子或烷基、芳基或芳烷基而其烷基部分含有多至8個(gè)碳原子，其制備方法是將如式Ⅱ的氨基醇，其中
Hal表示鹵原子，R1和R2的定義如上，在三乙胺溶液中環(huán)合。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，其特征在于其中R1表示芐基;R2表示氫原子以及Hal表示氯原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，其特征在于其中環(huán)合是在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進(jìn)行的。
4.根據(jù)權(quán)利要求
2所述的方法，其特征在于環(huán)合是在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進(jìn)行的。
5.根據(jù)權(quán)利要求
3所述的方法，其特征在于所用的相轉(zhuǎn)移催化劑是四烷基銨鹵化物。
6.根據(jù)權(quán)利要求
4所述的方法，其特征在于所用的相轉(zhuǎn)移催化劑是四烷基銨鹵化物。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求
中任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于環(huán)合是在加熱溫度從50°至150℃實(shí)現(xiàn)的。
8.根據(jù)權(quán)利要求
7所述的方法，其特征在于環(huán)合是在回流下進(jìn)行的。
9.式Ⅰ所示的1-取代氮雜環(huán)丁烷-3-醇衍生物其特征在于該化合物由權(quán)利要求
1至8中任意一項(xiàng)所述的方法制備的。
10.按權(quán)利要求
1-8的任意一項(xiàng)所述的方法制備的式(Ⅰ)1-取代氮雜環(huán)丁烷-3-醇衍生物的用途，其特征在于該化合物是作為制備氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸衍生物的中間體。
專利摘要
制備式II-取代氮雜環(huán)丁烷-3-醇衍生物的方法，
文檔編號(hào)C07D205/04GK85104078SQ85104078
公開(kāi)日1986年11月26日 申請(qǐng)日期1985年5月28日
發(fā)明者德里克·亞歷山大·伍德, 保羅·霍華德·布林納 申請(qǐng)人:國(guó)際殼牌研究有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan