專利名稱:新型多羥基吡嗪衍生物、其制備方法及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下述通式(I)的新化合物、及其與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽、其制備方法、含有它們的藥物組合物以及它們作為抗糖尿病藥劑的應(yīng)用。
背景技術(shù)在申請(qǐng)WO97/28813中描述過(guò)具有降血糖性質(zhì)的下述通式化合物 式中R1代表氫原子和R2代表下式鏈-CH2-CHOH-CHOH-CH2OH (A)-CHOH-CHOH-CHOH-CH2OH (B)或者R1代表式(A)鏈和R2代表氫原子。
但是，從現(xiàn)有技術(shù)無(wú)法預(yù)料，本發(fā)明的通式(I)化合物相對(duì)于上述化合物的結(jié)構(gòu)變化可以在抗-血糖活性與生物利用率和/或毒性方面呈現(xiàn)明顯得到改進(jìn)的性質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物， 式中
R1代表下述鏈的立體異構(gòu)體形態(tài)-(CHOH)3-CH2-O-COR (II)和或者R2代表氫原子和R3代表下述鏈的立體異構(gòu)體形態(tài)-CH2-(CHOH)2-CH2-O-COR (III)或者R2代表下述鏈的立體異構(gòu)體形態(tài)-(CHOH)3-CH2-O-COR (II)或-CH2-(CHOH)2-CH2-O-COR (III)和R3代表氫原子以及R代表基團(tuán)-(Alk)i-(Cycloalk)，其中Alk代表烷基，Cycloalk代表環(huán)烷基，i等于0或1；以及它們的立體異構(gòu)體，它們與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽。
應(yīng)當(dāng)理解-烷基含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基，-環(huán)烷基含有5或6個(gè)碳原子的飽和環(huán)烴基，例如環(huán)戊基、環(huán)己基。
因此，本發(fā)明涉及下述通式的化合物
式中R代表基團(tuán)-(Alk)i-(Cycloalk)，其中Alk代表烷基，Cycloalk代表環(huán)烷基，i等于0或1；以及它們的立體異構(gòu)體，它們與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選具有下述通式的化合物 式中R代表基團(tuán)-(Alk)i-(Cycloalk)，其中
Alk代表烷基，Cycloalk代表環(huán)烷基，i等于0或1；以及這些化合物與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸的鹽。
更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及下述通式(IX)的化合物 式中R代表基團(tuán)-(Alk)i-(Cycloalk)，其中Alk代表烷基，Cycloalk代表環(huán)烷基，i等于0或1；以及這些化合物與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸的鹽。
根據(jù)更有利的方面，本發(fā)明涉及通式(IX)的化合物，式中R代表基團(tuán)-(Alk)i-(Cycloalk)，其中Alk代表甲基，Cycloalk代表環(huán)己基，i等于0或1；以及它們與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸的鹽。
非常有利地，本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)地選自4，4′-O，O-二環(huán)己酰基-2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羥基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羥基丁基)]吡嗪，4，4′-O，O-二(環(huán)己基乙?；?-2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羥基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羥基丁基)]吡嗪，以及它們與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸的鹽。
