專利名稱:用于醫(yī)療應(yīng)用的側(cè)鏈可結(jié)晶聚合物的制作方法
本申請(qǐng)要求2004年7月8日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?0/586,796的優(yōu)先權(quán)，通過參考將其全部結(jié)合于此。
背景發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及側(cè)鏈可結(jié)晶聚合物，并且特別涉及在醫(yī)療應(yīng)用中有用的固有地不透射線的側(cè)鏈可結(jié)晶聚合物。
相關(guān)技術(shù)描述聚合物材料廣泛地用在許多應(yīng)用中。例如，治療的栓塞是血管或患病的脈管結(jié)構(gòu)的選擇性阻塞。聚合的栓塞治療(embolotherapy)裝置和試劑的實(shí)例包括栓塞的線圈(coil)、凝膠泡沫、和粒子聚合的栓劑，例如，用于控制出血、在外科程序之前或過程中防止失血、限制或阻滯供血到腫瘤或脈管畸形，例如，子宮平滑肌瘤、腫瘤(即，化學(xué)-栓塞)、出血(例如，在出血的創(chuàng)傷過程中)和動(dòng)靜脈畸形、瘺(例如，AVF的)和動(dòng)脈瘤。
聚合的液體栓劑包括沉淀的和反應(yīng)的體系。例如，在沉淀體系中，聚合物可以在脈管遞送時(shí)溶解在生物學(xué)可接受的溶劑中，使聚合物原位沉淀。反應(yīng)的體系包括氰基丙烯酸酯體系，其中，例如，將液體單體的和/或低聚的氰基丙烯酸酯混合物通過導(dǎo)管引入到脈管位點(diǎn)并原位聚合。在這個(gè)體系中，通過在血液中可得到的水引發(fā)聚合。
許多技術(shù)應(yīng)用涉及使用溫度改變時(shí)經(jīng)歷轉(zhuǎn)變的聚合物。例如，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，將固體聚合物引入到特定身體區(qū)域的方法是將所述聚合物加熱成可流動(dòng)的狀態(tài)，然后將所述聚合物注入到所述區(qū)域并使它能夠冷卻和凝固。美國專利號(hào)5,469,867公開了據(jù)說對(duì)于閉塞活的哺乳動(dòng)物中的通道是有用的側(cè)鏈可結(jié)晶聚合物。據(jù)說設(shè)計(jì)這樣的聚合物以便在稍微高于身體溫度下它們可以被熔化以致它們是流動(dòng)的，但是當(dāng)冷卻到身體溫度時(shí)它們凝固。
概述一個(gè)實(shí)施方案提供了包括主鏈、多個(gè)可結(jié)晶側(cè)鏈和多個(gè)連接到所述聚合物的重原子的聚合物，所述重原子以有效使所述聚合物成為不透射線的量存在。另一個(gè)實(shí)施方案提供了包含這樣一種聚合物的醫(yī)療裝置。
另一個(gè)實(shí)施方案提供了包括聚合材料的醫(yī)療裝置，所述聚合材料包含生物相容的固有不透射線的側(cè)鏈可結(jié)晶聚合物。
另一個(gè)實(shí)施方案提供了治療方法，其包括將醫(yī)療裝置以對(duì)至少部分閉塞所述體腔是有效的量引入到哺乳動(dòng)物的體腔中，其中所述醫(yī)療裝置包含聚合材料，并且其中所述聚合材料包含生物相容的固有不透射線的側(cè)鏈可結(jié)晶聚合物。
另一個(gè)實(shí)施方案提供了制造固有不透射線的側(cè)鏈可結(jié)晶聚合物的方法，該方法包含將第一單體和第二單體共聚，所述第一單體包含重原子并且所述第二單體包含可結(jié)晶的基團(tuán)。
另一個(gè)實(shí)施方案提供了制造固有不透射線的側(cè)鏈可結(jié)晶聚合物的方法，該方法包含將側(cè)鏈可結(jié)晶聚合物與重金屬試劑在選擇的條件下反應(yīng)而將多個(gè)重原子連接到所述側(cè)鏈可結(jié)晶聚合物。
下面更詳細(xì)地描述這些和其它實(shí)施方案。
優(yōu)選實(shí)施方案詳述一個(gè)實(shí)施方案提供了固有不透射線的側(cè)鏈可結(jié)晶聚合物(“IRSCCP”)。IRSCCP’s可以用在多種應(yīng)用中，包括醫(yī)療應(yīng)用，其中它們的固有的不透射線性可以提供顯著的優(yōu)點(diǎn)。這里所用的術(shù)語“固有不透射線的聚合物”指重原子通過共價(jià)或離子鍵所連接到的、使所述聚合物容易被醫(yī)學(xué)成像技術(shù)檢測(例如，用X-射線和/或在熒光透視檢查過程中)的聚合物。在這個(gè)上下文中，“重原子”是當(dāng)其連接到聚合物時(shí)使所述聚合物相比于不含所述重原子的聚合物更容易地被成像技術(shù)檢測的原子。因?yàn)樵S多聚合物含有相對(duì)低原子序數(shù)的原子例如氫、碳、氮、氧、硅和硫，大多數(shù)情況下重原子具有17或更大的原子序數(shù)。優(yōu)選的重原子具有35或更大的原子序數(shù)，并且包括溴、碘、鉍、金、鉑、鉭、鎢、和鋇。
IRSCCP’s也含有可結(jié)晶的側(cè)鏈。側(cè)鏈可結(jié)晶(SCC)聚合物，有時(shí)稱作“類梳子”聚合物，是眾所周知的，見N.A.Plate和V.P. Shibaev，J.PolymerSci.Macromol.Rev.8117-253(1974)，通過參考將其公開結(jié)合于此。IRSCCP’S可以是被改性為包括重原子的SCC聚合物，例如通過將重原子結(jié)合到SCC聚合物和/或通過將含有重原子的單體聚合而制造IRSCCP。IRSCCP’s可以具有多種構(gòu)型，例如，均聚物、共聚物(例如，無規(guī)共聚物、交替共聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物)，多種立構(gòu)規(guī)整度(例如，不規(guī)則的、全同立構(gòu)的、無規(guī)立構(gòu)的、間同立構(gòu)的)，等。IRSCCP可以是兩種或多種IRSCCP’s的混合物或摻合物，在所述混合物或摻合物中的每一個(gè)單獨(dú)的IRSCCP’s具有不同的構(gòu)型、分子量、熔點(diǎn)等。所述可結(jié)晶側(cè)鏈連接到的IRSCCP的聚合物骨架或主鏈可以以多種方式構(gòu)造，例如，直鏈的、支鏈的、交聯(lián)的、樹枝狀的、單鏈的、雙鏈的等。用于醫(yī)療應(yīng)用的優(yōu)選IRSCCP’s是生物相容的和/或可生物再吸收的。所述重原子可以連接到IRSCCP的主鏈和/或側(cè)鏈。
優(yōu)選選擇IRSCCP’s的可結(jié)晶側(cè)鏈相互結(jié)晶而形成結(jié)晶區(qū)并且可以含有，例如，-(CH2)n-和/或-((CH2)m-O-)n基團(tuán)。優(yōu)選所述側(cè)鏈?zhǔn)侵辨湹亩龠M(jìn)結(jié)晶。對(duì)于所述可結(jié)晶側(cè)鏈中含有-(CH2)n-基團(tuán)的IRSCCP’s，n優(yōu)選在約6至約30的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在約20至約30的范圍內(nèi)。對(duì)于所述可結(jié)晶側(cè)鏈中含有-((CH2)m-O-)n基團(tuán)的IRSCCP’s，n優(yōu)選在約6至約30的范圍內(nèi)并且m優(yōu)選在約1至約8的范圍內(nèi)。更優(yōu)選地，選擇m和n以便所述((CH2)m-O-)n基團(tuán)含有約6至約30個(gè)碳原子，還更優(yōu)選約20至約30個(gè)碳原子。優(yōu)選選擇側(cè)鏈之間的間隔和側(cè)鏈的長度和類型以提供具有所需熔點(diǎn)的得到的IRSCCP。例如，對(duì)于醫(yī)療應(yīng)用(例如，栓塞治療)，優(yōu)選選擇側(cè)鏈之間的間隔和側(cè)鏈的長度和類型而為IRSCCP(和/或它結(jié)合到其中的材料)提供約30℃至約80℃范圍內(nèi)的熔點(diǎn)。當(dāng)側(cè)鏈之間的間隔增加時(shí)，側(cè)鏈可結(jié)晶的趨勢趨于減少。同樣地，當(dāng)側(cè)鏈的柔性增加時(shí)，側(cè)鏈可結(jié)晶的趨勢趨于減少。另一方面，當(dāng)側(cè)鏈的長度增加時(shí)，側(cè)鏈可結(jié)晶的趨勢趨于增加。在許多情況下，IRSCCP可結(jié)晶側(cè)鏈的長度可以在可結(jié)晶側(cè)鏈之間平均距離的約兩倍至約十倍的范圍內(nèi)。
IRSCCP’s的實(shí)例包括下面的聚合物型式，將所述聚合物改性成包括充足的重原子而使它們成為不透射線的，并且選擇所述聚合物以使烷基充分長(例如，大于約6個(gè)碳)而提供所需的熔點(diǎn)聚(1-烯)類、聚(丙烯酸烷基酯)類、聚(甲基丙烯酸烷基酯)類、聚(烷基乙烯基醚)類、和聚(烷基苯乙烯)類。IRSCCP’s的實(shí)例還包括下面的參考中公開的聚合物型式，它們包括(或已經(jīng)被改性而包括)可結(jié)晶側(cè)鏈和充足的重原子而使它們成為不透射線的美國專利號(hào)4,638,045、4,863,735、5,198,507、5,469,867、5,912,225、和6,238,687，還有2004年8月13日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?0/601,526，全部這些通過參考全部結(jié)合于此，并且特別用于描述SCC聚合物和制造它們的方法。
在一個(gè)實(shí)施方案中，選擇所述側(cè)鏈為IRSCCP(或IRSCCP結(jié)合到其中的材料)提供可控的熔化溫度。在優(yōu)選實(shí)施方案中，聚合的栓塞治療產(chǎn)品包括IRSCCP’s，由此使所述栓塞治療產(chǎn)品可以用例如X-射線的技術(shù)檢測。可以選擇包含的IRSCCP側(cè)鏈以便所述聚合的栓塞治療產(chǎn)品具有高于所述產(chǎn)品打算提供的哺乳動(dòng)物體溫的熔點(diǎn)。例如，這樣一種聚合的栓塞治療產(chǎn)品可以在所述熔化溫度之上加熱而使它更易流動(dòng)的，由此促進(jìn)遞送到目標(biāo)脈管系統(tǒng)，在那里它可以冷卻并且凝固以栓塞所述脈管系統(tǒng)。為提供不透射線性和受控熔點(diǎn)的IRSCCP’s的使用在醫(yī)療應(yīng)用中可以是特別有利的，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員也將理解另外的應(yīng)用。因而，雖然這里關(guān)于IRSCCP’s的使用的多種描述可以顯示優(yōu)選醫(yī)療應(yīng)用，但是應(yīng)當(dāng)理解醫(yī)學(xué)領(lǐng)域之外的多種技術(shù)也可以從IRSCCP’s的使用獲益。
此外，在一些實(shí)施方案中，本聚合物可以用于開發(fā)多種醫(yī)療裝置。例如，預(yù)制的現(xiàn)貨供應(yīng)的裝置、快速成型的裝置(rapidly prototyped devices)、利用計(jì)算機(jī)技術(shù)的實(shí)時(shí)原型裝置。另外地，本聚合物可以直接遞送到身體的非內(nèi)腔或非空腔。多種醫(yī)療裝置可以包括但不限于用于脈管或體腔應(yīng)用的支架和支架(stent)移植物，用于重建的骨架或軟組織應(yīng)用、軟骨替換的針、螺釘、縫線、支座(anchor)和片?？梢詫RSCCP直接放在身體組織中例如在皮下和肌肉組織中。
IRSCCP的實(shí)施方案是包含主鏈、多個(gè)可結(jié)晶側(cè)鏈和多個(gè)連接到所述聚合物的重原子的聚合物，所述重原子以有效使所述聚合物成為不透射線的量存在。含有式(I)的重復(fù)單位的聚合物是這樣一種IRSCCP的實(shí)例 式(I)中，X1和X2各自獨(dú)立選自Br和I組成的組；y1和y2各自獨(dú)立是零或1至4范圍內(nèi)的整數(shù)；并且A1選自下列基團(tuán)組成的組 和 R3選自由C1-C30烷基、C1-C30雜烷基、C5-C30芳基、C6-C30烷基芳基、和C2-C30雜芳基組成的組；R4選自由H、C1-C30烷基、和C1-C30雜烷基組成的組R1是 或
R5和R6各自獨(dú)立選自由-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-、和-(CH2)a-組成的組；a是零或1至8范圍內(nèi)的整數(shù)；J1和J2各自獨(dú)立選自由Br和I組成的組；和Z是O或S；和Q是包含約6至約30個(gè)碳原子、優(yōu)選約20至約30個(gè)碳原子的可結(jié)晶基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，Q是 式(I)的聚合物可以通過修改2004年8月13日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?0/601,526中描述的方法而制備，選擇適當(dāng)?shù)膫?cè)鏈長度、側(cè)鏈間隔和鹵素含量。
應(yīng)當(dāng)理解Q和/或R4可以包含可結(jié)晶側(cè)鏈，X、J1和J2的每一個(gè)是重原子，并且可以調(diào)整y以便聚合物中的重原子數(shù)目足以使所述聚合物不透射線。Q和R4可以各自獨(dú)立包含選自由-(CH2)n1-和-((CH2)m1-O-)n1組成的組的單位；其中m1和n1各自獨(dú)立選擇以使Q和/或R4各自獨(dú)立含有約1至約30個(gè)碳原子，優(yōu)選約6至約30個(gè)碳原子，并更優(yōu)選約20至約30個(gè)碳原子。而且，Q和R4可以包括其它官能團(tuán)例如酯和酰胺，和/或重原子例如碘和溴。因而Q和R4的非限制性實(shí)例包括-Cn1H2n1+1、-CO2-Cn1H2n1+1、-CONH-Cn1H2n1+1、-(CH2)n1-Br、-(CH2)n1-I、-CO2-(CH2)n1-Br、-CO2-(CH2)n1-I、-CONH-CO2-(CH2)n1-Br、和-CONH-CO2-(CH2)n1-I。在一個(gè)實(shí)施方案中，R5是-CH＝CH-或-(CH2)a-，R6是-(CH2)a-；并且Q是包含約10至約30個(gè)碳原子的酯基。
應(yīng)當(dāng)理解包含式(I)重復(fù)單位的聚合物可以是共聚物，例如還包含重復(fù)的-R2-A2-單位的式(I)的聚合物，其中R2選自由-(CH2)n2-和-((CH2)m2-O-)n2組成的組；其中m2和n2各自獨(dú)立選擇以使R2含有1至30個(gè)碳原子，并且其中A2如上面的A1的相同方式定義。因而，實(shí)施方案提供了包含式(Ia)的重復(fù)單位的聚合物
式(Ia)中，X1、X2、y1、y2、R1和A1如上對(duì)于式(I)所定義；利用常規(guī)的實(shí)驗(yàn)，p和q可以各自獨(dú)立地在寬范圍內(nèi)變化而提供具有所需性質(zhì)的聚合物，所述性質(zhì)例如，熔點(diǎn)、不透射線性，和粘度。在一個(gè)實(shí)施方案中，p和q各自獨(dú)立地是1至約10,000范圍內(nèi)的整數(shù)。應(yīng)當(dāng)理解包含式(Ia)重復(fù)單位的聚合物中式(I)單位和-(R2-A2)-單位可以以多種方式安排，例如，以嵌段共聚物、無規(guī)共聚物、交替共聚物等的形式。
IRSCCP(例如，包含主鏈、多個(gè)可結(jié)晶側(cè)鏈和多個(gè)連接到所述聚合物的重原子的聚合物，所述重原子以有效使所述聚合物成為不透射線的量存在)的另一個(gè)實(shí)施方案包含式(II)的重復(fù)單位 式(II)中，R7是H或CH3；A3是具有分子量約為500或更低的化學(xué)基團(tuán)；并且A3具有至少一種連接到所述聚合物的重原子。A3的非限制性實(shí)例包括金屬羧酸鹽(例如，-CO2Cs)、金屬磺酸鹽(例如，-SO4Ba)、鹵代烷基酯(例如，-CO2-(CH2)b-Br)、鹵代烷基酰胺(例如，-CONH-(CH2)b-Br)、和鹵代芳烴(例如，-C6H4-I)，其中b是約1至約4范圍內(nèi)的整數(shù)。在一個(gè)實(shí)施方案中，A3包含具有至少一個(gè)選自溴和碘組成的組的鹵素原子的芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，A3包含式-L1-(CH2)n3-L2-Ar1的化學(xué)基團(tuán)，其中L1和L2各自獨(dú)立表示無(nullity)(即，是不存在的)、酯、醚或酰胺基；n3是零或約1至約30范圍內(nèi)的整數(shù)；和Ar1包含含有約2至約20個(gè)碳原子的鹵代芳基。包含式(II)的重復(fù)單位的IRSCCP’s可以通過相應(yīng)的單體聚合或通過適當(dāng)聚合前體的補(bǔ)充反應(yīng)形成。包含式(II)的重復(fù)單位的IRSCCP’s可以是包括另外的重復(fù)單位的共聚物。
包含式(II)的重復(fù)單位的IRSCCP中的側(cè)鏈A3基團(tuán)可以是可結(jié)晶的和/或包含式(II)的重復(fù)單位的IRSCCP還可以包含含有可結(jié)晶側(cè)鏈的第二重復(fù)單位。適合的具有可結(jié)晶側(cè)鏈的第二重復(fù)單位的實(shí)例包括如下聚(1-烯)類、聚(丙烯酸烷基酯)類、聚(甲基丙烯酸烷基酯)類、聚(烷基乙烯基醚)類、和聚(烷基苯乙烯)類。上述例舉的第二重復(fù)單位的烷基優(yōu)選含有多于6個(gè)碳原子，并且更優(yōu)選含有約6至約30個(gè)碳原子。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，所述第二重復(fù)單位是式(III) 式(III)中，R8是H或CH3；L3是酯或酰胺鍵；并且R9包含C6至C30的烴基。包含式(II)的重復(fù)單位和第二重復(fù)單位(例如式(III)的重復(fù)單位)的IRSCCP’s可以通過相應(yīng)的單體共聚或通過適當(dāng)聚合前體的補(bǔ)充反應(yīng)形成。
IRSCCP(例如，包含主鏈、多個(gè)可結(jié)晶側(cè)鏈和多個(gè)連接到所述聚合物的重原子的聚合物，所述重原子以有效使所述聚合物成為不透射線的量存在)的另一個(gè)實(shí)施方案包含式(IV)的重復(fù)單位，其中A3定義如上
式(IV)中，A4表示H或含有約1至約30個(gè)碳的基團(tuán)，例如，C1-C30烴。包含式(IV)重復(fù)單位的IRSCCP中的側(cè)鏈A3和/或A4基團(tuán)可以是可結(jié)晶的和/或包含式(IV)重復(fù)單位的IRSCCP還可以包含含有可結(jié)晶側(cè)鏈的第二重復(fù)單位。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，所述第二重復(fù)單位屬于式(V)，其中R10包含C6至C30烴基并且R11表示H或含有約1至30個(gè)碳的基團(tuán)，例如，C1-C30烴 IRSCCP’s不限于包含式(I)至(V)重復(fù)單位的那些，并且還包括已經(jīng)被改性成包括側(cè)鏈可結(jié)晶基團(tuán)和/或使得到的聚合物不透射線的充足重原子的已知聚合物的型式。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解可以以多種方式制備IRSCCP’s，例如，通過采用常規(guī)實(shí)驗(yàn)修改已知用于制造SCC聚合物的方法而由此將重原子結(jié)合到得到的聚合物中。例如，在美國專利號(hào)5,469,867中描述的側(cè)鏈可結(jié)晶聚合物的固有不透射線的型式可以通過將相應(yīng)的單體與含有重原子的單體共聚而制備。通過參考將美國專利號(hào)5,469,867結(jié)合于此并且特別用于描述單體、聚合物和聚合方法。適合的含有重原子單體的實(shí)例公開在Kruft，et al.，“Studies On Radio-opaque PolymericBiomaterials With Potential Applications To Endovascular Prostheses，”Biomaterials 17(1996)1803-1812；和Jayakrishnan et al.，“Synthesis andPolymerization of Some Iodine-Containing Monomers for BiomedicalApplications，”J.Appl.Polm.Sci.，44(1992)743-748中。IRSCCP’s也可以通過補(bǔ)充反應(yīng)制備，例如，通過將重原子連接到美國專利號(hào)5,469,867中描述的聚合物。可以用重原子改性而制造IRSCCP’s的聚合物的具體實(shí)例包括在J.Poly.Sci，10.3347(1972)；J.Poly.Sci.101657(1972)；J.Poly.Sci.93367(1971)；J.Poly.Sci.93349(1971)；J.Poly.Sci.91835(1971)；J.A.C.S.766280(1954)；J.Poly.Sci.73053(1969)；Polymer J.17991(1985)中描述的丙烯酸酯、氟代丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和乙烯基酯聚合物，相應(yīng)的丙烯酰胺、取代的丙烯酰胺和馬來酰亞胺聚合物(J.Poly.Sci.Poly.Physics Ed.112197(1980)，聚烯烴聚合物例如在J.Poly.Sci.Macromol.Rev.8117-253(1974)和Macromolecules 1312(1980)中描述的那些，聚烷基乙烯酯、聚烷基環(huán)氧乙烷例如在Macromolecules 1315(1980)中描述的那些，烷基磷腈(alkylphosphazene)聚合物、聚氨基酸例如在Poly.Sci.USSR 21241，Macromolecules 182141中描述的那些，聚異氰酸酯例如在Macromolecules1294(1979)中描述的那些，通過將含胺或含醇單體與長鏈異氰酸烷基酯反應(yīng)制造的聚氨酯、聚酯和聚醚、聚硅氧烷和聚硅烷例如在Macromolecules19611(1986)中描述的那些，和對(duì)-烷基苯乙烯聚合物例如在J.A.C.S.753326(1953)和J.Poly.Sci.6019(1962)中描述的那些。上述聚合物可以用重原子修飾而以多種方式制造IRSCCP’s。例如，具有重原子的單體可以通過將用于制造上述聚合物的單體碘化和/或溴化而制備。然后可以將那些含重原子的單體與未改性的單體共聚而制備IRSCCP’s。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定制造所述含重原子單體和相應(yīng)的IRSCCP’s的條件。
另一個(gè)實(shí)施方案中，通過將側(cè)鏈可結(jié)晶聚合物與重金屬試劑在選擇的條件下制備IRSCCP而將多個(gè)重原子連接到所述側(cè)鏈可結(jié)晶聚合物。例如，可以將所述側(cè)鏈可結(jié)晶聚合物暴露于包含溴和/或碘的重金屬試劑。重金屬試劑的實(shí)例包括溴蒸氣、碘蒸氣、溴溶液和碘溶液。例如，可以通過將所述固體聚合物暴露或與重金屬試劑混合或者通過將所述側(cè)鏈可結(jié)晶聚合物溶解或分散在溶劑中并且與所述重金屬試劑混合而將所述側(cè)鏈可結(jié)晶聚合物暴露于重金屬試劑。也可以使用其它方法。
IRSCCP’s可以含有多種量的重原子和可結(jié)晶側(cè)鏈，取決于所述聚合物所需要的性質(zhì)。優(yōu)選地，可結(jié)晶側(cè)鏈的含量足以基本上減少或防止主鏈結(jié)晶。在許多情況下，基于總聚合物重量，所述IRSCCP中的可結(jié)晶側(cè)鏈的量在約20重量％至約80重量％的范圍內(nèi)，并且在一些情況下可以在約35重量％至約65重量％的范圍內(nèi)，相同的基礎(chǔ)。IRSCCP可結(jié)晶側(cè)鏈的長度優(yōu)選在可結(jié)晶側(cè)鏈之間距離的約兩倍至約十倍的范圍內(nèi)。IRSCCP’s可以包含結(jié)晶區(qū)(例如，在所述聚合物的熔點(diǎn)以下由所述側(cè)鏈的結(jié)晶形成)和非結(jié)晶區(qū)(例如，由所述IRSCCP的不可結(jié)晶部分形成的玻璃質(zhì)或高彈性區(qū))。在實(shí)施方案中，所述非結(jié)晶區(qū)具有高于哺乳動(dòng)物體溫的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，例如，高于約37℃；另一個(gè)實(shí)施方案中，所述非結(jié)晶區(qū)具有低于哺乳動(dòng)物體溫的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，例如，低于約37℃?？梢曰谒璧牟煌干渚€的程度選擇特定IRSCCP中的重原子的量。例如，對(duì)于醫(yī)療應(yīng)用，基于IRSCCP的總重量，優(yōu)選IRSCCP含有約1重量％至約90重量％，更優(yōu)選約20重量％至約50重量％的重原子。在一些情況下，將所述IRSCCP結(jié)合到聚合材料中和/或形成為如下所述的醫(yī)療裝置。在這樣的情況下，可以調(diào)整所述IRSCCP中的重原子的量而為得到的聚合材料和/或醫(yī)療裝置提供所需程度的不透射線性。
不加選擇地將重原子結(jié)合到側(cè)鏈可結(jié)晶聚合物中經(jīng)常使另外的可結(jié)晶側(cè)鏈破壞或阻止其結(jié)晶，特別是當(dāng)重金屬結(jié)合水平高、所述側(cè)鏈相對(duì)短、所述側(cè)鏈相對(duì)柔軟和/或側(cè)鏈之間的距離相對(duì)大時(shí)。優(yōu)選地，將重原子以最小化或消除側(cè)鏈結(jié)晶性破壞的方式連接到所述IRSCCP。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，至少約50％，優(yōu)選至少約80％的重原子連接到所述IRSCCP的主鏈。另一個(gè)實(shí)施方案中，至少約50％，優(yōu)選至少約80％的重原子連接到所述IRSCCP的側(cè)鏈的末端，例如，連接到可結(jié)晶側(cè)鏈和/或不可結(jié)晶側(cè)鏈的末端。另一個(gè)實(shí)施方案中，至少約50％，優(yōu)選至少約80％的重原子連接到所述IRSCCP主鏈或側(cè)鏈(可結(jié)晶的和/或不可結(jié)晶的)。另一個(gè)實(shí)施方案中，所述IRSCCP是包含結(jié)晶嵌段和無定形嵌段的嵌段共聚物，并且至少約50％，優(yōu)選至少約80％的重原子連接到所述無定形嵌段。
考慮到所述聚合物預(yù)期的應(yīng)用，可以選擇IRSCCP’s的分子量。例如，在一些醫(yī)療應(yīng)用中，例如，對(duì)于某些栓塞治療應(yīng)用，希望所述IRSCCP在高于聚合物熔點(diǎn)的溫度下流動(dòng)并且在低于聚合物熔點(diǎn)的溫度下凝固。熔化的IRSCCP的粘度一般隨著所述聚合物分子量的增加而增加，并且因而優(yōu)選選擇特定IRSCCP的分子量而提供所需的熔化聚合物的粘度。例如，在栓塞治療產(chǎn)品中使用的IRSCCP’s的適合分子量可以在約2,000至約250,000，優(yōu)選約5,000至約150,000的范圍內(nèi)。分子量是通過高壓尺寸排阻色譜法利用光散射檢測確定的重均分子量。
在一些情況下，可以合乎需要的是，將所述IRSCCP與第二材料(例如，第二聚合物)混合或摻合而形成聚合材料，然后可以將其采用在所預(yù)期的應(yīng)用中。例如，實(shí)施方案提供了包含IRSCCP和第二聚合物的聚合材料。優(yōu)選地，所述第二聚合物是生物相容的和/或可生物再吸收的。適于與IRSCCP’s混合或摻合而形成聚合材料的第二聚合物的實(shí)例包括美國專利號(hào)5,469,867中公開的非固有不透射線的聚合物和2004年8月13日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?0/601,526中公開的不透射線聚合物，二者都通過參考結(jié)合。取決于所預(yù)期的應(yīng)用，所述聚合材料中的IRSCCP和第二聚合物的相對(duì)量可以在寬范圍內(nèi)變化。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，基于總量，聚合材料包含約1重量％至約100重量％的IRSCCP和至多約99重量％的第二聚合物。因?yàn)榫酆喜牧峡梢詢H由IRSCCP組成，所以應(yīng)當(dāng)理解這里所用的術(shù)語“聚合材料”包括IRSCCP’s。如上所提到，應(yīng)當(dāng)理解所述IRSCCP自身可以是兩種或多種單獨(dú)的IRSCCP’s的混合物或摻合物，每一種具有，例如，不同的分子量、構(gòu)型和/或熔點(diǎn)。
包含IRSCCP的聚合材料可以形成為多種構(gòu)型或預(yù)制的形狀，例如棒、顆?；蚱?。棒可以是直的、盤繞的、中空的、高度拉長的(例如，線或繩)，并且可以具有多種橫截面形狀，例如，基本圓形的、基本橢圓形的、基本三角形的、基本矩形的、不規(guī)則的等。顆?？梢允乔蛐晤w粒、幾何不均勻顆粒(例如，薄片或碎片)、多孔顆粒、中空顆粒、實(shí)心顆粒等。顆粒優(yōu)選具有約10至約5,000微米的外徑(excluded diameter)。
聚合材料的構(gòu)型可以取決于多種因素，例如預(yù)期的應(yīng)用、運(yùn)送約束條件、加工約束條件等。例如，實(shí)施方案提供了包含聚合材料的醫(yī)療裝置。所述聚合材料可以包含IRSCCP。下面更詳細(xì)地描述了多種醫(yī)療裝置的實(shí)施方案。應(yīng)當(dāng)理解醫(yī)療裝置可以僅由只包含IRSCCP的聚合材料組成。例如，在實(shí)施方案中，將醫(yī)療裝置構(gòu)造成可遞送(例如，通過注射、導(dǎo)管、身體插入、灌注、噴霧和/或噴射)到哺乳動(dòng)物的體腔。這樣一種裝置可以是，例如，主要由包含IRSCCP的聚合材料形成的栓塞治療產(chǎn)品。因而，雖然下面某些描述可能涉及醫(yī)療裝置，但是應(yīng)當(dāng)理解這樣的描述也適用于聚合材料和IRSCCP’s，除非上下文另外指出。同樣地，聚合材料和IRSCCP’s在這里的描述也適用于醫(yī)療裝置，除非上下文另外指出。
包含聚合材料的醫(yī)療裝置可以包括一種或多種另外的組分，例如，增塑劑、填充物、結(jié)晶成核劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、光活化劑等，取決于預(yù)期的應(yīng)用。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，醫(yī)療裝置包含有效量的至少一種治療劑/或磁共振增強(qiáng)劑。優(yōu)選治療劑的非限制性實(shí)例包括化學(xué)治療劑，非甾族消炎劑、甾族消炎劑和傷口愈合劑。可以將治療劑與所述聚合材料共同給藥。在優(yōu)選實(shí)施方案中，至少一部分治療劑被包含在所述聚合材料中。另一個(gè)實(shí)施方案中，至少一部分治療劑被包含在所述醫(yī)療裝置表面上的涂層中。
優(yōu)選的化學(xué)治療劑的非限制性實(shí)例包括紫杉烷類、紫杉寧類、紫杉醇類、泰素(paclitaxel)、dioxorubicin、順鉑、阿霉素、和博來霉素。優(yōu)選的非甾類消炎劑化合物的非限制性實(shí)例包括阿司匹林、地塞米松、布洛芬、萘普生、和Cox-2抑制劑(例如，羅非考昔(Rofexcoxib)、塞來考昔和伐地考昔)。優(yōu)選的甾類消炎劑化合物的非限制性實(shí)例包括地塞米松、倍氯米松、氫化可的松、和強(qiáng)的松。可以使用包含一種或多種治療劑的混合物。優(yōu)選磁共振增強(qiáng)劑的非限制性實(shí)例包括釓鹽例如碳酸釓、氧化釓、氯化釓和它們的混合物。
成核材料是在存在聚合物時(shí)使所述聚合物的結(jié)晶更加熱力學(xué)有利的材料。例如，成核劑可以在給定的溫度加速聚合物結(jié)晶和/或在比不存在所述成核劑的更高溫度下誘導(dǎo)結(jié)晶(例如，過冷聚合物的結(jié)晶)。優(yōu)選的成核劑的非限制性實(shí)例包括具有比正結(jié)晶的本體聚合物更高峰值結(jié)晶溫度的IRSCCP’s的低分子量類似物、羧酸鹽(例如苯甲酸鈉)、無機(jī)鹽(例如硫酸鋇)和多種具有相對(duì)高的表面積與體積比的粒子材料。
存在于所述醫(yī)療裝置中的另外組分的量優(yōu)選被選擇為對(duì)于期望的應(yīng)用是有效的。例如，優(yōu)選治療劑以在所述醫(yī)療裝置給予或植入的患者中有效實(shí)現(xiàn)所需治療效果的量存在于所述醫(yī)療裝置中。這樣的量可以通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定。在某些實(shí)施方案中，所需的治療效果是生物響應(yīng)。在實(shí)施方案中，選擇所述醫(yī)療裝置中的治療劑以促進(jìn)至少一種生物響應(yīng)，優(yōu)選選自下列組的生物響應(yīng)血栓形成、細(xì)胞附著、細(xì)胞增殖、炎性細(xì)胞的吸引、基質(zhì)蛋白的沉積、血栓形成的抑制、細(xì)胞附著的抑制、細(xì)胞增殖的抑制、炎性細(xì)胞的抑制、和基質(zhì)蛋白沉積的抑制。優(yōu)選醫(yī)療裝置中磁共振增強(qiáng)劑的量是有效促進(jìn)放射成像量，并且可以通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定。
包含IRSCCP的醫(yī)療裝置的粘度和/或熔點(diǎn)典型地取決于所述醫(yī)療裝置中IRSCCP和如果有的其他組分的相對(duì)量。醫(yī)療裝置(或醫(yī)療裝置中的聚合材料)的粘度和/或熔點(diǎn)可以通過操作所述醫(yī)療裝置中IRSCCP的量和通過選擇為得到的醫(yī)療裝置提供所需粘度和/或熔點(diǎn)的IRSCCP而控制。因而，例如，為了提供熔點(diǎn)為40℃的聚合材料，可以最好是選擇具有稍微更高熔點(diǎn)例如約45℃的IRSCCP用于結(jié)合到聚合材料中，以補(bǔ)償當(dāng)與它混合時(shí)具有降低IRSCCP熔點(diǎn)趨勢的第二聚合物或其它組分的存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，醫(yī)療裝置包含具有約30℃至約80℃范圍內(nèi)熔點(diǎn)的聚合材料。
優(yōu)選將所述醫(yī)療裝置的聚合材料構(gòu)造在熔點(diǎn)之上的溫度下流動(dòng)。在熔點(diǎn)之上的溫度下聚合材料的粘度可以在寬范圍內(nèi)變化，取決于例如預(yù)期應(yīng)用的因素。例如，對(duì)于栓塞治療產(chǎn)品，優(yōu)選所述聚合材料在熔點(diǎn)之上具有使所述醫(yī)療裝置通過常規(guī)技術(shù)例如通過經(jīng)由注射器的注射和/或通過流過導(dǎo)管被遞送到目標(biāo)脈管系統(tǒng)的粘度。在這樣的情況下，所需粘度通常取決于所述注射器針頭或?qū)Ч艿闹睆剑?，在越小的直徑下?yōu)選越低的粘度。另一方面，如果所述粘度太低，那么所述聚合材料可能在冷卻和凝固之前從目標(biāo)脈管系統(tǒng)遷移出。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述醫(yī)療裝置的聚合材料在熔點(diǎn)之上的溫度下具有約50cP至約500cP的粘度。另一個(gè)實(shí)施方案中，所述聚合材料在熔點(diǎn)之上的溫度下具有約500cP至約5,000cP的粘度。另一個(gè)實(shí)施方案中，所述聚合材料在熔點(diǎn)之上的溫度下具有約5,000cP至約250,000cP的粘度。另一個(gè)實(shí)施方案中，所述聚合材料在熔點(diǎn)之上的溫度下具有約250,000cP至約1,000,000cP的粘度。
在實(shí)施方案中，將所述聚合材料構(gòu)造為在遞送到體腔時(shí)形成固體物質(zhì)。所述固體物質(zhì)可以完全或部分與所述體腔的內(nèi)部尺寸相符。例如，所述聚合材料可以被構(gòu)造為含有為聚合材料提供約40℃熔點(diǎn)的IRSCCP的量。所述聚合材料還可以被構(gòu)造為可遞送到所述體腔，例如，所述聚合材料可以是被加熱到熔化狀態(tài)以促進(jìn)流動(dòng)的棒形式。然后可以將熔化的聚合材料以熔化狀態(tài)流過遞送裝置而遞送到體腔。在到達(dá)所述體腔時(shí)，熔化的聚合材料可以至少部分地與所述體腔的內(nèi)部尺寸相符，然后冷卻而形成固體物質(zhì)。作為另一個(gè)實(shí)例，所述聚合材料可以以小顆粒形式懸浮在相對(duì)低粘度的生物相容載液例如水或鹽水中。然后可以使所述聚合材料流過遞送裝置到所述目標(biāo)體腔。可以在遞送之前、遞送過程中和/或在目標(biāo)腔內(nèi)部將聚合材料的小顆粒加熱，由此引起所述聚合材料流動(dòng)并且與所述體腔的內(nèi)部尺寸相符。當(dāng)冷卻時(shí)，所述聚合材料可以形成繼續(xù)與所述體腔內(nèi)部尺寸相符的固體物質(zhì)。應(yīng)當(dāng)理解加熱前的多種構(gòu)型和配方的聚合材料一旦加熱可以在它們與所述體腔相符的能力方面不同并且因此可以由于這個(gè)原因被選擇以適應(yīng)所述處理。此外，應(yīng)當(dāng)理解所述聚合材料不需要完全熔化而實(shí)現(xiàn)遞送。例如，聚合材料可以形成為特定的形狀，例如線圈，然后植入到目標(biāo)體腔同時(shí)保持預(yù)制的形狀。出于多種原因，例如，使所述線圈更有彈性并因而更容易遞送，和/或使所述線圈更好地與其植入的體腔一致，可以在植入之前和/或過程中將所述聚合材料(例如，線圈)加熱，也可以使所述聚合材料在體外流動(dòng)然后以可流動(dòng)狀態(tài)遞送到所述體腔。
實(shí)施方案提供了形狀記憶的包含IRSCCP的聚合材料。例如，可以通過標(biāo)準(zhǔn)的熱塑成型方法將IRSCCP構(gòu)造成第一形狀例如盤旋形狀并交聯(lián)而固定所述第一形狀的記憶。然后可以將形成的IRSCCP線圈加熱熔化所述IRSCCP，使其再構(gòu)造成第二形狀例如棒狀。當(dāng)所述IRSCCP在熔化狀態(tài)時(shí)，所述交聯(lián)限制或阻止了熱塑流動(dòng)。然后可以將仍然在第二形狀中的IRSCCP冷卻到所述IRSCCP再結(jié)晶的溫度。所述IRSCCP的再結(jié)晶限制或阻止了第二形狀(例如，棒狀)回到第一形狀(例如，線圈狀)。當(dāng)再加熱到所述IRSCCP的熔點(diǎn)之上的溫度時(shí)，第二形狀回到第一形狀，例如，所述棒回復(fù)到線圈的記憶狀態(tài)?？梢砸员绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方式進(jìn)行IRSCCP的交聯(lián)。
實(shí)施方案提供了治療方法，該治療方法包含將這里所述的醫(yī)療裝置(例如包含IRSCCP的醫(yī)療裝置)以對(duì)至少部分閉塞體腔是有效的量引入到哺乳動(dòng)物的體腔中。一般地，這樣一種方法可以用于閉塞任何形式體腔，包括，例如，可以通常稱作管(tube)、小管(tubule)、導(dǎo)管(duct)、通道(channel)、孔(foramen)、脈管(vessel)、空隙(void)、道(canal)。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述醫(yī)療裝置栓塞治療產(chǎn)品。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述體腔包含脈管系統(tǒng)，例如，動(dòng)靜脈畸形或血管例如曲張靜脈?？梢詫⑺鲠t(yī)療裝置以多種方式引入到所述體腔中，包括通過注射、通過導(dǎo)管和通過外科植入。對(duì)于特定體腔，優(yōu)選選擇醫(yī)療裝置以便所述聚合材料具有足夠高的熔點(diǎn)以致所述聚合物在體腔的正常溫度下形成固體物質(zhì)，和足夠低的熔點(diǎn)以致軟化的或熔化的聚合材料可以在對(duì)所引入的哺乳動(dòng)物很少或沒有熱損傷的情況下與所述體腔一致。這樣一種聚合材料到所述體腔中的引入可以包含將所述聚合材料加熱到高于熔點(diǎn)的溫度和/或?qū)⑵淅鋮s到低于所述熔點(diǎn)的溫度。
可以使用多種類型的遞送裝置而將所述醫(yī)療裝置引入到體腔，例如，塑料管、導(dǎo)管、細(xì)插管、錐形插管和多種類型的注射器和皮下注射器針頭，這些對(duì)于醫(yī)學(xué)專業(yè)技術(shù)人員是已知的并且是可以得到的。實(shí)施方案提供了包含聚合材料和遞送裝置的醫(yī)療設(shè)備，其中所述聚合材料是IRSCCP，并且將所述聚合材料和遞送裝置相互配置以促進(jìn)用所述遞送裝置的聚合材料到體腔的遞送。所述聚合材料優(yōu)選以可以取決于要閉塞的特定體腔和所需閉塞的量和類型而稍微不同的量包含在遞送裝置內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知道被閉塞的腔的尺寸，這基于患者的尺寸，解剖學(xué)的一般知識(shí)，并因此知道診斷方法例如X-射線和MRI的使用。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠確定要包括在所述遞送裝置內(nèi)部的聚合物材料的量。一般地，在所述遞送裝置中應(yīng)當(dāng)包括過量的聚合材料以便提供確定的誤差范圍。在實(shí)施方案中，包含栓塞治療產(chǎn)品和管的醫(yī)療設(shè)備，其中所述栓塞治療產(chǎn)品包含如這里所述的IRSCCP并且其中將所述管構(gòu)造為促進(jìn)所述栓塞治療產(chǎn)品流動(dòng)到體腔。例如，所述管可以包含針、套管、注射器、和/或?qū)Ч埽⑶铱梢匝b有設(shè)計(jì)成將所述栓塞治療產(chǎn)品加熱到熔點(diǎn)之上溫度例如約30℃至約80℃范圍內(nèi)溫度的加熱器。所述聚合材料可以以固體形式包括在所述遞送裝置內(nèi)或者單獨(dú)加熱并且以可流動(dòng)形式提供在所述遞送裝置中。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以用存在于所述遞送裝置內(nèi)的聚合材料將所述醫(yī)療裝置預(yù)先包裝并且可以隨后將其加熱以便使所述聚合材料成為可流動(dòng)的。可以從外部來源例如空氣、水或油浴或者電熱器施加加熱，在這些情況下可以將所述遞送裝置和所述聚合材料同時(shí)加熱。也可以從內(nèi)部來源施加加熱，例如，利用在所述固體聚合材料的細(xì)棒通過的導(dǎo)管末端的小電阻元件，或者利用定向在從導(dǎo)管末端出現(xiàn)的聚合材料棒尖端的小激光。
所述遞送裝置可以包括一個(gè)優(yōu)選在直徑上相對(duì)小的擠出噴嘴以便它不會(huì)嚴(yán)重?fù)p害要閉塞的體腔附近的組織，而又充分大以便所述聚合材料可以容易地從所述噴嘴擠出。例如，在涉及身體通道閉塞的應(yīng)用中，所述噴嘴的尺寸一般與要放置的通道內(nèi)徑相關(guān)。例如，24口徑的針典型地適合在通向所述小管的點(diǎn)的開口內(nèi)。2mm導(dǎo)管典型地適于將所述聚合材料引入到輸卵管中。1/4英寸的插管優(yōu)選用于將所述聚合材料引入到成人肱部的內(nèi)腔中。當(dāng)以熔化狀態(tài)遞送時(shí)，優(yōu)選選擇所述聚合材料以具有促進(jìn)聚合材料通過所述擠出噴嘴的粘度。一般地，對(duì)于越小直徑的噴嘴，優(yōu)選相對(duì)越低的粘度。
應(yīng)當(dāng)理解所述遞送裝置可以包括具有一個(gè)或多個(gè)遞送口的擠出噴嘴。所述聚合材料可以通過多個(gè)口依次或同時(shí)分配。這個(gè)方法可以為冷卻的聚合材料提供更好的包裝和/或穩(wěn)定性并且它可以經(jīng)過大面積遞送更多聚合材料。通過多種遞送口的使用，那個(gè)不同的構(gòu)型和配方可以同時(shí)遞送。
例如，在實(shí)施方案中，可以將兩種或多種聚合材料(各自包含IRSCCP)順序地遞送到體腔。在栓塞治療實(shí)施方案中，第一聚合材料被遞送到脈管結(jié)構(gòu)。第一聚合材料可以具有第一構(gòu)型，例如線圈。所述線圈可以是預(yù)制的，例如，如上所述的以棒形遞送的形狀記憶線圈(在遞送時(shí)形成線圈)，或者可以是在遞送過程中通過將所述聚合材料通過具有適當(dāng)成形的口型的遞送裝置的遞送孔擠出而形成的線圈。優(yōu)選第一聚合材料在高于其熔點(diǎn)的溫度遞送，例如，高于第一聚合材料中第一IRSCCP的熔點(diǎn)。
線圈可以是部分閉塞所述脈管結(jié)構(gòu)的相對(duì)開放結(jié)構(gòu)，減少血液流動(dòng)而不完全使其停止。雖然這樣的部分閉塞可以在一些情況下是適當(dāng)?shù)?，但是在其它情況下進(jìn)一步的閉塞可以是適宜的。這樣的進(jìn)一步閉塞可以通過將第二聚合材料遞送到可操作的接近第一聚合材料中的脈管結(jié)構(gòu)而實(shí)現(xiàn)。優(yōu)選將第二聚合材料在高于其熔點(diǎn)的溫度遞送，例如，高于第二聚合材料的第二IRSCCP的熔點(diǎn)。優(yōu)選第二聚合材料具有低于第一聚合材料的粘度，以致它可以至少部分地填充第一聚合材料和/或第一聚合材料和所述脈管結(jié)構(gòu)內(nèi)部之間的間隙或縫隙。因而，例如，第二聚合材料可以在遞送過程中在其熔點(diǎn)之上具有糊劑的稠度，使其填充在第一聚合材料線圈的間隔中。
可以將一種或多種另外的聚合材料遞送到可操作的接近第一和第二聚合材料的位置。例如，第一和第二聚合材料可以僅部分閉塞所述脈管結(jié)構(gòu)，即使典型地比單獨(dú)用第一聚合物到更大的程度。在這樣一種情況下，最好是遞送第三聚合材料以提供進(jìn)一步的閉塞。優(yōu)選第三聚合材料在高于其熔點(diǎn)的溫度遞送，例如，高于第三聚合材料中的第三IRSCCP的熔點(diǎn)。優(yōu)選第三聚合材料具有比第一聚合材料更低并且更優(yōu)選比第二聚合材料更低的粘度，以便它可以部分填充由第一和第二聚合材料形成的聚合物質(zhì)中和/或所述物質(zhì)和所述脈管結(jié)構(gòu)內(nèi)部之間的間隙和縫隙。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解可以實(shí)施上述實(shí)施方案的多樣的變化。例如，可以將單聚合材料以多樣的劑量或以不同形式遞送，例如，作為第一遞送中的線圈和作為第二遞送中的糊劑，或者都作為第一和第二遞送的糊劑。兩種或多種聚合材料可以同時(shí)遞送，例如，線圈形狀中的第一聚合材料可以用糊劑或液體形式中的第二聚合材料涂層或混合而形成同時(shí)包含兩種聚合物的復(fù)合材料，并且然后可以將得到的復(fù)合材料遞送到所述體腔。多種體腔可以是遞送的目標(biāo)，和/或不同聚合材料和形式遞送的順序可以多種多樣?？梢詫琁RSCCP的聚合材料的遞送與不同材料例如金屬栓線圈的遞送順序地或同時(shí)地組合。因而，例如，可以將聚合材料遞送到體腔，并且可以將金屬栓線圈以和所述聚合材料接觸的方式遞送到體腔。在遞送之間可以經(jīng)過多種時(shí)段，例如，可以將聚合材料線圈遞送以提供體腔的部分閉塞，并且可以在數(shù)分鐘、數(shù)小時(shí)、數(shù)天、數(shù)星期、數(shù)月或數(shù)年之后將第二聚合材料糊劑遞送到可操作的接近所述線圈的位置。
對(duì)于以熔化狀態(tài)遞送所述聚合材料的實(shí)施方案，一旦已經(jīng)將聚合材料包括在所述遞送裝置內(nèi)并且加熱到流動(dòng)狀態(tài)，可以將遞送裝置的噴嘴(例如，如針的尖端、導(dǎo)管和/或噴射噴嘴)插入到要閉塞的通道開口中(或者通過腔壁)并且可以將所述聚合物從所述噴嘴分配到所述體腔中。優(yōu)選所述注射繼續(xù)直到獲得所需量的閉塞(例如，脈管系統(tǒng)阻塞)。在一些情況下，可以最好是只閉塞部分腔。其后，可以取出遞送裝置的噴嘴。
在遞送所述聚合材料后，在沒有操作者的交互作用下所述方法可以繼續(xù)。例如，在栓塞治療的情況下，哺乳動(dòng)物的循環(huán)系統(tǒng)將在周圍組織上典型地引起冷卻效果，其將冷卻注入的聚合材料。優(yōu)選選擇所述聚合材料以使它在僅失去少量能量之后冷卻并凝固，即，在溫度僅降低幾攝氏度后硬化。通常，冷卻僅用幾秒鐘或幾分鐘就發(fā)生，盡管當(dāng)冷卻發(fā)生地更慢幾倍可以是合乎需要的，例如，在遞送后將骨復(fù)位的情況下。在已經(jīng)發(fā)生冷卻之后，優(yōu)選所述聚合物以符合所述腔形狀的方式在所述腔內(nèi)凝固并且所述通道至少是部分填充或阻塞的。所述聚合材料可以長時(shí)間保持在所述腔中的適當(dāng)位置。對(duì)于優(yōu)選的包含生物相容、不產(chǎn)生免疫反應(yīng)的材料的醫(yī)療裝置，很少或沒有獲得不利反應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，所述聚合物是可生物再吸收的，并且因而可以隨時(shí)間減少，在這個(gè)情況下周圍組織可以填充以前閉塞的區(qū)域。
通過IRSCCP材料和多種賦形劑的使用也可以實(shí)現(xiàn)有效的腔閉塞。例如，所述IRSCCP材料可以與下列材料遞送(1)通過光的使用而交聯(lián)的可光聚合材料；(2)刺激凝固的血液反應(yīng)性物質(zhì)例如膠原蛋白或凝血酶，和/或(3)成核劑。
在實(shí)施方案中，可以容易地除去所述聚合材料以便再次提供以正常方式起作用的腔。例如，可以最好是從輸精管或輸卵管除去所述聚合材料而恢復(fù)生育力?？梢砸远喾N方式除去所述聚合材料。例如，可以通過簡單的機(jī)械抽出而除去所述聚合材料。在某些情況下，裝置如鑷子和/或具有多種附加尖頭連接在那里的導(dǎo)管可以被插入到所述通道中并用于附著所述聚合材料并將所述聚合材料從所述腔中拉出或者迫使它向前進(jìn)入第二腔以便第一腔不再被閉塞并且所述聚合材料將不會(huì)引起任何損害。備選地，可以將裝置如熱金屬絲與凝固的聚合材料進(jìn)行接觸。通過用熱金屬絲加熱所述聚合材料，聚合材料的溫度上升到聚合材料的熔點(diǎn)之上以使它再次成為可流動(dòng)的。在通道的情況下(例如導(dǎo)管或靜脈)，所述加熱可以繼續(xù)直到可流動(dòng)的聚合材料流出所述通道并且將所述通道再打開而提供正常的功能。在某些情況下，可以抽出、抽吸或迫使液體栓離開通道，例如，通過用平緩的真空吸出或者通過利用由空氣或鹽水流動(dòng)產(chǎn)生的緩和壓力和/或通過機(jī)械分裂連同收集和抽吸。
從通道或其它腔除去凝固的聚合材料的優(yōu)選方法是將親脂材料例如天然存在的油或脂肪酸酯注射到凝固聚合材料周圍區(qū)域中的通道中。優(yōu)選地，選擇具有擴(kuò)散到所述聚合材料中趨勢的親脂材料，由此降低其熔點(diǎn)。優(yōu)選以有效將所述聚合材料熔點(diǎn)降低到體溫以下的量加入所述親脂材料，降低的程度使得所述聚合物變成可流動(dòng)的。一旦所述聚合物變成可流動(dòng)的，生物的通道內(nèi)發(fā)生的自然機(jī)械運(yùn)動(dòng)將趨于從所述通道移動(dòng)所述聚合物，由此恢復(fù)所述通道的正常功能。
實(shí)施例1向裝有溫度計(jì)、攪拌器和回流冷凝器的樹脂燒瓶中加入500克(g)八甲基環(huán)四硅氧烷、250g八苯基環(huán)四硅氧烷、和250g八(碘苯基)環(huán)四硅氧烷、含有重原子的單體。將所述燒瓶和內(nèi)容物加熱到150℃并且加入0.11g氫氧化鉀-異丙醇配合物(中性當(dāng)量＝193.5)(Si∶K比約為4470∶1)。將所述溶液攪拌大約30分鐘。一旦所述溶液變得太粘而不能有效地?cái)嚢?原因是聚合物形成)，將所述聚合物加熱到大約165℃保持3至4小時(shí)，然后冷卻至室溫。得到的聚合物是包含式(IV)重復(fù)單位(其中A3和A4是碘化苯基)、式(V)重復(fù)單位(其中R10和R11是苯基)和二甲基硅氧烷重復(fù)單位的IRSCCP。
實(shí)施例2向裝有溫度計(jì)、攪拌器、回流冷凝器和在大約135℃攪拌的250g二甲苯的樹脂燒瓶中在大約3小時(shí)的時(shí)期內(nèi)加入20g的4-碘苯乙烯、60g丙烯酸二十二烷酯和11g二-叔-丁基過氧化物(peroxide)的溶液。在加入完成后，將所述混合物繼續(xù)另外攪拌大約3小時(shí)而進(jìn)行更完全的轉(zhuǎn)化，然后冷卻至室溫。得到的聚合物是包含式(II)重復(fù)單位(其中R7和R8是氫、A3是C6H4-I)、式(III)重復(fù)單位(其中L3是酯鍵并且R9包含C22烴基)的IRSCCP。
實(shí)施例3向裝有機(jī)械攪拌器和橡膠隔板的500mL的2-頸圓底燒瓶加入30g式(VI)的單體(I2DT-二十二烷基)和240ml的二氯甲烷。將所述固體在攪拌下溶解。將溶解在30mL二氯甲烷中的約4.34g三光氣放置在氣密的注射器中并且用注射泵以恒定速率經(jīng)過約2至3小時(shí)的時(shí)期加入到所述反應(yīng)燒瓶。通過加入約150mL四氫呋喃和10mL水稀釋得到的粘性聚合物溶液。通過在異丙醇中沉淀所述聚合物溶液、過濾得到的固體并在真空下干燥而離析出所述聚合物。所述聚合物是包含式(I)重復(fù)單位(其中X1是I、y1是2、y2是零、A1是-(C＝O)-、R5是-CH2CH2-、R6是-CH2-、并且Q是含有23個(gè)碳的可結(jié)晶酯基)的IRSCCP。
實(shí)施例4栓塞進(jìn)行如下將如實(shí)施例3中所述制備的IRSCCP形成為棒-形狀的栓塞醫(yī)療裝置并裝載到加熱的導(dǎo)管中。醫(yī)生將所述導(dǎo)管遞送到要栓塞的動(dòng)靜脈瘺管(AVF)。用熒光透視法進(jìn)行基線血管造影以更好地確定要栓塞的區(qū)域。將IRSCCP栓塞劑的棒通過所述導(dǎo)管推進(jìn)到目標(biāo)位置。所述導(dǎo)管中的局部加熱熔化所述IRSCCP，使它以符合所述AVF的液體形式流過所述導(dǎo)管并流到目標(biāo)位置并且栓塞所述組織。在目標(biāo)位置所述IRSCCP冷卻并再結(jié)晶。繼續(xù)所述IRSCCP的遞送直到血液流動(dòng)在目標(biāo)區(qū)域中停止。通過注射造影劑和用熒光透視法觀察而證實(shí)血液流動(dòng)停止。所述IRSCCP在熒光透視下是可見的。將所述導(dǎo)管冷卻到停止不需要的IRSCCP的流動(dòng)。取出所述導(dǎo)管。
實(shí)施例5如實(shí)施例4中所述進(jìn)行了栓塞，不同之處在于利用更高粘度的IRSCCP并將所述IRSCCP遞送到動(dòng)脈用于治療動(dòng)脈瘤。實(shí)現(xiàn)了栓塞。
實(shí)施例6如實(shí)施例4中一般所述進(jìn)行了外傷出血?jiǎng)用}的栓塞，不同之處在于，在遞送之前，將所述IRSCCP形成為線圈形狀并通過輻射交聯(lián)，由此形成記憶線圈。在加熱過程中，所述記憶線圈軟化并形成柔軟的棒，將其通過導(dǎo)管遞送到所述動(dòng)脈。在遞送后，所述柔軟的棒冷卻并在所述動(dòng)脈內(nèi)恢復(fù)線圈形狀，由此減少血液流動(dòng)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在不背離本發(fā)明范圍的情況下，可以對(duì)上述材料和方法進(jìn)行多種省略、添加和修改，并且意欲將全部這些修改和變化歸屬于本發(fā)明的范圍，如由后附權(quán)利要求
所限定。
權(quán)利要求
1.一種聚合物，該聚合物包含主鏈；多個(gè)可結(jié)晶側(cè)鏈；和多個(gè)連接到所述聚合物的重原子，所述重原子以有效使所述聚合物成為不透射線的量存在。
2.權(quán)利要求
1的聚合物，該聚合物具有約30℃至約80℃范圍內(nèi)的熔點(diǎn)。
3.權(quán)利要求
1的聚合物，該聚合物是生物相容的。
4.權(quán)利要求
1的聚合物，該聚合物是可生物再吸收的。
5.權(quán)利要求
1的聚合物，其中所述多個(gè)重原子包含具有原子序數(shù)至少為17的原子。
6.權(quán)利要求
5的聚合物，其中所述多個(gè)重原子包含具有原子序數(shù)至少為35的原子。
7.權(quán)利要求
1的聚合物，其中所述多個(gè)重原子包含選自由溴、碘、鉍、金、鉑、鉭、鎢、和鋇組成的組的原子。
8.權(quán)利要求
1的聚合物，其中所述多個(gè)重原子共價(jià)連接到所述聚合物。
9.權(quán)利要求
1的聚合物，其中所述多個(gè)重原子離子地連接到所述聚合物。
10.權(quán)利要求
1的聚合物，該聚合物是包含至少兩種不同重復(fù)單位的共聚物。
11.權(quán)利要求
10的聚合物，該聚合物是無規(guī)共聚物。
12.權(quán)利要求
10的聚合物，該聚合物是嵌段共聚物。
13.權(quán)利要求
1的聚合物，其中所述重原子以使側(cè)鏈結(jié)晶性破壞最小的方式連接到所述聚合物。
14.權(quán)利要求
1的聚合物，該聚合物包含式(I)的重復(fù)單位 其中X1和X2各自獨(dú)立選自Br和I組成的組；y1和y2各自獨(dú)立是零或1至4范圍內(nèi)的整數(shù)；A1選自下列基團(tuán)組成的組 R3選自由C1-C30烷基、C1-C30雜烷基、C5-C30芳基、C6-C30烷基芳基、和C2-C30雜芳基組成的組；R4選自由H、C1-C30烷基、和C1-C30雜烷基組成的組；R1是 Z是O或S；R5和R6各自獨(dú)立選自由-CH＝CH-、-CHJ1-CHJ2-、和-(CH2)a-組成的組；a是零或1至8范圍內(nèi)的整數(shù)；J1和J2各自獨(dú)立選自由Br和I組成的組；并且Q是包含約6至約30個(gè)碳原子的可結(jié)晶基團(tuán)。
15.權(quán)利要求
14的聚合物，其中Q包含約20至約30個(gè)碳原子。
16.權(quán)利要求
14的聚合物，其中R5是-CH＝CH-或-(CH2)a-；R6是-(CH2)a-；且Q是包含約10至約30個(gè)碳原子的酯基。
17.權(quán)利要求
1的聚合物，該聚合物包含式(II)的重復(fù)單位 其中R7是H或CH3；A3是分子量約為500或更少的化學(xué)基團(tuán)；并且A3具有至少一個(gè)連接到所述聚合物的重原子。
18.權(quán)利要求
17的聚合物，其中A3包含金屬羧酸鹽或金屬磺酸鹽。
19.權(quán)利要求
18的聚合物，其中A3包含鋇。
20.權(quán)利要求
17的聚合物，其中A3包含酯或酰胺鍵。
21.權(quán)利要求
17的聚合物，其中A3包含具有至少一個(gè)選自由溴和碘組成的組的鹵素原子的芳基。
22.權(quán)利要求
1 7的聚合物，其中A3包含式-L1-(CH2)n2-L2-Ar1的化學(xué)基團(tuán)，其中L1和L2各自獨(dú)立表示無、酯、醚或酰胺基；n2是零或約1至約30范圍內(nèi)的整數(shù)；并且Ar1包含含有約2至約20個(gè)碳原子的鹵代芳基。
23.權(quán)利要求
17的聚合物，該聚合物包含第二重復(fù)單位，所述第二重復(fù)單位包含至少一個(gè)可結(jié)晶側(cè)鏈。
24.權(quán)利要求
23的聚合物，其中所述第二重復(fù)單位屬于式(III) 其中R8是H或CH3；L3是酯或酰胺鍵；并且R9包含C6至C30的烴基。
25.權(quán)利要求
1的聚合物，該聚合物包含式(IV)的重復(fù)單位 其中A4表示H或含有約1至約30個(gè)碳的化學(xué)基團(tuán)；A3是分子量約為500或更少的化學(xué)基團(tuán)；并且A3具有至少一個(gè)連接到所述聚合物的重原子。
26.權(quán)利要求
25的聚合物，其中A3包含具有至少一個(gè)選自由溴和碘組成的組的鹵素原子的芳基。
27.權(quán)利要求
25的聚合物，該聚合物包含第二重復(fù)單位，所述第二重復(fù)單位包含至少一個(gè)可結(jié)晶側(cè)鏈。
28.權(quán)利要求
27的聚合物，其中所述第二重復(fù)單位屬于式(V) 其中R10包含C6至C30烴基并且R11表示H或C1至C30烴基。
29.一種包含權(quán)利要求
1的聚合物的醫(yī)療裝置。
30.權(quán)利要求
29的醫(yī)療裝置，該醫(yī)療裝置還包含有效量的至少一種治療劑。
31.一種包含聚合材料的醫(yī)療裝置，所述聚合材料包含生物相容的固有不透射線的側(cè)鏈可結(jié)晶聚合物。
32.權(quán)利要求
31的醫(yī)療裝置，其中所述聚合材料包含與所述固有不透射線的聚合物混合的第二聚合物。
33.權(quán)利要求
31的醫(yī)療裝置，其中所述固有不透射線的聚合物是可生物再吸收的。
34.權(quán)利要求
31的醫(yī)療裝置，該醫(yī)療裝置被構(gòu)造為可遞送到哺乳動(dòng)物體腔。
35.權(quán)利要求
34的醫(yī)療裝置，該醫(yī)療裝置被構(gòu)造為通過注射或通過導(dǎo)管可遞送的。
36.權(quán)利要求
34的醫(yī)療裝置，該醫(yī)療裝置包含栓塞治療產(chǎn)品，所述栓塞治療產(chǎn)品包含至少一部分所述固有不透射線的聚合物。
37.權(quán)利要求
36的醫(yī)療裝置，其中將栓塞治療產(chǎn)品中的至少一部分固有不透射線的聚合物形成為至少一種選自由棒、顆?；蚱M成的組的構(gòu)型。
38.權(quán)利要求
37的醫(yī)療裝置，其中所述棒是線圈形式。
39.權(quán)利要求
38的醫(yī)療裝置，其中所述線圈是記憶線圈。
40.權(quán)利要求
37的醫(yī)療裝置，其中所述顆粒選自由球形顆粒、幾何不均勻顆粒、多孔顆粒、中空顆粒、實(shí)心顆粒和具有外徑約10微米至約5,000微米的顆粒組成的組。
41.權(quán)利要求
40的醫(yī)療裝置，其中所述幾何不均勻顆粒是薄片或碎片。
42.權(quán)利要求
34的醫(yī)療裝置，其中所述聚合材料具有約30℃至約80℃范圍內(nèi)的熔點(diǎn)。
43.權(quán)利要求
42的醫(yī)療裝置，其中將所述聚合材料構(gòu)造在所述熔點(diǎn)之上的溫度流動(dòng)。
44.權(quán)利要求
43的醫(yī)療裝置，其中所述聚合材料在所述熔點(diǎn)之上的溫度具有約50cP至約500cP范圍內(nèi)的粘度。
45.權(quán)利要求
43的醫(yī)療裝置，其中所述聚合材料在所述熔點(diǎn)之上的溫度具有約500cP至約5,000cP范圍內(nèi)的粘度。
46.權(quán)利要求
43的醫(yī)療裝置，其中所述聚合材料在所述熔點(diǎn)之上的溫度具有約5,000cP至約250,000cP范圍內(nèi)的粘度。
47.權(quán)利要求
43的醫(yī)療裝置，其中所述聚合材料在所述熔點(diǎn)之上的溫度具有約250,000cP至約1,000,000cP范圍內(nèi)的粘度。
48.權(quán)利要求
43的醫(yī)療裝置，其中所述聚合材料在低于所述哺乳動(dòng)物的體溫的溫度下包含結(jié)晶區(qū)和非結(jié)晶區(qū)。
49.權(quán)利要求
48的醫(yī)療裝置，其中所述非結(jié)晶區(qū)具有高于所述體溫的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。
50.權(quán)利要求
48的醫(yī)療裝置，其中所述非結(jié)晶區(qū)具有低于所述體溫的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。
51.權(quán)利要求
43的醫(yī)療裝置，其中將所述聚合材料構(gòu)造為在遞送到所述體腔時(shí)形成固體物質(zhì)，所述固體物質(zhì)至少部分符合所述體腔的內(nèi)部尺寸。
52.權(quán)利要求
51的醫(yī)療裝置，其中所述聚合材料包含選自由可光聚合材料、血液反應(yīng)性物質(zhì)和成核劑組成的組的賦形劑。
53.權(quán)利要求
51的醫(yī)療裝置，其中所述固體物質(zhì)保持預(yù)制的形狀。
54.權(quán)利要求
53的醫(yī)療裝置，其中所述預(yù)制的形狀是線圈。
55.權(quán)利要求
31的醫(yī)療裝置，該醫(yī)療裝置還包含有效量的至少一種治療劑。
56.權(quán)利要求
55的醫(yī)療裝置，其中所述治療劑選自由化學(xué)治療劑、非甾類消炎劑、甾類消炎劑、和傷口愈合劑組成的組。
57.權(quán)利要求
55的醫(yī)療裝置，其中選擇所述治療劑以促進(jìn)至少一種生物響應(yīng)。
58.權(quán)利要求
57的醫(yī)療裝置，其中所述生物響應(yīng)選自由下列各項(xiàng)組成的組血栓形成、細(xì)胞附著、細(xì)胞增殖、炎性細(xì)胞的吸引、基質(zhì)蛋白的沉積、血栓形成的抑制、細(xì)胞附著的抑制、細(xì)胞增殖的抑制、炎性細(xì)胞的抑制、和基質(zhì)蛋白沉積的抑制。
59.權(quán)利要求
55的醫(yī)療裝置，其中至少一部分治療劑被含有在所述聚合材料內(nèi)。
60.權(quán)利要求
59的醫(yī)療裝置，其中至少一部分治療劑是加熱時(shí)可以從所述聚合材料釋放的。
61.權(quán)利要求
31的醫(yī)療裝置，該醫(yī)療裝置還包含有效量的至少一種磁共振增強(qiáng)劑。
62.一種治療方法，該治療方法包含將醫(yī)療裝置以對(duì)于至少部分閉塞體腔是有效的量引入到哺乳動(dòng)物的體腔中，其中所述醫(yī)療裝置包含聚合材料，并且其中所述聚合材料包含生物相容的固有不透射線的側(cè)鏈可結(jié)晶聚合物。
63.權(quán)利要求
62的方法，其中所述體腔選自管、小管、導(dǎo)管、通道、孔、脈管、空隙、和道。
64.權(quán)利要求
62的方法，其中所述聚合材料具有在約30℃至約80℃范圍內(nèi)的熔點(diǎn)。
65.權(quán)利要求
64的方法，其中將所述醫(yī)療裝置引入到所述體腔包含將所述聚合材料加熱到高于所述熔點(diǎn)的溫度。
66.權(quán)利要求
65的方法，其中將所述醫(yī)療裝置引入到所述體腔包含將所述聚合材料冷卻到低于所述熔點(diǎn)的溫度。
67.權(quán)利要求
66的方法，其中所述體腔是血管。
68.權(quán)利要求
67的方法，其中所述血管是曲張靜脈。
69.權(quán)利要求
67的方法，其中將所述醫(yī)療裝置引入到所述血管包含使所述聚合材料流過導(dǎo)管、注射器、噴嘴或它們的組合。
70.一種制造固有不透射線的側(cè)鏈可結(jié)晶聚合物的方法，該方法包含將第一單體和第二單體共聚，所述第一單體包含重原子并且所述第二單體包含可結(jié)晶基團(tuán)。
71.權(quán)利要求
70的方法，其中所述重原子選自由溴和碘組成的組。
72.權(quán)利要求
70的方法，其中所述可結(jié)晶基團(tuán)包含約6至約30個(gè)碳原子。
73.一種制造固有不透射線的側(cè)鏈可結(jié)晶聚合物的方法，該方法包含將側(cè)鏈可結(jié)晶聚合物與重金屬試劑在選擇的條件下反應(yīng)而將多個(gè)重原子連接到所述側(cè)鏈可結(jié)晶聚合物。
74.權(quán)利要求
73的方法，其中所述重金屬試劑包含溴。
75.權(quán)利要求
73的方法，其中所述重金屬試劑包含碘。
專利摘要
固有不透射線的側(cè)鏈可結(jié)晶聚合物(IRSCCP’s)在多種醫(yī)療應(yīng)用中是有用的。IRSCCP的實(shí)例是包含主鏈、多個(gè)可結(jié)晶側(cè)鏈和多個(gè)連接到所述聚合物的重原子的聚合物，所述重原子以有效使所述聚合物成為不透射線的量存在?？梢詫↖RSCCP的聚合材料制造到用于至少部分閉塞體腔的醫(yī)療裝置中。例如，這樣一種醫(yī)療裝置可以是栓塞治療產(chǎn)品。
文檔編號(hào)C08G65/40GK1997686SQ200580022379
公開日2007年7月11日 申請(qǐng)日期2005年7月7日
發(fā)明者D·K·布蘭多姆, J·策爾廷格, E·V·施密德, J·J·馬隆 申請(qǐng)人:雷瓦醫(yī)藥公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan