本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類噁二唑類化合物、其制備方法、含此類化合物的藥物組合物及作為s1p受體激動劑，特別是制備用于治療非酒精性脂肪肝、肝纖維化、糖尿病、高血脂癥、多發(fā)性硬化癥(包括復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥、復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥、活動性繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥)、銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、紅斑狼瘡、克羅恩病、免疫失調(diào)、濕性年齡相關(guān)性黃斑變性、特應(yīng)性皮炎、炎癥性腸病、臨床孤立綜合征等疾病中的用途。

背景技術(shù)：

1、非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic?fatty?liver?disease，nafld)是一種常見的慢性肝臟疾病。

2、脂質(zhì)代謝是肝臟代謝的核心之一，越來越多的證據(jù)顯示沉積在肝細(xì)胞中的甘油三酯不是脂毒性產(chǎn)生的主要原因，單純降低甘油三酯并不能有效改善nash，因此迫切需要新的改善脂質(zhì)紊亂的干預(yù)措施。甘油三酯是單純性脂肪肝中脂質(zhì)的主要存在形式，約25％的病人會從單純性脂肪肝進(jìn)展至脂毒性表型更加明顯的nash，在這個過程中脂質(zhì)代謝網(wǎng)絡(luò)的重編程可能是最重要的驅(qū)動性因素之一，但是人們對此知之甚少。近十年來，人們對脂質(zhì)代謝紊亂的認(rèn)識已有新突破，膽固醇、游離脂肪酸、溶血磷脂酰膽堿和鞘脂被認(rèn)為是引起脂毒性的重要脂質(zhì)[7]。其中，鞘脂是一類包含鞘氨醇骨架的脂類，代謝產(chǎn)物神經(jīng)酰胺(ceramide)和1-磷酸鞘氨醇(sphingosine?1-phosphate，s1p)是研究最多的兩個鞘脂類生物活性分子。在體內(nèi)，神經(jīng)酰胺一般通過從頭合成、鞘磷脂酶水解和補(bǔ)救合成這3條途徑合成，然后又在神經(jīng)酰胺酶(ceramidase，cdase)的作用下去乙酰化生成鞘氨醇，后者進(jìn)一步被鞘氨醇激酶(sphingosine?kinase，sphk)磷酸化為s1p。細(xì)胞內(nèi)的s1p可以作為第二信使發(fā)揮生物調(diào)控功能，分泌至細(xì)胞外的s1p則通過5個細(xì)胞表面g蛋白偶聯(lián)受體(gpcrs)s1p受體1–5(s1pr1–5)激活下游信號通路，如pi3k/akt、ras/erk、rho、rac等，引起一系列生物學(xué)效應(yīng)，如細(xì)胞生存、增殖、分化和遷移等。5種亞型在各組織中分布不同，s1pr1、s1pr2、s1pr3廣泛存在于眾多組織中，包括肝臟，而s1pr4廣泛表達(dá)于淋巴組織和肺組織中，s1pr5則表達(dá)于大腦和皮膚，因此發(fā)揮了不同功能。正常水平的s1p參與了多種至關(guān)重要的生理過程，如細(xì)胞的生長、存活和遷移以及血管的新生和成熟，但是過量的s1p也可以誘發(fā)許多病理變化，包括炎癥和纖維化這兩個與nash進(jìn)展密切相關(guān)的病理過程。臨床研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)鞘脂在體內(nèi)的含量與nafld進(jìn)程呈現(xiàn)正相關(guān)，尤其是肝臟中神經(jīng)酰胺和s1p含量，在進(jìn)展至nash時急劇上升，而降低神經(jīng)酰胺水平或調(diào)節(jié)下游s1p信號通路可以改善代謝紊亂。

3、固有免疫激活是引發(fā)和放大肝臟炎癥的關(guān)鍵因素，而肝臟炎癥在促進(jìn)單純脂肪肝向nash的轉(zhuǎn)變過程中起核心作用。kupffer細(xì)胞(kcs)是位于肝竇內(nèi)的巨噬細(xì)胞，占肝臟所有非實質(zhì)細(xì)胞的20–35％，是肝臟固有免疫中最重要的一類細(xì)胞，它所釋放的細(xì)胞因子可介導(dǎo)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)肝細(xì)胞死亡和脂質(zhì)變性，并促進(jìn)肝星狀細(xì)胞(hepatic?stellatecells，hscs)活化。hscs是細(xì)胞外基質(zhì)的主要來源，在肝纖維化形成中具有關(guān)鍵性作用，hscs激活后分化為肌成纖維樣細(xì)胞，該細(xì)胞具有可收縮性、促炎效應(yīng)以及促纖維化等性質(zhì)。s1p可以通過作用于肝臟巨噬細(xì)胞表面的s1pr1和s1pr3啟動固有免疫應(yīng)答，加速nash進(jìn)展。s1p也可以通過作用于hscs表面的s1pr1-3直接誘導(dǎo)hscs的活化、增殖和收縮，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的分泌[8]。有研究表明，通過藥物或基因敲除調(diào)節(jié)小鼠體內(nèi)s1pr1和s1pr3的活性，均可以有效緩解多種肝臟疾病模型下炎癥和纖維化的進(jìn)展。因此，s1p受體是一個具有潛力的防治nash等代謝性疾病的新靶標(biāo)。尤其是具有空腹高血糖表型的ii型糖尿病的新靶標(biāo)。

4、綜上所述，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)更多的s1p受體調(diào)控劑。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種s1p受體激動劑。

2、本發(fā)明的第一方面，提供了一種如下式i所示的化合物，其可藥用的鹽、外消旋體、r-異構(gòu)體、s-異構(gòu)體或它們的混合物：

3、

4、其中，

5、m選自下組：取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6烯基、取代或未取代的3～12元飽和脂肪環(huán)、取代或未取代的3～12元不飽和脂肪環(huán)、取代或未取代的含有1～8個雜原子的3～12元脂肪環(huán)、取代或未取代的9-12元芳香稠環(huán)、取代或未取代的c6-c10芳環(huán)(優(yōu)選地為苯環(huán))或者取代或未取代的含有1～4個選自氧、硫和氮中的雜原子的5-12元的芳香雜環(huán)；其中，所述的m基團(tuán)中，所述的取代指可以被一個或多個r1基團(tuán)所取代；且

6、所述的各個r1各自獨立地選自下組：氫、氘、氚、鹵素、氰基、氨基、羥基、硝基、醛基、取代或未取代的c1～c6烷基(包含三氟甲基)、取代或未取代的c1～c6烷氧基、取代或未取代的c6～c10芳基、取代或未取代的5-7元的雜環(huán)、取代或未取代的c1～c6烷基苯基、取代或未取代的c1～c6烷基5-7元雜芳基、取代或未取代的c3～c12環(huán)烷基、取代或未取代的c2～c10?；⑷〈蛭慈〈腸2～c10酯基、取代或未取代的c2～c10芳醚基、取代或未取代的c1～c6酰胺基、-oso2r4、-ocor4、so2r4；

7、x選自下組：chr2、nr2、o或s；

8、r2選自下組：氫、氘、氚、鹵素、氰基、氨基、羥基、硝基、醛基、取代或未取代的脒基、取代或未取代的胍基、取代或未取代的c1～c6烷基(包含三氟甲基)、含有1-7個氟原子取代的c1～c3烷基、取代或未取代的c1～c6烷氧基、取代或未取代的c6～c10芳基、取代或未取代的5-7元的雜環(huán)、取代或未取代的c1～c6烷基苯基、取代或未取代的c1～c6烷基5-7元雜芳基、取代或未取代的c3～c12環(huán)烷基、取代或未取代的c2～c10酰基、取代或未取代的c2～c10酯基、取代或未取代的c1～c6酰胺基、-so2r5、-cor5；

9、r、r'各自獨立地選自下組：h、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的3～12元飽和脂肪環(huán)；或r、r'與相連的n原子共同構(gòu)成以下結(jié)構(gòu)：

10、

11、n為1、2、3、4、5、6、7；

12、r3選自下組：羧基、磺酸基(-so2h)、磷酸(-po3h)，取代或未取代的c3～c12環(huán)烷基、取代或未取代的c2～c10酰基、取代或未取代的c2～c10酯基、取代或未取代的c2～c10芳醚基、取代或未取代的c1～c6酰胺基、-oso2r5、-ocor5、-c(o)r5、-c(o)or5、-so2r5、-po(or5)2；

13、b環(huán)選自下組：5-10元飽和或不飽和的碳環(huán)、5-10元飽和或不飽和的雜環(huán)；其中，所述的雜環(huán)具有1個或多個n原子作為成環(huán)原子；

14、r4和r5各自獨立地選自下組：氫、氘、氚、氨基、羥基、取代或未取代的c1～c6烷基(包含三氟甲基)、含有1-7個氟原子取代的c1～c3烷基、取代或未取代的c6～c10芳基、取代或未取代的5-7元的雜環(huán)、取代或未取代的c1～c6烷基苯基、取代或未取代的c1～c6烷基5-7元雜芳基、取代或未取代的c3～c12環(huán)烷基、取代或未取代的c2～c10?；?、取代或未取代的c2～c10酯基、取代或未取代的c1～c6酰胺基；

15、r6為位于環(huán)上的一個或多個選自下組的基團(tuán)：氫、氘、氚、取代或未取代的c1～c6烷基；

16、其中，所述的取代指基團(tuán)上的一個或多個氫原子被選自下組的取代基取代：鹵素、羥基、羧基、芐基、c1-c6烷氧基羰基、氨基、c1-c6酰胺基、硝基、氰基、未取代或鹵代的c1-c6烷基、c2-c10烯基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基-胺基、c6-c10芳基、五元或六元雜芳基、-o-(c6-c10芳基)、-o-(五元或六元雜芳基)。

17、在另一優(yōu)選例中，所述的化合物具有如下式ii所示的結(jié)構(gòu)：

18、

19、其中，

20、y1、y2、y3和y4各自獨立地選自n或ch，且當(dāng)y1、y2、y3或y4為ch時，所述的ch可以被r6取代。

21、在另一優(yōu)選例中，所述的化合物具有如下式iii所示的結(jié)構(gòu)：

22、

23、其中，x為chr2。

24、在另一優(yōu)選例中，所述的m具有如下式所示的結(jié)構(gòu)：

25、

26、其中，

27、所述的a選自下組：取代或未取代的3～12元飽和脂肪環(huán)、取代或未取代的3～12元不飽和脂肪環(huán)、取代或未取代的含有1～8個雜原子的3～12元脂肪環(huán)、取代或未取代的7-12元芳香稠環(huán)、取代或未取代的c6-c10芳環(huán)(優(yōu)選地為苯環(huán))、或者取代或未取代的含有1～4個選自氧、硫和氮中的雜原子的5-12元的芳香雜環(huán)；

28、各個r1各自獨立地選自下組：氫、氘、氚、鹵素、氰基、氨基、羥基、硝基、醛基、取代或未取代的c1～c6烷基(包含三氟甲基)、含有1-7個氟原子取代的c1～c3烷基、取代或未取代的c1～c6烷氧基、取代或未取代的c6～c10芳基、取代或未取代的5-7元的雜環(huán)、取代或未取代的c1～c6烷基苯基、取代或未取代的c1～c6烷基(5-7元雜芳基)、取代或未取代的c3～c12環(huán)烷基、取代或未取代的c2～c10酰基、取代或未取代的c2～c10酯基、取代或未取代的c2～c10芳醚基、取代或未取代的c1～c6酰胺基、-oso2r4、-ocor4、so2r4；

29、a為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11。

30、在另一優(yōu)選例中，所述的a環(huán)選自下組：取代或未取代的苯環(huán)、取代或未取代的5～7元飽和脂肪環(huán)、取代或未取代的含有1～4個選自氧、硫和氮中的雜原子的5-10元的芳香雜環(huán)、取代或未取代的含有1～4個選自氧、硫和氮中的雜原子的5-10元的部分不飽和雜環(huán)；

31、各個r1各自獨立地選自下組：氫、氘、氚、鹵素、氰基、氨基、羥基、硝基、醛基、取代或未取代的c1～c6烷基(包含三氟甲基)、含有1-7個氟原子取代的c1～c3烷基、取代或未取代的c1～c6烷氧基、取代或未取代的c6～c10芳基、取代或未取代的5-7元的雜環(huán)、取代或未取代的c1～c6烷基苯基、取代或未取代的c1～c6烷基(5-7元雜芳基)、取代或未取代的c3～c12環(huán)烷基、取代或未取代的c2～c10酰基、取代或未取代的c2～c10酯基、取代或未取代的c2～c10芳醚基、取代或未取代的c1～c6酰胺基、-oso2r4、-ocor4、-so2r4；

32、a為1、2、3、4或5。

33、在另一優(yōu)選例中，所述的化合物為本發(fā)明各個實施例中的化合物。

34、本發(fā)明的第二方面，提供了一種藥物組合物，所述的藥物組合物包括：如本發(fā)明第一方面所述的式i化合物、其可藥用的鹽、外消旋體、r-異構(gòu)體、s-異構(gòu)體或它們的混合物中的一種或多種，以及一種或多種可藥用的載體、賦形劑、佐劑、輔料和/或稀釋劑。

35、本發(fā)明的第三方面，提供了一種本發(fā)明第一方面所述的式i化合物，其可藥用的鹽、外消旋體、r-異構(gòu)體、s-異構(gòu)體或它們的混合物的用途，其特征在于，用于制備治療或預(yù)防與s1p激動劑相關(guān)的疾病的藥物組合物。

36、在另一優(yōu)選例中，所述的疾病選自下組：非酒精性脂肪肝、肝纖維化、糖尿病、高血脂癥、多發(fā)性硬化癥(包括復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥、復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥、活動性繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥)、銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、紅斑狼瘡、克羅恩病、免疫失調(diào)、濕性年齡相關(guān)性黃斑變性、特應(yīng)性皮炎、炎癥性腸病、臨床孤立綜合征。

37、本發(fā)明的第四方面，提供了一種如本發(fā)明第一方面所述的式i化合物，其可藥用的鹽、外消旋體、r-異構(gòu)體、s-異構(gòu)體的制備方法，所述方法包括步驟：

38、

39、(1)在dmf中，用式ic化合物與m-cooh、hobt、edci和碳酸鉀進(jìn)行反應(yīng)，得到式ib化合物；

40、(2)在丙酮/稀鹽酸中，用式ib化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到式ia化合物；

41、(3)在甲醇/二氯甲烷混合溶液中，用式ia化合物與的鹽酸鹽、dipea、乙酸和氰基硼氫化鈉反應(yīng)，得到式i化合物；其中，x為ch。

42、應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。