特別地是4， 4′-O，O-二環(huán)己基-2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羥基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羥基丁基)]吡嗪，以及它與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸的鹽。
根據(jù)本發(fā)明，其中R如前面所定義的通式(I)化合物可以通過(guò)相應(yīng)的式R-COX所示酰基鹵的作用使用下述通式(X)的化合物為原料制備 式中Ri1代表下式鏈的立體異構(gòu)體形態(tài)-(CHOH)3-CH2OH (XI)和或者Ri2代表氫原子和Ri3代表下述鏈的立體異構(gòu)體形態(tài)-CH2-(CHOH)2-CH2OH (XII)或者Ri2代表下述鏈的立體異構(gòu)體形態(tài)-(CHOH)3-CH2OH (XI)或-CH2-(CHOH)2-CH2OH (XII)和Ri3代表氫原子，式R-COX中的R如前面所定義，X代表鹵素原子，例如氯原子。
這種反應(yīng)可在有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿、優(yōu)選地吡啶存在下在溫度0-40℃下進(jìn)行。
其中R如前面所定義、X代表鹵素原子如氯原子的式R-COX所示?；u可以從市場(chǎng)上購(gòu)買或者任選地用相應(yīng)的酸R-COOH根據(jù)常規(guī)方法制備；特別地，在如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或這兩種溶劑混合物的溶劑中使用相應(yīng)的酸通過(guò)草酰氯的作用，可以制備?；?。
有利地?；u可以就地制備。
可以按照下述方式制備通式(X)化合物
采用本發(fā)明的制備方法，使用下面使用的反應(yīng)劑的立體異構(gòu)體形態(tài)，可以得到通式(X)化合物的立體異構(gòu)體形態(tài)。
通過(guò)甲酸銨與具有下述通式(XIII)的右旋或左旋系列的醛糖或2種醛糖混合物作用可以得到式(X)化合物的立體異構(gòu)體CHO-CHOH-Ri1(XIII)式中Ri1具有與式(X)相同的意義，式(X)中Ri1代表鏈-(CHOH)3-CH2OH(XI)的立體異構(gòu)體形態(tài)，Ri2代表氫原子，而Ri3代表鏈-CH2-(CHOH)2-CH2OH(XII)的立體異構(gòu)體形態(tài)。
這種反應(yīng)優(yōu)選地在溫度15-100℃、優(yōu)選在含水介質(zhì)中進(jìn)行。
這些醛糖可以購(gòu)買或使用下述反應(yīng)劑制備a)市場(chǎng)上購(gòu)買的醛糖-通過(guò)應(yīng)用或改進(jìn)在《高等糖化學(xué)》(Adv.Carbohydr.Chem.)，13，63(1958)中描述的方法、具體地在堿性介質(zhì)中在溫度20-40℃使用稀氫氧化鈉水溶液(0.03-0.05％)進(jìn)行差向異構(gòu)化反應(yīng)，-通過(guò)應(yīng)用或改進(jìn)在《碳水化合物》(The Carbohydrates)，出版者W.Pigman和D.Horton，學(xué)院出版社，紐約，第IA卷，133(1972)中描述的方法進(jìn)行鏈增長(zhǎng)反應(yīng)，具體地生成起始醛糖氰醇(例如在水溶液中在溫度10-30℃和在氫氧化鈉存在下在pH約9通過(guò)氰化鈉的作用)，然后通過(guò)應(yīng)用或改進(jìn)在《有機(jī)合成》(Organic Synthese)，第I卷，第436頁(yè)和第III卷，第85頁(yè)中描述的方法，將如此生成的腈官能團(tuán)水解成相應(yīng)的酸(例如，使用鹽酸或濃硫酸在水溶液中在20℃至反應(yīng)介質(zhì)回流溫度下)，接著通過(guò)應(yīng)用或改進(jìn)在《美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)雜志》(J.Am.Chem.Soc.)71，122(1949)中描述的方法，具體地在含水溶液中在20℃至反應(yīng)介質(zhì)沸點(diǎn)下，使用堿金屬硼氫化物(例如硼氫化鈉)將羧酸官能團(tuán)還原成相應(yīng)的醛。
-通過(guò)應(yīng)用或改進(jìn)在《碳水化合物》，出版者W.Pigman和D.Horton，學(xué)院出版社，紐約，第IB卷，1980，第929頁(yè)或《Chem.Ber.》83，559(1950)中描述的方法進(jìn)行鏈縮短反應(yīng)，具體地通過(guò)應(yīng)用或改進(jìn)在《有機(jī)合成》，第II卷，第314頁(yè)中描述的方法，將醛糖的醛官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羥基胺(例如在含水溶液中在如碳酸鈉之類的堿存在下在溫度20-50℃使用羥基胺鹽酸鹽)，然后在溫度50-80℃下，在二氧化碳和如碳酸氫鈉水溶液的堿和脂族醇(例如異丙醇)存在下與3，4-二硝基氟代苯反應(yīng)，b)通過(guò)應(yīng)用或改進(jìn)在《科學(xué)》(Science)，220，949(1983)中描述的方法由相應(yīng)的烯丙醇制備，具體地在鈦(IV)配合物如異丙醇鈦(IV)配合物與旋光純的酒石酸二烷基酯(例如酒石酸二乙酯)存在下使用過(guò)氧化氫叔丁基，接著苯硫代酚鈉、在乙酸酐中的對(duì)氯過(guò)苯甲酸和二異丙基氫化鋁相繼作用。
式(XIII)所示的糖的立體異構(gòu)體可以是具有6個(gè)碳原子的醛糖立體異構(gòu)體；優(yōu)選使用的是D-葡萄糖、D-古洛糖、D-甘露糖、D-半乳糖、D-阿洛糖、D-阿卓糖、D-艾杜糖、D-塔羅糖、L-葡萄糖、L-甘露糖、L-半乳糖、L-阿洛糖、L-阿卓糖、L-艾杜糖、L-塔羅糖、L-古洛糖。
其中Ri1代表鏈-(CHOH)3-CH2OH(XI)立體異構(gòu)體形態(tài)、Ri2代表鏈-(CHOH)3-CH2OH(XI)立體異構(gòu)體形態(tài)而Ri3代表氫原子的式(X)化合物的立體異構(gòu)體可以通過(guò)在堿性介質(zhì)中處理具有下述通式的任選地呈加合鹽如鹽酸鹽形式的氨基-醛糖或2種氨基-醛糖混合物得到CHO-CH(NH2)-Ri1(XIV)式中Ri1具有通式(X)中同樣的意義。
優(yōu)選地，在溫度接近20℃下操作，優(yōu)選地使用氨溶液，更特別地使用28％溶液。
式(XIV)氨基-醛糖是市售的，或可以通過(guò)應(yīng)用或改進(jìn)例如在下述文獻(xiàn)中描述的方法制備(a)《碳水化合物化學(xué)方法》(Methods Carbohydr.Chem.)，7，29(1976)，在堿性介質(zhì)(例如乙醇鈉)中使用硝基甲烷使相應(yīng)醛糖的醛官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成硝基乙烯基團(tuán)，然后相繼地在溫度20-30℃下用飽和氨溶液、在溫度20-30℃下用Ba(OH)2水溶液，最后在溫度20-30℃下用稀硫酸(10-15％)處理所得到的產(chǎn)物，(b)《氨基糖》(The Amino Sugar)，出版者R.W.Jeanloz，學(xué)院出版社，紐約，1969，第1頁(yè)或《碳水化合物》，出版者W.Pigman和D.Horton，學(xué)院出版社，紐約，第IB卷，1980，第664頁(yè)，使用芳族伯胺(例如苯胺)將相應(yīng)醛糖的醛官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成亞胺基團(tuán)，然后相繼地在溫度0-20℃下讓氫氰酸反應(yīng)、在溫度20-50℃下在如醚(例如四氫呋喃)或脂族醇(例如乙醇或甲醇)的溶劑中在鈀存在下與氫反應(yīng)。
式(XIV)氨基-醛糖立體異構(gòu)體可以是具有6個(gè)碳原子的氨基-醛糖立體異構(gòu)體，例如D-葡糖胺、D-半乳糖胺、L-葡糖胺與L-半乳糖胺；優(yōu)選使用的是D-葡糖胺與D-半乳糖胺，特別是D-葡糖胺，任選地呈加合鹽如鹽酸鹽形式。
可以采用下述方法得到其中Ri1代表鏈-(CHOH)3-CH2OH(XI)的立體異構(gòu)體形態(tài)、Ri2代表鏈-CH2-(CHOH)2-CH2OH(XII)的立體異構(gòu)體的形態(tài)而Ri3代表氫原子的式(X)化合物的立體異構(gòu)體，或者在酸性介質(zhì)中、更特別地在乙酸介質(zhì)中在優(yōu)選地溫度為15-100℃下使用具有下述通式的氨基-醛糖或2種氨基-醛糖混合物CHO-CH(NH2)-Ri1(XIV)式中Ri1具有與通式(I)相同的意義或者優(yōu)選地在含水介質(zhì)中，在溫度優(yōu)選為15-100℃下通過(guò)甲酸銨的作用，使用具有下述通式的酮糖或2種酮糖的混合物HOCH2-CO-Ri1(XV)式中Ri1具有與通式(X)相同的意義。
式(XV)酮糖是市售的，或可以通過(guò)應(yīng)用或改進(jìn)例如在下述文獻(xiàn)中描述的方法制備a)《高等糖化學(xué)》，13，63(1958)，在水溶液或在純相中，在溫度20-50℃下，相應(yīng)的醛糖或者與諸如氫氧化鈣、氫氧化鈉、吡啶、喹啉之類的堿或者與硫酸之類的酸進(jìn)行反應(yīng)，b)《四面體非對(duì)稱》(Tetrahedron Asymmetry)，7(8)，2185(1996)，《美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)雜志》，118(33)，7653(1996)，《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)，60(13)，4294(1995)，《四面體通訊》(Tetrahedron Lett.)，33(36)，5157(1992)，《美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)雜志》，113(17)，6678(1991)，Angew.Chem.，100(5)，737(1988)，《有機(jī)化學(xué)雜志》，57，5899(1992)，例如任選地在例如轉(zhuǎn)羥乙醛酶之類的酶存在下，羥基丙酮醛、1，3-二羥基丙酮、1，3-二羥基丙酮單磷酸酯或羥基丙酮酸，與任選地旋光純的在2位取代的2-羥基-乙醛縮合。這個(gè)反應(yīng)一般地在水溶液中，在溫度20-50℃，任選地在堿(例如氫氧化鈉)、氯化鋇、氯化鎂或氯化鋅存在下進(jìn)行。具有2-羥基-乙醛基團(tuán)的衍生物是市售的，或可以通過(guò)應(yīng)用或改進(jìn)在P.Collins，R.Ferrier，《單糖及其化學(xué)與它們?cè)谔烊换衔镏械淖饔谩?Monosaceharides，Their Chemistry and their roles inNatural Products)，出版者J.Wiley(1995)，與M.Bols，《碳水化合物結(jié)構(gòu)單元》(Carbohydrate Building Blocks)，出版者J.Wiley(1996)中描述的方法由醛糖制備得到。
式(XIV)氨基-醛糖可以是具有6個(gè)碳原子的氨基-醛糖，例如D-葡糖胺、D-半乳糖胺、L-葡糖胺與L-半乳糖胺；優(yōu)選使用的是D-葡糖胺與D-半乳糖胺，特別是D-葡糖胺，任選地呈加合鹽如鹽酸鹽形式。
式(XV)化合物立體異構(gòu)體可以是具有6個(gè)碳原子的酮糖立體異構(gòu)體，優(yōu)選使用的是D-阿洛酮糖、D-果糖、D-山梨糖、D-塔格糖、L-阿洛酮糖、L-果糖、L-山梨糖、L-塔格糖。
采用前述不同方法得到的反應(yīng)混合物可采用常規(guī)物理方法(例如蒸發(fā)、萃取、蒸餾、色譜、結(jié)晶)或化學(xué)方法(例如生成鹽)進(jìn)行處理。
式(I)化合物可任選地通過(guò)在如醇、酮、醚或含氯溶劑的溶劑中無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的作用，轉(zhuǎn)化成與這樣一種酸的加合鹽。這些鹽也屬于本發(fā)明。
作為藥學(xué)可接受鹽的實(shí)例，可以列舉與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的加合鹽，例如乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、茶堿乙酸鹽、水楊酸鹽、亞甲基-雙-b-萘酚酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽。
式(I)化合物具有令人感興趣的藥理學(xué)性質(zhì)，這便是降血糖性。
根據(jù)實(shí)施例3描述的方案，通過(guò)給正常血糖的小鼠口服給藥葡萄糖，測(cè)量式(I)化合物對(duì)于高血糖響應(yīng)產(chǎn)生的降血糖活性。
本發(fā)明的通式(I)化合物具有低毒性。鼠口服該化合物時(shí)，它們的DL50高于2000毫克/千克。
在人體治療方面，這些化合物能夠有效地預(yù)防和治療糖尿病，特別是II型糖尿病(NID糖尿病)、肥胖性糖尿病、五十歲糖尿病、轉(zhuǎn)多血糖尿病、老年性糖尿病和青少年糖尿病。在能夠逐漸地降低胰島素劑量的胰島素依賴性糖尿病、不穩(wěn)定糖尿病、抗胰島素糖尿病的胰島素治療中以及當(dāng)降血糖磺胺不能導(dǎo)致血糖充分降低時(shí)在補(bǔ)充治療中可以使用這些化合物。這些化合物還可以用于糖尿病并發(fā)癥例如血脂過(guò)多、脂類代謝障礙、脂血機(jī)能障礙、肥胖。它們也適用于預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化損害及其并發(fā)癥(冠狀疾病，心肌梗塞、心肌病，這三種并發(fā)癥向左心室機(jī)能不全發(fā)展，各種動(dòng)脈病，伴有跛行并向潰瘍和壞疽發(fā)展的下肢動(dòng)脈炎，腦血管機(jī)能不全及其并發(fā)癥血管源性無(wú)能)，糖尿病的視網(wǎng)膜病及其任何癥狀(毛細(xì)管滲透性增加，毛細(xì)管擴(kuò)張和血栓，微動(dòng)脈瘤，動(dòng)靜脈短路、靜脈擴(kuò)張、點(diǎn)狀與斑狀出血，滲出液，斑狀水腫，增生性視網(wǎng)膜病的癥狀新血管、增生性視網(wǎng)膜炎疤痕、玻璃狀出血，視網(wǎng)膜脫落)、糖尿病的白內(nèi)障、各種不同形態(tài)的糖尿病神經(jīng)病(多發(fā)性末梢神經(jīng)病及其癥狀如感覺(jué)異常、感覺(jué)過(guò)敏和疼痛、單神經(jīng)病、神經(jīng)根病、植物神經(jīng)病、糖尿病肌萎縮)，糖尿病腳癥狀(下肢和腳潰瘍)、兩種彌散和結(jié)節(jié)狀糖尿病腎病、動(dòng)脈粥樣化癥(有利于從動(dòng)脈粥樣化斑中除去膽固醇的脂蛋白HDL升高、脂蛋白LDL降低、LDL/HDL比降低、抑制LDL氧化，降低血小板附著性)、血脂過(guò)多和脂血機(jī)能障礙(高膽固醇血癥、血甘油三酯過(guò)多、脂肪酸比率正?；?、尿酸血癥正?；?、脫輔基蛋白A和B正?；?、白內(nèi)障、動(dòng)脈高血壓及其后果。
本發(fā)明的藥物由本發(fā)明的化合物或這些化合物的組合組成，可為純的或組合物形式，在組合物中它可以與任何其他藥學(xué)相容的，可為惰性或生理活性的化合物配合。本發(fā)明的藥物可以通過(guò)口服、腸胃道外、直腸或局部方式用藥。
作為口服固體組合物，可以使用片劑、丸藥、粉劑(明膠膠囊，片劑)或顆粒劑。在這些組合物中，本發(fā)明的活性組分在氬氣氛下與一種或多種惰性稀釋劑如淀粉、纖維素、糖、乳糖或二氧化硅混合。這些組合物還可以含有除稀釋劑之外的其它物質(zhì)，例如一種或多種潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂或滑石、染料、包裹劑(糖衣丸)或漆。
作為口服液體組合物，可以使用藥學(xué)可接受的溶液、懸混液、乳液、糖漿和酏劑，其中含有惰性稀釋劑如水、乙醇、甘油、植物油或石蠟油。這些組合物可以含有除稀釋劑之外的物質(zhì)，例如潤(rùn)濕劑、甜味劑、增稠劑、芳香劑或穩(wěn)定劑。
腸胃道外用的無(wú)菌組合物優(yōu)選地可以是水溶液或非水溶液，懸混液或乳液。作為溶劑或載體，可以使用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油，特別是橄欖油、注射用有機(jī)酯，例如油酸乙酯或其他合適的有機(jī)溶劑。這些組合物還可以含有助劑，特別是潤(rùn)濕劑、等滲劑、乳化劑、分散劑與穩(wěn)定劑。滅菌過(guò)程可以多種方式例如無(wú)菌過(guò)濾、在組合物中加入滅菌劑、輻照或加熱完成。這些組合物還可以制備成可以在使用時(shí)溶于無(wú)菌水或任何其他可注射無(wú)菌介質(zhì)中的無(wú)菌固體組合物形式。
直腸用組合物是除了活性化合物外還含有賦形劑如可可脂、半合成甘油酯或聚乙二醇的栓劑或直腸膠囊。
局部用紐合物例如可以是乳油、洗劑、眼藥、漱口劑、滴鼻藥或氣霧劑。
其劑量取決于所需效果、治療時(shí)間和用藥方式，一般地是成人每天口服150-600毫克，單位劑量為50-200毫克活性物質(zhì)。
一般地，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)年齡、體重和任何待治療患者的其它自身因素確定適當(dāng)?shù)膭┝俊?br> 下述實(shí)施例4說(shuō)明本發(fā)明的組合物。
本發(fā)明還涉及通式(I)化合物在制備用于治療和/或預(yù)防糖尿病和糖尿病并發(fā)癥的藥物組合物方面的用途。
下述實(shí)施例更具體地并且非限制性地說(shuō)明本發(fā)明使用的制備方法。該方法構(gòu)以實(shí)施本發(fā)明為目的應(yīng)用或改進(jìn)該方法屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的常識(shí)。
實(shí)施例14，4′-O，O-二環(huán)己酰基-2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羥基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羥基丁基)]吡嗪 往300毫克2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羥基丁基)]5-[(2′S，3′R )(2′，3′，4′-三羥基丁基)]吡嗪在7.5毫升用4分子篩干燥的吡啶中的懸浮液中在溫度約20℃與氬氣氛下滴加0.328毫升環(huán)己酰氯。白色的反應(yīng)懸浮液在溫度約20℃攪拌15小時(shí)。該反應(yīng)介質(zhì)用30毫升乙酸乙酯和30毫升蒸餾水稀釋。在傾析后，有機(jī)相用20毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，用燒結(jié)玻璃過(guò)濾，然后在減壓(0.2千帕)與溫度約40℃下濃縮至干。得到一種黃色油狀物，用4板60F254Merck硅膠(厚度＝0.5毫米，20×20厘米)制備色譜分離，通過(guò)用二氯甲烷-甲醇混合物(90-10，以體積計(jì))洗脫進(jìn)行純化。只含有所需產(chǎn)物的餾分用二氯甲烷-甲醇混合物(80-20，以體積計(jì))提取用燒結(jié)玻璃過(guò)濾，然后在減壓(0.5千帕)與溫度約40℃下濃縮至干。這樣得到23.3毫克4，4′-O，O-二環(huán)己?；?2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羥基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羥基丁基)]吡嗪，呈白色固體狀。得到的產(chǎn)物具有下述特征1H NMR譜(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計(jì))1.10-1.95(mt，全部2OH環(huán)己基CH2)；2.34(mt，2HOCOOH)；2.76和3.12(2dd，分別地J＝14和10Hz和J＝14和3Hz，每個(gè)1HCH25α)；3.50-3.65(mt，1HCH 5γ)；3.60(寬t，J＝8.5Hz，1HCH 2β)；3.78(mt，1HCH 5β)；3.86(mt，1HCH 2γ)；3.95-4.05(mt，2HCH2O 5δ的1H和CH2O 2δ的1H)；4.24(dd，J＝11和3Hz，1HCH2O 5δ的其他H)；4.30(dd，J＝12和2.5Hz，1HCH2O2δ的其他H)；4.63(d，J＝8.5Hz，1H在2β位的OH)；4.86(d，J＝7Hz，1H在5β位OH)；4.97(寬d，J＝6.5Hz，1HCH2α)；5.05(d，J＝6Hz，1H在2γ位OH)；5.11(d，J＝6Hz，1H在5γ位OH)；5.40(d，J＝6.5Hz，1H在2α位OH)；8.43(寬s，1H在6位＝CH)；8.67(寬s，1H在3位＝CH)。
在乙酸存在下由D-葡糖胺或通過(guò)應(yīng)用或改進(jìn)在《碳水化合物化學(xué)和生物化學(xué)進(jìn)展》(Advance in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry)，學(xué)院出版社，紐約，第25卷，1970，311-349中描述的方法制備2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羥基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羥基丁基)]吡嗪。
實(shí)施例24，4′-O，O-二(環(huán)己基乙?；?-2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羥基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羥基丁基)]吡嗪。
往350毫克環(huán)己烷乙酸在用4分子篩干燥的2毫升二氯甲烷中的溶液在溫度約20℃與氬氣氛下滴加0.26毫升草酰氯。反應(yīng)混合物在溫度約20℃下攪拌1小時(shí)，此后，初始的脫氣現(xiàn)象消失。
往300毫克2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羥基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羥基丁基)]吡嗪在7.5毫升用4分子篩干燥的吡啶中的懸浮液中在溫度約20℃與氬氣氛下滴加前面制備的?；热芤?。白色的反應(yīng)懸浮液在溫度約20℃下被攪拌17小時(shí)。該反應(yīng)介質(zhì)在溫度約20℃下在空氣流下進(jìn)行部分濃縮，然后通過(guò)4板60F254Merck硅膠(厚度＝0.5毫米，20×20厘米)進(jìn)行制備色譜分離，用二氯甲烷-甲醇混合物(90-10，以體積計(jì))洗脫純化。只含有所需產(chǎn)物的餾分用二氯甲烷-甲醇混合物(80-20，以體積計(jì))提取，用燒結(jié)玻璃過(guò)濾，然后在減壓(0.5千帕)與溫度約40℃下濃縮至干。這樣得到31.5毫克呈白色固體狀的4，4′-O，O-二(環(huán)己基乙?；?-2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羥基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羥基丁基)]吡嗪。
得到的產(chǎn)物具有下述特征1H NMR譜(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm計(jì))0.85-1.80(mt，全部22HCH和環(huán)己基CH2)；2.20(mt，4HOCOOH2)；2.76和3.13(2 dd，分別地J＝14和10Hz和J＝14和3Hz，每個(gè)1HCH25α)；3.50-3.65(mt，1HCH 5γ)；3.60(寬t，J＝8.5Hz，1HCH 2β)；3.78(mt，1HCH 5β)；3.84(mt，1HCH2γ)；3.95-4.10(mt，2HCH2O 5δ的1H和CH2O 2δ的1H)；4.25(dd，J＝11和3Hz，1HCH2O 5δ的其他H)；4.30(dd，J＝12和2.5Hz，1HCH2O2δ的其他H)；4.62(d，J＝8.5Hz，1H在2β位OH)；4.86(d，J＝7Hz，1H在5β位OH)；4.96(寬d，J＝6.5Hz，1HCH 2α)；5.05(d，J＝6Hz，1H在2γ位OH)；5.11(d，J＝6Hz，1H在5γ位OH)；5.41(d，J＝6.5Hz，1H在2α位OH)；8.43(d，J＝1Hz，1H在6位＝CH)；8.67(寬s，1H在3位＝CH)。
在乙酸存在下由D-葡糖胺或通過(guò)應(yīng)用或改進(jìn)在《碳水化合物化學(xué)和生物化學(xué)進(jìn)展》，學(xué)院出版社，紐約，第25卷，1970，311-349中描述的方法制備2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羥基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羥基丁基)]吡嗪。
實(shí)施例3體重22-26克患白化病的Swiss小鼠空腹2小時(shí)。此后，測(cè)量血糖，其后立刻口服給藥一定劑量(2克/千克)葡萄糖。30分鐘后再次測(cè)量血糖。選擇高血糖響應(yīng)高于170毫克/dl的小鼠并且用來(lái)檢測(cè)本發(fā)明化合物的降血糖活性。
如此選擇的小鼠分成多組，每組至少10支。各組小鼠每天一次由食道接受劑量為3-50毫克/千克處在載體如水或甲基纖維素/吐溫和水的混合物中的化合物，治療時(shí)間為4天。在第4天，在最后一次治療之后，這些動(dòng)物接受一定劑量(2克/千克)葡萄糖，在20-40分斜后測(cè)量血糖。以在采用載體治療組中測(cè)量的響應(yīng)為基準(zhǔn)計(jì)算出給藥葡萄糖出現(xiàn)的高血糖響應(yīng)的抑制百分?jǐn)?shù)。
在這個(gè)試驗(yàn)中，本發(fā)明化合物的血糖抑制百分?jǐn)?shù)高于或等于10％。
使用本發(fā)明實(shí)施例1的化合物與在申請(qǐng)WO 97/28813中描述的具有抗糖尿病活性的2-(1，2，3，4-四羥基丁基)-5-(2′，3′，4′-三羥基丁基))吡嗪參比化合物按照上述方案進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)。
在給藥3毫克/千克后得到的結(jié)果表明，與參比化合物相比，實(shí)施例1的化合物的相對(duì)活性為149％。
實(shí)施例4實(shí)施例4A按照常規(guī)技術(shù)，制備具有下述組成的膠囊，其劑量為50毫克活性化合物-活性化合物 50毫克-纖維素 18毫克-乳糖 55毫克-膠體二氧化硅 1毫克-羧甲基淀粉鈉 10毫克-滑石 10毫克-硬脂酸鎂 1毫克實(shí)施例4B按照常規(guī)技術(shù)，制備具有下述組成的片劑，其劑量為50毫克活性化合物-活性化合物 50毫克-乳糖 104毫克-纖維素 40毫克-聚乙烯吡咯酮 10毫克-羧甲基淀粉鈉 22毫克-滑石 10毫克-硬脂酸鎂 2毫克
-膠體二氧化硅 2毫克-羥甲基纖維素、甘油、二氧化鈦混合物(72-3.5-24.5)，適量至包膜片單位總量為 245毫克實(shí)施例4C制備具有下述組成的含有50毫克活性化合物的注射液-活性化合物 50毫克-苯甲酸 80毫克-苯甲醇 0.06毫升-苯甲酸鈉 80毫克-95％乙醇 0.4毫升-氫氧化鈉 24毫克-丙二醇 1.6毫升-水 適量至 4毫升
權(quán)利要求
1.一種通式(I)的化合物， 式中R1代表下述鏈的立體異構(gòu)體形態(tài)-(CHOH)3-CH2-O-COR (II)和或者R2代表氫原子和R3代表下述鏈的立體異構(gòu)體形態(tài)-CH2-(CHOH)2-CH2-O-COR (III)或者R2代表下述鏈的立體異構(gòu)體形態(tài)-(CHOH)3-CH2-O-COR (II)或-CH2-(CHOH)2-CH2-O-COR (III)和R3代表氫原子以及R代表基團(tuán)-C1-C6(Alk)i-C5-C6(Cycloalk)，其中Alk代表烷基，Cycloalk代表環(huán)烷基，i等于0或1；以及它們的立體異構(gòu)體、它們與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的具有下述通式的化合物， 式中R代表基團(tuán)-C1-C6(Alk)i-C5-C6(Cycloalk)，其中Alk代表烷基，Cycloalk代表環(huán)烷基，i等于0或1；及其與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1的具有下述通式的化合物， 式中R代表基團(tuán)-C1-C6(Alk)i-C5-C6(Cycloalk)，其中Alk代表烷基，Cycloalk代表環(huán)烷基，i等于0或1；及其與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1的化合物，其中R代表基團(tuán)-(亞甲基)i-環(huán)己基，其中i等于0或1；及其與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1的化合物，其中它獨(dú)立地選自4，4′-O，O-二環(huán)己?；?2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羥基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羥基丁基)]吡嗪。4，4′-O，O-二(環(huán)己基乙?；?-2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羥基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羥基丁基)]吡嗪。及其與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸的鹽。
6.權(quán)利要求
5的化合物，其為4，4′-O，O-二環(huán)己?；?2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羥基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羥基丁基)]吡嗪，及其與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸的鹽。
7.權(quán)利要求
1的化合物的制備方法，其特征在于通過(guò)相應(yīng)的式R-COX所示酰基鹵的作用使用通式(X)的化合物為原料制備 式中Ri1代表下式鏈的立體異構(gòu)體形態(tài)-(CHOH)3-CH2OH (XI)和或者Ri2代表氫原子和Ri3代表下述鏈的立體異構(gòu)體形態(tài)-CH2-(CHOH)2-CH2OH (XII)或者Ri2代表下述鏈的立體異構(gòu)體形態(tài)-(CHOH)3-CH2OH (XI)或-CH2-(CHOH)2-CH2OH (XII)和Ri3代表氫原子，式R-COX中的R如權(quán)利要求
1所定義，X代表鹵素原子。
8.根據(jù)權(quán)利要求
7的方法，其特征在于在吡啶存在下在溫度0-40℃下進(jìn)行該反應(yīng)。
9.藥物，其特征在于含有一種或多種權(quán)利要求
1的化合物作為活性組分和一種或多種賦形劑。
10.權(quán)利要求
1的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防糖尿病和糖尿病并發(fā)癥的藥物方面的用途。
專利摘要
通式(I)的新型衍生物，式中R
文檔編號(hào)A61P25/02GKCN1145615SQ00802702
公開日2004年4月14日 申請(qǐng)日期2000年1月7日
發(fā)明者H·布查德, A·考默肯, H 布查德 申請(qǐng)人:阿文蒂斯藥物股份有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan