[]本發(fā)明涉及肽化合物或酰胺化合物的脫保護(hù)的方法和從在固相反應(yīng)中的樹脂脫除這樣的化合物的方法，以及生產(chǎn)肽化合物的方法。

背景技術(shù)：

0、[背景技術(shù)]

1、肽是其中許多氨基酸連接在一起的分子。不僅對(duì)由生物體產(chǎn)生的肽的合成進(jìn)行了廣泛的研究，而且對(duì)具有人工設(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu)和所需功能的肽也進(jìn)行了廣泛的研究(非專利文獻(xiàn)1)。

2、可以通過重復(fù)以下步驟來連接多個(gè)氨基酸而生產(chǎn)肽：(i)用縮合劑等活化n-末端受保護(hù)的、c末端未保護(hù)的氨基酸的羧基以提供活性酯，(ii)使該活性酯與n末端未保護(hù)的肽反應(yīng)以提供通過該氨基酸伸長(zhǎng)的肽，和(iii)從伸長(zhǎng)的肽中脫除n-末端的保護(hù)基(npl2)。

3、肽生產(chǎn)方法大致分為固相方法和液相方法。固相方法是通過以下方式進(jìn)行的：使氨基酸或其衍生物(受保護(hù)的氨基酸)或者其肽或其衍生物的c-末端與含有氯三苯甲基、芐基等的固相合成用樹脂如ctc樹脂、wang樹脂或sasrin樹脂結(jié)合，并在用作親核試劑的所得氨基酸或肽的氨基與用作親電試劑的n-末端受保護(hù)的肽或氨基酸的羰基之間進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。液相方法是通過在作為親電試劑的n-末端受保護(hù)的氨基酸或肽的羰基與作為親核試劑的氨基酸或肽的氨基之間的偶聯(lián)反應(yīng)來進(jìn)行的。當(dāng)這樣的偶聯(lián)反應(yīng)可能導(dǎo)致氨基酸或肽側(cè)鏈中的官能團(tuán)發(fā)生不希望的轉(zhuǎn)化時(shí)，必須事先將保護(hù)基引入到這些側(cè)鏈中?？梢栽谒嵝詶l件下脫除的保護(hù)基如boc、t-bu或三苯甲基通常用于保護(hù)氨基酸或肽的c-末端、氨基酸或肽的n-末端以及氨基酸或肽的側(cè)鏈。在用于從肽結(jié)合的固相合成用樹脂中解離肽的樹脂脫除反應(yīng)中，通常使用在酸性條件下可脫除的固相合成用樹脂如ctc樹脂、wang樹脂和sasrin樹脂(npl?4)。

4、可以在酸性條件下脫除的保護(hù)基還包括3，5-二甲氧基苯基異丙氧基羰基(ddz)、芐氧基羰基(cbz)、芐基(bn)和環(huán)己基(chx)基團(tuán)(npl?4和npl?5)。在它們的脫保護(hù)反應(yīng)或樹脂脫除反應(yīng)的條件下，可能發(fā)生副反應(yīng)，如肽中的酰胺鍵的斷裂和氨基酸側(cè)鏈中的官能團(tuán)的意外轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致具有意外序列的副產(chǎn)物肽。因此，需要提供靶肽而不破壞肽主鏈的反應(yīng)，如肽主鏈的酰胺鍵斷裂反應(yīng)和重排反應(yīng)。

5、可以在酸性條件下脫除的上述保護(hù)基通常通過用鹽酸、硫酸、甲磺酸或tfa處理而脫除(npl?2，npl?3和npl?4)。tfa通常用于固相合成中的樹脂脫除反應(yīng)(npl?6)。然而，已經(jīng)描述了，即使在酸性條件下，使用tfa(它們之中最溫和的酸)，酰胺鍵也可能會(huì)斷裂(npl7)。

6、還已經(jīng)描述了通過在稀釋的tfa條件下進(jìn)行反應(yīng)和在溫和條件下進(jìn)行boc脫保護(hù)反應(yīng)來嘗試解決酰胺鍵斷裂的問題；然而，該問題在兩種情況下都沒有得到解決(npl?8，ptl?1)。還已經(jīng)報(bào)道了使用較低酸性的tfe從受保護(hù)的氨基酸中脫除保護(hù)基的方法(npl?5，ptl?1)。在這些文獻(xiàn)中，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率低，并且因此有必要添加更多的酸或在更嚴(yán)格的反應(yīng)條件下如升高的反應(yīng)溫度下進(jìn)行反應(yīng)以推進(jìn)反應(yīng)。然而，當(dāng)將包括添加酸或升高反應(yīng)溫度的條件在內(nèi)的反應(yīng)條件應(yīng)用于肽時(shí)，存在肽的主鏈可能被破壞的問題。實(shí)際上，當(dāng)在tfe中使boc-leu-meleu-thr(obn)-megly-o烯丙基與氯化氫反應(yīng)以進(jìn)行boc-脫保護(hù)反應(yīng)時(shí)，在boc脫保護(hù)反應(yīng)完成之前觀察到主鏈斷裂。

7、還報(bào)道了，通過在低溫條件下進(jìn)行反應(yīng)并在副反應(yīng)發(fā)生之前停止反應(yīng)而可以成功地抑制酰胺鍵斷裂(npl?9)。然而，此技術(shù)需要嚴(yán)格控制反應(yīng)時(shí)間，并且容易推定這樣的控制在批量生產(chǎn)中具有挑戰(zhàn)性，其中難以在短時(shí)間內(nèi)停止反應(yīng)。

8、作為在酸性條件下的脫保護(hù)方法，已經(jīng)嘗試通過添加陽離子清除劑來抑制側(cè)鏈與在boc或t-bu基團(tuán)的脫除中同時(shí)產(chǎn)生的t-bu陽離子之間的副反應(yīng)(npl?10)。

9、在這種情況下，利用含硫的添加劑如二甲基硫醚和硫代苯甲醚來進(jìn)行在酸性條件下的脫保護(hù)，以清除衍生自t-bu基團(tuán)的t-bu陽離子，但據(jù)報(bào)道這會(huì)引起作為副反應(yīng)的酰胺鍵斷裂，導(dǎo)致收率和純度降低(npl?7)。

10、還已經(jīng)報(bào)道了允許硫代苯甲醚和tfoh在tfa溶液中起作用或允許硫代苯甲醚和三甲基甲硅烷基溴或三氟甲磺酸三甲基硅酯在tfa溶液中起作用的方法(npl?12)。

11、然而，以二甲基硫醚和硫代苯甲醚為代表的許多含硫添加劑具有令人討厭的氣味，并且因此它們對(duì)制造工人的影響是一個(gè)問題。另外，這樣的添加劑的脫除需要通過柱色譜的脫除步驟也是有問題的，這對(duì)于大規(guī)模生產(chǎn)是不合適的。

12、還已經(jīng)報(bào)道了，即使當(dāng)使用水作為陽離子清除劑時(shí)，肽鏈斷裂也增加(npl?11)。

13、已經(jīng)報(bào)道了使用含硅添加劑代替含硫添加劑作為陽離子清除劑的脫保護(hù)方法，其中含有酰胺鍵的n-boc保護(hù)的化合物用陽離子清除劑如三異丙基硅烷(ipr3sih)處理，例如以tfa：ipr3sih：h2o的比率＝95：2.5：2.5(npl?13)或以tfa：ipr3sih：h2o：phoh的比率＝1000：50：67：50(npl?14)進(jìn)行處理。然而，對(duì)于這些方法，僅描述了難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)的條件，如進(jìn)行數(shù)分鐘的短時(shí)間的處理來抑制酰胺鍵斷裂。實(shí)際上，當(dāng)boc-meile-ala-mephe-meval-asp(pip)-mephe-meala-leu-meleu-thr(obn)-megly-o烯丙基通過應(yīng)用npl?13和npl?14的條件而經(jīng)過boc脫保護(hù)反應(yīng)時(shí)，在boc基團(tuán)的脫除完成之前觀察到在mephe和meala之間的酰胺鍵的斷裂。斷裂率也隨時(shí)間增加。

14、如上所述，當(dāng)在酸性條件下進(jìn)行固相合成中的脫保護(hù)反應(yīng)和樹脂脫除反應(yīng)時(shí)，它們不僅會(huì)涉及所需的脫保護(hù)或樹脂脫除反應(yīng)，而且還會(huì)破壞肽主鏈如構(gòu)成肽主鏈的酰胺鍵的斷裂以及氨基酸側(cè)鏈的官能團(tuán)向主鏈的重排。已知由于這樣的主鏈破壞所引起的副產(chǎn)物的產(chǎn)生降低了目標(biāo)產(chǎn)物的收率和純度，并且成為有效合成肽的一個(gè)問題。

15、同時(shí)，還已經(jīng)報(bào)道了肽的結(jié)構(gòu)特征與酰胺鍵的穩(wěn)定性或可破壞性有關(guān)。

16、例如，已知酰胺鍵的扭曲引起酰胺鍵的酸不穩(wěn)定性增大(npl?15和npl?16)。

17、此外，除了鍵扭曲之外，在肽酰胺鍵的情況下，氨基酸側(cè)鏈的類型、氮原子的取代模式、肽中的氨基酸殘基的數(shù)目以及氨基酸序列影響分子內(nèi)氫鍵的模式和肽的穩(wěn)定構(gòu)象。取決于這樣的構(gòu)象變化，羰基氧可能變得更加堿性并且易于質(zhì)子化(npl?18和npl?19)。已知在一些情況下酰胺鍵因唑酮的形成而被破壞(npl?17)。

18、還已經(jīng)報(bào)道了，含有n-me氨基酸(其是具有甲基化的氮原子的氨基酸)的肽可以在酸性條件下經(jīng)歷逐步的酰胺鍵斷裂(npl?11，npl?17和npl?20)。此外，已知的是，當(dāng)在c末端具有n-me氨基酸的肽經(jīng)歷tfa酸性條件下時(shí)，該肽的第一個(gè)殘基和第二個(gè)殘基之間的酰胺鍵可能會(huì)斷裂，從而導(dǎo)致缺少c-末端殘基的副產(chǎn)物肽(npl?21)。因此，已知的是，在n-me氨基酸中含有n-me基團(tuán)的酰胺鍵容易斷裂。

19、另外，已知的是，具有兩個(gè)以上的連續(xù)n-me氨基酸殘基的序列的肽通常在酸中是不穩(wěn)定的并且在固相合成中的樹脂脫除反應(yīng)期間經(jīng)歷酰胺鍵斷裂(npl11)。因此，已知的是，在n-me氨基酸中含有n-me基團(tuán)的酰胺鍵和/或在n-me氨基酸中含有羰基基團(tuán)的酰胺鍵容易斷裂。

20、含有asp或gln的肽也以序列依賴性方式對(duì)酸是不穩(wěn)定的(npl?22和npl?23)。例如，已知的是，當(dāng)用酸如氟化氫和甲磺酸處理具有asp的肽序列時(shí)，其側(cè)鏈的羰基受主鏈酰胺的氮原子親核性攻擊，從而產(chǎn)生作為副產(chǎn)物的天冬酰胺(aspartimide)(npl?23)。因此，已知的是，即使氨基酸是n-未取代的，酰胺鍵也容易在含有具有特定側(cè)鏈的氨基酸的部位斷裂。

21、當(dāng)此天冬酰胺中間體發(fā)生水解時(shí)，產(chǎn)生具有改變的酰胺結(jié)構(gòu)的重排副產(chǎn)物和主鏈斷裂的副產(chǎn)物，由此降低了目標(biāo)產(chǎn)物的收率和純度。當(dāng)含有諸如asp(obn)-gly、asp(obn)-ser、asp(obn)-thr、asp(obn)-asn或asp(obn)-gln的序列的肽在酸性條件下脫保護(hù)時(shí)，天冬酰胺的形成是顯著的。例如，已知的是，當(dāng)boc-phe-asp(obn)-asn-ala-obn通過甲磺酸脫保護(hù)時(shí)，大部分轉(zhuǎn)化為天冬酰胺，并且不具有所需的氨基酸序列，即發(fā)生主鏈破壞性反應(yīng)(npl?24)。

22、還已知的是，當(dāng)使序列中含有asp-pro的肽衍生物經(jīng)歷酸性條件如三氟乙酸、氫氟酸、甲酸和乙酸時(shí)，asp的側(cè)鏈與pro的氮原子反應(yīng)，如在上述副反應(yīng)中那樣，并且因此酰胺鍵斷裂(npl?25和npl?26)。

23、已經(jīng)報(bào)道了一些用于避免在脫保護(hù)反應(yīng)中的副反應(yīng)的方法，這些副反應(yīng)是由酰胺鍵對(duì)酸的氨基酸序列依賴性不穩(wěn)定性所引起的。

24、例如，已知一種抑制在天冬酰胺衍生物的脫保護(hù)和樹脂脫除反應(yīng)中形成天冬酰胺的方法，其中天冬氨酸的側(cè)鏈的羧基用環(huán)己基保護(hù)，使得主-鏈酰胺的氮原子在用于保護(hù)感興趣基團(tuán)的脫保護(hù)條件下不會(huì)進(jìn)行親核性攻擊。已經(jīng)報(bào)道了，與使用芐基保護(hù)基作為側(cè)鏈保護(hù)基的情況相比，此方法顯著抑制了天冬酰胺的形成(npl?27)。然而，隨后環(huán)己基的脫除需要高腐蝕性、高酸性條件如氫氟酸，并且容易推測(cè)該反應(yīng)和后處理均不能方便地進(jìn)行。

25、還已知一種在硫代苯甲醚的存在下用1m三甲基甲硅烷基溴/tfa進(jìn)行處理的方法(npl?28)。然而，這種條件是不利的，因?yàn)樗枰褂萌軇┝康膖fa并且使用硫代苯甲醚，這如上所述對(duì)于大規(guī)模生產(chǎn)是不適合的。此外，已經(jīng)描述了當(dāng)使用三氟甲磺酸三甲基硅酯代替三甲基甲硅烷基溴時(shí)副產(chǎn)物天冬酰胺顯著增加，從而表明三甲基甲硅烷基溴優(yōu)于三氟甲磺酸三甲基硅酯。

26、有一種已知的方法，其中在叔胺的存在下和在三氟甲磺酸三甲基硅酯或tbdmsotf的存在下進(jìn)行肽的boc脫除反應(yīng)和酯的t-bu脫除反應(yīng)。一個(gè)已知的實(shí)例是使用2,6-二甲基吡啶作為叔胺并在存在其他官能團(tuán)的情況下在tmsotf/2,6-二甲基吡啶條件下進(jìn)行n-boc脫除，由此選擇性地脫除boc基團(tuán)(npl?29，npl?30和npl?31)。在另一個(gè)已知的實(shí)例中，用于boc脫除和從固相合成用樹脂的脫除的反應(yīng)(其可以在使用tfa的酸性條件下同時(shí)發(fā)生)在三氟甲磺酸三甲基硅酯/2,6-二甲基吡啶條件下進(jìn)行，以選擇性地實(shí)現(xiàn)boc脫除反應(yīng)(npl32和33)。這些方法也已經(jīng)應(yīng)用于具有酰胺鍵的化合物，但并不意圖避免破壞酰胺鍵。

27、已經(jīng)在三氟甲磺酸三甲基硅酯/2,6-二甲基吡啶條件下進(jìn)行了在tbs和tips基團(tuán)以及硫縮醛的存在下的t-bu酯的選擇性脫保護(hù)(npl?34)。還已經(jīng)報(bào)道了使用此技術(shù)從肽t-bu酯中脫除t-bu。例如，已知的是，在tmsotf/2,6-二甲基吡啶條件下進(jìn)行t-bu酯的脫保護(hù)反應(yīng)(npl?35和npl?36)。然而，這種情況也不意圖避免酰胺鍵斷裂。

28、已知的是，當(dāng)將三氟甲磺酸三甲基硅酯/2,6-二甲基吡啶用于天然肽化合物的全合成中的n-boc脫除反應(yīng)時(shí)(其在用質(zhì)子酸處理后提供復(fù)雜的混合物)，這些反應(yīng)優(yōu)先產(chǎn)生目標(biāo)產(chǎn)物，同時(shí)抑制副產(chǎn)物的產(chǎn)生(npl?37)。然而，沒有詳細(xì)描述其中提到的副反應(yīng)，并且這些反應(yīng)條件根本沒有考察對(duì)于一般通用性和避免酰胺鍵破壞的可能性。此外，需要大量過量的試劑(20當(dāng)量以上)，因而從適用底物和制造成本的通用性的角度來看存在問題。在這種情況下，僅僅將三氟甲磺酸三甲基硅酯/2,6-二甲基吡啶應(yīng)用于具有酰胺鍵的化合物，并且其沒有提及是否由酰胺鍵斷裂引起副反應(yīng)。

29、如上所述，使用以三氟乙酸為代表的布朗斯臺(tái)德酸在酸性條件下的處理通常用于從加載有肽的樹脂上斷裂肽的反應(yīng)(樹脂脫除反應(yīng))，以在固相方法中提供伸長(zhǎng)的肽，并且在固相方法和液相方法二者中，用于在n-末端、c-末端和氨基酸側(cè)鏈保護(hù)基之中脫除在酸性條件下可脫除的保護(hù)基的反應(yīng)。還有已知的實(shí)例，其中在路易斯酸的存在下進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)。然而，盡管已知的事實(shí)是，用常規(guī)方法處理含有由n-me氨基酸所代表的非天然氨基酸的肽以進(jìn)行樹脂脫除反應(yīng)或脫保護(hù)反應(yīng)導(dǎo)致意圖的反應(yīng)，并伴隨進(jìn)行肽的主鏈斷裂或重排(主鏈破壞)，并且需要大量試劑，還不清楚解決這些問題的方案(npl?20，npl?22和npl37)。

30、特別地，由于當(dāng)使用常規(guī)合成方法時(shí)，對(duì)非天然人工肽的研究經(jīng)常遇到意想不到的副反應(yīng)，因此開發(fā)工業(yè)上有效合成非天然人工肽及其衍生物的技術(shù)是極其重要的。然而，在生產(chǎn)這樣的含非天然氨基酸的肽方面，僅已經(jīng)使用了制備由天然氨基酸組成的常規(guī)肽的方法。沒有已知的關(guān)注并解決在含有非天然氨基酸的肽的生產(chǎn)的情況下的問題的有效合成方法，特別是在脫保護(hù)或樹脂脫除反應(yīng)中引起的主鏈破壞的具體問題的有效合成方法。

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技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

0、[
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
]

1、[技術(shù)問題]

2、本發(fā)明人使含有非天然氨基酸的肽化合物經(jīng)歷與在用由tfa所代表的酸的處理中的相同條件，tfa通常用于從氨基酸或肽中脫除保護(hù)基或用于從在固相反應(yīng)中的樹脂上斷裂肽，這如在常規(guī)肽合成中通常使用的那樣。作為結(jié)果，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，肽化合物在主鏈上具有顯著破壞如酰胺鍵斷裂或重排，并且沒有以預(yù)期的序列有效地獲得，從而導(dǎo)致難以制造這些肽化合物。具體地，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在酸性條件下，主鏈易于在含有n-取代的(例如n-烷基化的)氨基酸的部分的酰胺鍵處(對(duì)于含有這樣的氨基酸的肽化合物)或在含有天冬氨酸的部分的酰胺鍵處被破壞。除了這些問題之外，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)了許多在常規(guī)酸性條件下引起主鏈破壞的氨基酸序列。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于脫除在酸性條件下可脫除的保護(hù)基的反應(yīng)和脫除在固相反應(yīng)中的樹脂的反應(yīng)的技術(shù)，同時(shí)抑制諸如肽化合物中含有的酰胺鍵的斷裂或重排的副反應(yīng)，以及提供在簡(jiǎn)單操作中以高收率和純度獲得脫保護(hù)的和/或樹脂脫除的肽化合物的方法。

3、[解決問題的方案]

4、在抑制諸如含有n-取代的(例如，n-烷基化的)氨基酸的肽化合物中的酰胺鍵的斷裂或重排的副反應(yīng)的同時(shí)，本發(fā)明人主要對(duì)脫除可在酸性條件下脫除的保護(hù)基或脫除在固相反應(yīng)中的樹脂的反應(yīng)進(jìn)行了深入研究。本發(fā)明人考察了在親電物種清除劑的存在下與甲硅烷基化合物發(fā)生反應(yīng)的技術(shù)，并且發(fā)現(xiàn)含有酸不穩(wěn)定的酰胺鍵的肽化合物用甲硅烷基化合物或酸且結(jié)合親電物種清除劑情況下的處理能夠在不涉及關(guān)注的主鏈破壞的情況下脫除保護(hù)基和/或樹脂，由此以高收率和純度得到脫保護(hù)的和/或樹脂脫除的目標(biāo)產(chǎn)物。對(duì)于用于這樣的脫保護(hù)和/或樹脂脫除的試劑，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，化合物如亞氨酸酯(imidate)(式2)、酰胺(式3)、烯酮縮醛(式4)、烯酮烷氧基半縮醛胺(式4)、烯醇醚(式4)、烯醇酯(式4)、亞胺(式5)、胺(式6)、二胺(式7)、二烷基碳二亞胺(式8)、脲(式9)或氨基甲酸酯(式10)可以與適當(dāng)?shù)募坠柰榛衔锘蛩峤M合用作親電物種清除劑。與常規(guī)技術(shù)相比，本發(fā)明可以在不涉及酰胺鍵斷裂的情況下以更高的收率和純度、更有效地提供目標(biāo)肽化合物。

5、在非限制性的具體實(shí)施方案中，本發(fā)明包括以下各項(xiàng)。

6、[1]一種生產(chǎn)肽化合物的方法，所述肽化合物中的通過甲硅烷化劑可脫除的保護(hù)基已經(jīng)被脫除，所述方法包括以下步驟：使包含天然氨基酸殘基和/或氨基酸類似物殘基的起始肽化合物與甲硅烷基化劑在溶劑中接觸，并由此從所述起始肽化合物中脫除所述保護(hù)基，

7、其中所述甲硅烷基化劑通過混合甲硅烷基化合物或酸與親電物種清除劑來制備，

8、其中所述起始肽化合物包含至少一個(gè)通過甲硅烷基化劑可脫除的保護(hù)基，并且

9、其中所述起始肽化合物包含至少一個(gè)n-取代的氨基酸殘基。

10、[2]一種生產(chǎn)肽化合物的方法，所述肽化合物中通過甲硅烷基化劑可脫除的固相合成用樹脂已經(jīng)被脫除，所述方法包括以下步驟：使包含天然氨基酸殘基和/或氨基酸類似物殘基的起始肽化合物與甲硅烷基化劑在溶劑中接觸，并由此從所述起始肽化合物中脫除所述固相合成用樹脂，

11、其中所述甲硅烷基化劑通過混合甲硅烷基化合物或酸與親電物種清除劑來制備，

12、其中所述起始肽化合物連接至所述可脫除的固相合成用樹脂，并且

13、其中所述起始肽化合物包含至少一個(gè)n-取代的氨基酸殘基。

14、[3]根據(jù)[1]或[2]所述的方法，其中所述起始肽化合物包含至少一種其中至少兩個(gè)氨基酸殘基彼此連接的結(jié)構(gòu)，其中所述結(jié)構(gòu)由以下通式(i)表示：

15、

16、其中

17、r1是氫、pg1、天然氨基酸殘基或氨基酸類似物殘基；

18、r2選自由氫和c1-c6烷基組成的組，或者r2和r4或r2和r4′與它們所連接的氮原子和碳原子一起形成任選地被羥基或c1-c4烷氧基取代的3至7元雜環(huán)，其中當(dāng)r2和r4一起形成所述雜環(huán)時(shí)r4′是氫，并且當(dāng)r2和r4′一起形成所述雜環(huán)時(shí)r4是氫；

19、但是不包括以下情形：當(dāng)r2和r4或r2和r4′一起形成所述雜環(huán)時(shí)，

20、(a)r4′是氫，并且r4選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，任選取代的c1-c6烷基，c3-c6環(huán)烷基，c3-c6環(huán)烷基-c1-c4烷基，任選取代的苯基，任選取代的苯基甲基，任選取代的苯基乙基，2-(甲硫基)乙基，-ch2spg2，n-pg3-吲哚-3-基甲基，4-(pg2o)芐基，pg2-o-甲基，1-(pg2o)乙基，2-(pg2o)乙基，pg2-oco(ch2)-，pg2-oco(ch2)2-，pg3n-正丁基，-con(r14a)(r14b)，-ch2-con(r14a)(r14b)和-(ch2)2con(r14a)(r14b)，

21、(b)r4和r4′獨(dú)立地是任選取代的c1-c6烷基，或

22、(c)r4和r4′與它們所連接的碳原子一起形成3至7元脂環(huán)族環(huán)；

23、r5是單鍵或-c(r5a)(r5b)-；

24、r5a和r5b獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，c1-c6烷基，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基，任選取代的芳基-c1-c4烷基和任選取代的雜芳基-c1-c4烷基；

25、r6選自由氫和c1-c6烷基組成的組，或者r6和r7或者r6和r7′與它們所連接的氮原子和碳原子一起形成任選地被羥基或c1-c4烷氧基取代的3至7元雜環(huán)，其中當(dāng)r6和r7一起形成所述雜環(huán)時(shí)r7′是氫，并且當(dāng)r6和r7′一起形成所述雜環(huán)時(shí)r7是氫；

26、但是不包括以下情形：當(dāng)r6和r7或者r6和r7′一起形成所述雜環(huán)時(shí)，

27、(a)r7′是氫，并且r7選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，任選取代的c1-c6烷基，c3-c6環(huán)烷基，c3-c6環(huán)烷基-c1-c4烷基，任選取代的苯基，任選取代的苯基甲基，任選取代的苯基乙基，2-(甲硫基)乙基，-ch2spg4，n-pg5-吲哚-3-基甲基，4-(pg4o)芐基，pg4-o-甲基，1-(pg4o)乙基，2-(pg4o)乙基，pg4-oco(ch2)-，pg4-oco(ch2)2-，pg5n-正丁基，-con(r15a)(r15b)，-ch2-con(r15a)(r15b)和-(ch2)2con(r15a)(r15b)，或

28、(b)r7和r7′獨(dú)立地是任選取代的c1-c6烷基，或

29、(c)r7和r7′與它們所連接的碳原子一起形成3至7元脂環(huán)族環(huán)；

30、r8是單鍵或-c(r8a)(r8b)-；

31、r8a和r8b獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，c1-c6烷基，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基，任選取代的芳基-c1-c4烷基和任選取代的雜芳基-c1-c4烷基；

32、r9是羥基、-o-pg6、天然氨基酸殘基、氨基酸類似物殘基、-o-res或-nh-res；

33、res是固相合成用樹脂；

34、r14a和r14b獨(dú)立地是氫或c1-c4烷基，或者r14a和r14b與它們所連接的氮原子一起形成任選地包含一個(gè)或多個(gè)額外雜原子的4至8元環(huán)；

35、r15a和r15b獨(dú)立地是氫或c1-c4烷基，或者r15a和r15b與它們所連接的氮原子一起形成任選地包含一個(gè)或多個(gè)額外雜原子的4至8元環(huán)；

36、pg1選自由以下各項(xiàng)組成的組：fmoc，boc，alloc，cbz，teoc和三氟乙?；?；

37、pg2和pg4獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，t-bu，三苯甲基，甲氧基三苯甲基，枯烯基，芐基，thp，1-乙氧基乙基，甲基，乙基，烯丙基，任選取代的芳基，任選取代的芳基-c1-c4烷基，任選取代的雜芳基-c1-c4烷基和2-(三甲基甲硅烷基)乙基；

38、pg3和pg5獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，fmoc，boc，alloc，cbz，teoc，甲氧基羰基，t-bu，三苯甲基，枯烯基和芐基；并且

39、pg6選自由以下各項(xiàng)組成的組：t-bu，三苯甲基，枯烯基，芐基，甲基，乙基，烯丙基和2-(三甲基甲硅烷基)乙基。

40、[4]根據(jù)[1]至[3]中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述起始肽化合物包含在c-末端處的其中至少兩個(gè)氨基酸殘基彼此連接的結(jié)構(gòu)，其中所述結(jié)構(gòu)由以下通式(ii)表示：

41、

42、其中

43、r1′是由以下通式(iii)表示的基團(tuán)：

44、

45、*表示連接點(diǎn)；

46、r1是氫、pg1、天然氨基酸殘基或氨基酸類似物殘基；

47、r2選自由氫和c1-c6烷基組成的組，或者r2和r10或r2和r10′與它們所連接的氮原子和碳原子一起形成任選地被羥基或c1-c4烷氧基取代的3至7元雜環(huán)，其中當(dāng)r2和r10一起形成所述雜環(huán)時(shí)r10′是氫，并且當(dāng)r2和r10′一起形成所述雜環(huán)時(shí)r10是氫；

48、但是不包括以下情形：當(dāng)r2和r10或r2和r10′一起形成所述雜環(huán)時(shí)，

49、(a)r10′是氫，并且r10選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，任選取代的c1-c6烷基，c3-c6環(huán)烷基，c3-c6環(huán)烷基-c1-c4烷基，任選取代的苯基，任選取代的苯基甲基，任選取代的苯基乙基，2-(甲硫基)乙基，-ch2spg8，n-pg9-吲哚-3-基甲基，4-(pg8o)芐基，pg8-o-甲基，1-(pg8o)乙基，2-(pg8o)乙基，pg8-oco(ch2)-，pg8-oco(ch2)2-，pg9n-正丁基，-con(r16a)(r16b)，-ch2-con(r16a)(r16b)和

50、-(ch2)2con(r16a)(r16b)，或

51、(b)r10和r10′獨(dú)立地是任選取代的c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基或c3-c6環(huán)烷基-c1-c4烷基，或

52、(c)r10和r10′與它們所連接的碳原子一起形成3至7元脂環(huán)族環(huán)；

53、r11是單鍵或-c(r11a)(r11b)-；

54、r11a和r11b獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，c1-c6烷基，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基，任選取代的芳基-c1-c4烷基和任選取代的雜芳基-c1-c4烷基；

55、r12和r12′獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，pg10-o-甲基，-(ch2)ncoo-pg10，-(ch2)ncoo-res和-(ch2)nconh-res；

56、res是固相合成用樹脂；

57、n是0、1或2；

58、r6選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫和c1-c6烷基；

59、r13是c1-c4烷基或-(ch2)mcon(r17a)(r]7b)；

60、m是0、1或2；

61、r16a和r16b獨(dú)立地是氫或c1-c4烷基，或者r16a和r16b與它們所連接的氮原子一起形成任選地包含一個(gè)或多個(gè)額外雜原子的4至8元環(huán)；

62、r17a和r17b獨(dú)立地是氫或c1-c4烷基，或者r17a和r17b與它們所連接的氮原子一起形成任選地包含一個(gè)或多個(gè)額外雜原子的4至8元環(huán)；

63、pg1獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的組：fmoc，boc，alloc，cbz，teoc和三氟乙酰基；

64、pg8選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，t-bu，三苯甲基，甲氧基三苯甲基，枯烯基，芐基，thp，1-乙氧基乙基，甲基，乙基，烯丙基，任選取代的芳基，任選取代的芳基-c1-c4烷基，任選取代的雜芳基-c1-c4烷基和2-(三甲基甲硅烷基)乙基；

65、pg9選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，fmoc，boc，alloc，cbz，teoc，甲氧基羰基，t-bu，三苯甲基，枯烯基和芐基；并且

66、pg10選自由以下各項(xiàng)組成的組：t-bu，三苯甲基，枯烯基，芐基，甲基，乙基，烯丙基，任選取代的芳基，任選取代的芳基-c1-c4烷基，任選取代的雜芳基-c1-c4烷基和2-(三甲基甲硅烷基)乙基。

67、[5]一種生產(chǎn)酰胺化合物的方法，所述酰胺化合物中的通過甲硅烷基化劑可脫除的保護(hù)基已經(jīng)被脫除，所述方法包括以下步驟：使起始酰胺化合物與甲硅烷基化劑在溶劑中接觸，并由此從所述起始酰胺化合物中脫除所述保護(hù)基，

68、其中所述甲硅烷基化劑通過混合甲硅烷基化合物或酸與親電物種清除劑來制備，

69、其中所述起始酰胺化合物由以下通式(ii)表示：

70、

71、其中

72、r1′是氫原子或pg7；

73、r12和r12′獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，pg10-o-甲基，-(ch2)ncoo-pg10，-(ch2)ncoo-res和-(ch2)nconh-res；

74、res是固相合成用樹脂；

75、n是0、1或2；

76、r6選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫和c1-c6烷基；

77、r13是c1-c4烷基或-(ch2)mcon(r17a)(r17b)；

78、m是0、1或2；

79、r17a和r17b獨(dú)立地是氫或c1-c4烷基，或者r17a和r17b與它們所連接的氮原子一起形成任選地包含一個(gè)或多個(gè)額外雜原子的4至8元環(huán)；

80、pg7選自由以下各項(xiàng)組成的組：fmoc，boc，alloc，cbz，teoc和三氟乙?；徊⑶?/p>

81、pg10選自由以下各項(xiàng)組成的組：t-bu，三苯甲基，枯烯基，芐基，甲基，乙基，烯丙基，任選取代的芳基，任選取代的芳基-c1-c4烷基，任選取代的雜芳基-c1-c4烷基和2-(三甲基甲硅烷基)乙基，并且

82、其中所述起始酰胺化合物包含至少一個(gè)通過甲硅烷基化劑可脫除的保護(hù)基。

83、[6]一種生產(chǎn)酰胺化合物的方法，所述酰胺化合物中的固相合成用樹脂已經(jīng)被脫除，所述方法包括以下步驟：使起始酰胺化合物與所述甲硅烷基化劑在溶劑中接觸，并由此從所述固相合成用樹脂中脫除所述起始酰胺化合物，

84、其中所述甲硅烷基化劑通過混合甲硅烷基化合物或酸與親電物種清除劑來制備，并且

85、其中所述起始酰胺化合物由以下通式(ii)表示：

86、

87、其中

88、r1′是氫原子或pg7；

89、r12和r12′獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，pg10-o-甲基，-(ch2)ncoo-pg10，-(ch2)ncoo-res和-(ch2)nconh-res；

90、res是固相合成用樹脂，其中r12和r12′中的至少一個(gè)是-(ch2)ncoo-res或-(ch2)nconh-res；

91、res是固相合成用樹脂；

92、n是0、1或2；

93、r6選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫和c1-c6烷基；

94、r13是c1-c4烷基或-(ch2)mcon(r17a)(r17b)；

95、m是0、1或2；

96、r17a和r17b獨(dú)立地是氫或c1-c4烷基，或者r17a和r17b與它們所連接的氮原子一起形成任選地包含一個(gè)或多個(gè)額外雜原子的4至8元環(huán)；

97、pg7選自由以下各項(xiàng)組成的組：fmoc，boc，alloc，cbz，teoc和三氟乙?；?；并且

98、pg10選自由以下各項(xiàng)組成的組：t-bu，三苯甲基，枯烯基，芐基，甲基，乙基，烯丙基，任選取代的芳基，任選取代的芳基-c1-c4烷基，任選取代的雜芳基-c1-c4烷基和2-(三甲基甲硅烷基)乙基。

99、[7]根據(jù)[1]和[3]至[5]中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述可脫除的保護(hù)基選自由以下各項(xiàng)組成的組：t-bu，三苯基甲基，2-(三甲基甲硅烷基)-乙基，boc，teoc，cbz，甲氧基羰基，四氫吡喃基，1-乙氧基乙基，甲氧基三苯甲基和枯烯基。

100、[8]根據(jù)[1]至[7]中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述甲硅烷基化合物由以下式1表示：

101、

102、其中rax、ray和raz獨(dú)立地是c1-c4烷基或苯基，并且x選自由以下各項(xiàng)組成的組：-otf，-oclo3，cl，br和i。

103、[9]根據(jù)[8]所述的方法，其中所述甲硅烷基化合物選自由以下各項(xiàng)組成的組：tmsotf，tesotf，tb?sotf，tipsotf，tbdpsotf，ttmsotf，tmscl，tmsbr，tmsoclo3和tmsi。

104、[10]根據(jù)[1]至[7]中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述酸由hx表示，其中x選自由以下各項(xiàng)組成的組：-otf，-oclo3，cl，br和i。

105、[11]根據(jù)[1]至[10]中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述親電物種清除劑選自由以下式(2)至(10)組成的組：

106、

107、其中在式2中，

108、rb是取代的甲硅烷基，并且rc是取代的甲硅烷基，或

109、rb和rc與它們所連接的氮原子和碳原子一起形成5至7元環(huán)；并且

110、rd是任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的c1-c4烷基或是任選取代的亞甲基，其中當(dāng)rd是任選取代的亞甲基時(shí)，式2二聚合而形成由以下式表示的化合物：

111、

112、其中在式3中，

113、rg是被一個(gè)或多個(gè)c1-c4烷基取代的甲硅烷基；

114、rh是氫或c1-c4烷基；并且

115、ri是氫或任選地被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的c1-c4烷基；

116、其中在式4中，

117、(a-1)rj是取代的甲硅烷基，rk是c1-c4烷氧基，并且rm和rl獨(dú)立地是氫或c1-c4烷基；

118、(a-2)rj是取代的甲硅烷基，rm是氫或c1-c4烷基，并且rk和rl與它們所連接的碳原子一起形成包含氧原子的5至8元環(huán)；

119、(b-1)rj是取代的甲硅烷基，rk是c1-c4烷基，并且rm和rl獨(dú)立地是氫或c1-c4烷基；

120、(b-2)rj是取代的甲硅烷基，rm是氫或c1-c4烷基，并且rk和rl與它們所連接的碳原子一起形成5至8元環(huán)；或

121、(c-1)rj和rm與它們所連接的碳原子一起形成包含氧原子的5至7元環(huán)，rk是氫或c1-c4烷基，并且rl是c1-c4烷基；

122、(c-2)rj和rm與它們所連接的碳原子一起形成包含氧原子的5至7元環(huán)，并且rk和rl與它們所連接的碳原子一起形成5至8元環(huán)；

123、(d-1)rj是c1-c4烷基，并且rm、rk和rl獨(dú)立地是氫或c1-c4烷基；

124、(d-2)rj是c1-c4烷基，rm是氫或c1-c4烷基，并且rk和rl與它們所連接的碳原子一起形成5至8元環(huán)；

125、(e-1)rj是c1-c3烷基羰基，并且rm、rk和rl獨(dú)立地是氫或c1-c4烷基：

126、(e-2)rj是c1-c3烷基羰基，rm是氫或c1-c4烷基，并且rk和rl與它們所連接的碳原子一起形成5至8元環(huán)；

127、(f-1)rj是取代的甲硅烷基或c1-c4烷基，rk是任選取代的二-c1-c4烷基氨基，并且rm和rl獨(dú)立地是氫或c1-c4烷基；或

128、(f-2)rj是取代的甲硅烷基或c1-c4烷基，rm是氫或c1-c4烷基，并且rk和rl與它們所連接的碳原子一起形成包含氮原子的5至8元環(huán)，其中所述5至8元環(huán)任選地被c1-c4烷基取代；

129、其中在式5中，

130、rn、rn′和ro獨(dú)立地是氫或c1-c4烷基；

131、其中在式6中，

132、rp是取代的甲硅烷基；并且

133、rq是取代的甲硅烷基或c1-c4烷基，并且rr是氫、取代的甲硅烷基或c1-c4烷基，或

134、rq和rr與它們所連接的氮原子一起形成任選地包含一個(gè)或多個(gè)額外雜原子的5至8元雜環(huán)；

135、其中在式7中，

136、x是單鍵或碳原子，

137、其中當(dāng)x是單鍵時(shí)，rs不存在，rua和rr與它們所連接的碳原子和氮原子一起形成任選取代的6元芳族雜環(huán)，并且rub和rt與它們所連接的碳原子和氮原子一起形成任選取代的6元芳族雜環(huán)，并且

138、當(dāng)x是碳原子時(shí)，rua和rub獨(dú)立地是c1-c4烷基，并且rr、rs和rt與它們所連接的碳原子一起形成以下結(jié)構(gòu)：

139、

140、其中在式8中，

141、rv是c1-c4烷基或c3-c6環(huán)烷基；

142、其中在式9中，

143、rw和rx獨(dú)立地是c1-c4烷基或取代的甲硅烷基；并且

144、其中在式10中，

145、ry和rz獨(dú)立地是c1-c4烷基或取代的甲硅烷基。

146、[12]根據(jù)[11]所述的方法，其中所述親電物種清除劑選自由以下各項(xiàng)組成的組：n,o-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，n，o-雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，n-甲基-n-三甲基甲硅烷基乙酰胺，n-甲基-n-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺，二甲基乙烯酮甲基三甲基甲硅烷基縮醛，異丙烯基氧基三甲基硅烷，2,2,4,4-四甲基戊酮亞胺，1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(hmds)，n-三甲基甲硅烷基嗎啉，n-三甲基甲硅烷基二乙胺和n-叔丁基三甲基甲硅烷基胺。

147、[13]根據(jù)[1]至[9]和[11]至[12]中任一項(xiàng)所述的方法，其中每一當(dāng)量的要脫除的保護(hù)基或每一當(dāng)量的要脫除的樹脂，混合1至5當(dāng)量的所述甲硅烷基化合物和1至10當(dāng)量的所述親電物種清除劑。

148、[14]根據(jù)[1]至[12]中任一項(xiàng)所述的方法，其中每一當(dāng)量的要脫除的保護(hù)基或每一當(dāng)量的要脫除的樹脂，混合0.1至0.5當(dāng)量的所述甲硅烷基化合物或酸，

149、其中所述親電物種清除劑選自由以下各項(xiàng)組成的組：n,o-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，n,o-雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，n-甲基-n-三甲基甲硅烷基乙酰胺，n-甲基-n-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺，二甲基乙烯酮甲基三甲基甲硅烷基縮醛和異丙烯基氧基三甲基硅烷，

150、其中所述甲硅烷基化合物選自由以下各項(xiàng)組成的組：tmsotf，tesotf，tbsotf，tipsotf，tbdpsotf，ttmsotf，tmscl，tmsbr和tmsoclo3，并且

151、其中所述酸由hx表示，其中x選自由以下各項(xiàng)組成的組：-otf，-oclo3，cl，br和i。

152、[15]根據(jù)[1]至[14]中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述起始肽化合物包含1至30個(gè)氨基酸殘基并且是直鏈的(linear)或環(huán)狀的。

153、[16]根據(jù)[1]至[4]和[6]至[15]中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述固相合成用樹脂是ctc樹脂、wang樹脂或sasrin樹脂。

154、[17]根據(jù)[1]至[16]中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法包括將所述起始肽化合物與所述溶劑混合，然后與所述親電物種清除劑混合，并且隨后與所述甲硅烷基化合物或酸混合。

155、[18]根據(jù)[1]至[17]中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、二乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯和乙腈。

156、[19]一種由以下通式(a)表示的酰胺化合物或其鹽：

157、

158、其中

159、r1′選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，fmoc，boc，alloc，cbz，teoc和三氟乙?；?；

160、r17a和r17b都是甲基，或者r17a和r17b與它們所連接的氮原子一起形成哌啶或嗎啉；并且

161、r18是氫或pg10，其中pg10選自由以下各項(xiàng)組成的組：t-bu，三苯甲基，枯烯基，芐基，甲基，乙基，烯丙基，任選取代的芳基，任選取代的芳基-c1-c4烷基，任選取代的雜芳基-c1-c4烷基和2-(三甲基甲硅烷基)乙基。

162、[20]根據(jù)[19]所述的酰胺化合物或其鹽，其中所述酰胺化合物選自由以下各項(xiàng)組成的組：

163、(3-1)3-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-4-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸，

164、(3-2)3-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)_4-(二甲基氨基)_4-氧代丁酸烯丙酯，

165、(3-3)3-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)_4-(二甲基氨基)_4-氧代丁酸叔丁酯，

166、(3-4)3-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-4-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸芐酉旨，

167、(3-5)3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-(二甲基氨基)_4-氧代丁酸，

168、(3-6)3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)_4-(二甲基氨基)_4-氧代丁酸烯丙酯，

169、(3-7)3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)_4-(二甲基氨基)_4-氧代丁酸叔丁酯，

170、(3-8)3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)_4-(二甲基氨基)_4-氧代丁酸芐酯，

171、(3-9)3-(((芐氧基)羰基)(甲基)氨基)_4-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸，

172、(3-10)3-(((芐氧基)羰基)(甲基)氨基)_4-(二甲基氨基)_4-氧代丁酸烯丙酯，

173、(3-11)3-(((芐氧基)羰基)(甲基)氨基)_4-(二甲基氨基)_4-氧代丁酸叔丁酯，

174、(3-12)3-(((芐氧基)羰基)(甲基)氨基)_4-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸芐酯，

175、(3-13)3-(((烯丙氧基)羰基)(甲基)氨基)-4-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸，

176、(3-14)3-(((烯丙氧基)羰基)(甲基)氨基)_4-(二甲基氨基)_4-氧代丁酸烯丙酯，

177、(3-15)3-(((烯丙氧基)羰基)(甲基)氨基)_4-(二甲基氨基)_4-氧代丁酸叔丁酯，

178、(3-16)3-(((烯丙氧基)羰基)(甲基)氨基)_4-(二甲基氨基)_4-氧代丁酸芐酯，

179、(3-17)4-(二甲基氨基)-3-(甲基((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)氨基)_4-氧代丁酸，

180、(3-18)4-(二甲基氨基)-3-(甲基((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)氨基)_4-氧代丁酸烯丙酯，

181、(3-19)4-(二甲基氨基)-3-(甲基((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)氨基)_4-氧代丁酸叔丁酯，

182、(3-20)4-(二甲基氨基)-3-(甲基((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)氨基)_4-氧代丁酸芐酯，

183、(2-1)3-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)_4-嗎啉基_4-氧代丁酸，

184、(2-2)3-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)_4-嗎啉基_4-氧代丁酸烯丙酯，

185、(2-3)3-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)_4-嗎啉基_4-氧代丁酸叔丁酯，

186、(2_4)3-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)_4-嗎啉基_4-氧代丁酸芐酯，

187、(2-5)3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)_4-嗎啉基_4-氧代丁酸，

188、(2-6)3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-嗎啉基-4-氧代丁酸烯丙酯，

189、(2-7)3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)_4-嗎啉基_4-氧代丁酸叔丁酯，

190、(2-8)3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-嗎啉基-4-氧代丁酸芐酯，

191、(2-9)3-(((芐氧基)羰基)(甲基)氨基)_4-嗎啉基_4-氧代丁酸，

192、(2-10)3-(((芐氧基)羰基)(甲基)氨基)_4-嗎啉基_4-氧代丁酸烯丙酯，

193、(2-11)3-(((芐氧基)羰基)(甲基)氨基)_4-嗎啉基_4-氧代丁酸叔丁酯，

194、(2-12)3-(((芐氧基)羰基)(甲基)氨基)_4-嗎啉基-4-氧代丁酸芐酯，

195、(2-13)3-(((烯丙氧基)羰基)(甲基)氨基)-4-嗎啉基-4-氧代丁酸，

196、(2-14)3-(((烯丙氧基)羰基)(甲基)氨基)_4-嗎啉基_4-氧代丁酸烯丙酯，

197、(2-15)3-(((烯丙氧基)羰基)(甲基)氨基)_4-嗎啉基_4-氧代丁酸叔丁酯，

198、(2-16)3-(((烯丙氧基)羰基)(甲基)氨基)_4-嗎啉基_4-氧代丁酸芐酯，

199、(2-17)3-(甲基((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)氨基)_4-嗎啉基_4-氧代丁酸，

200、(2-18)3-(甲基((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)氨基)_4-嗎啉基-4-氧代丁酸烯丙酯，

201、(2-19)3-(甲基((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)氨基)_4-嗎啉基-4-氧代丁酸叔丁酯，

202、(2-20)3-(甲基((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)氨基)_4-嗎啉基_4-氧代丁酸芐酯，

203、(4-1)3-(甲基氨基)_4-氧代_4-(哌啶-1-基)丁酸，

204、(4-2)3-(甲基氨基)_4-氧代_4-(哌啶-1-基)丁酸烯丙酯，

205、(4-3)3-(甲基氨基)-4-氧代_4-(哌啶-1-基)丁酸叔丁酯，

206、(4-4)3-(甲基氨基)_4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁酸芐酯，

207、(4-5)3-(甲基氨基)-4-嗎啉基_4-氧代丁酸，

208、(4-6)3-(甲基氨基)-4-嗎啉基_4-氧代丁酸烯丙酯，

209、(4-7)3-(甲基氨基)_4-嗎啉基_4-氧代丁酸叔丁酯，

210、(4-8)3-(甲基氨基)_4-嗎啉基_4-氧代丁酸芐酯，

211、(4-9)4-(二甲基氨基)-3-(甲基氨基)_4-氧代丁酸，

212、(4-10)4-(二甲基氨基)-3-(甲基氨基)_4-氧代丁酸烯丙酯，

213、(4-11)4-(二甲基氨基)-3-(甲基氨基)_4-氧代丁酸叔丁酯，

214、(4-12)4-(二甲基氨基)-3-(甲基氨基)_4-氧代丁酸芐酯，

215、(1-1)3-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)_4-氧代_4-(哌啶-1-基)丁酸，

216、(1-2)3-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)_4-氧代_4-(哌啶-1-基)丁酸烯丙酯，

217、(1-3)3-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)_4-氧代_4-(哌啶-1-基)丁酸叔丁酯，

218、(1_4)3-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)_4-氧代-4-(哌啶-1-基)]酸芐酯，

219、(1-5)3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁酸，

220、(1-6)3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁酸烯丙酯，

221、(1-7)3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁酸叔丁酯，

222、(1-8)3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁酸芐酯，

223、(1-9)3-(((芐氧基)羰基)(甲基)氨基)-4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁酸，

224、(1-10)3-(((芐氧基)羰基)(甲基)氨基)-4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁酸烯丙酯，

225、(1-11)3-(((芐氧基)羰基)(甲基)氨基)-4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁酸叔丁酯，

226、(1-12)3-(((芐氧基)羰基)(甲基)氨基)-4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁酸芐酯，

227、(1-13)3-(((烯丙氧基)羰基)(甲基)氨基)-4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁酸，

228、(1-14)3-(((烯丙氧基)羰基)(甲基)氨基)-4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁酸烯丙酯，

229、(1-15)3-(((烯丙氧基)羰基)(甲基)氨基)-4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁酸叔丁酯，

230、(1-16)3-(((烯丙氧基)羰基)(甲基)氨基)-4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁酸芐酯，

231、(1-17)3-(甲基((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)氨基)-4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁酸，

232、(1-18)3-(甲基((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)氨基)-4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁酸烯丙酯，

233、(1-19)3-(甲基((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)氨基)-4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁酸叔丁酯，和

234、(1-20)3-(甲基((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)氨基)-4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁酸芐酯。

235、[21]一種生產(chǎn)肽化合物的方法，所述肽化合物中的通過甲硅烷基化劑可脫除的保護(hù)基已經(jīng)被脫除，所述方法包括以下步驟：使包含天然氨基酸殘基和/或氨基酸類似物殘基的起始肽化合物與甲硅烷基化劑在溶劑中接觸，并由此從所述起始肽化合物中脫除所述保護(hù)基，

236、其中所述甲硅烷基化劑通過混合甲硅烷基化合物或酸與親電物種清除劑來制備，

237、其中所述起始肽化合物包含其中兩個(gè)氨基酸殘基彼此連接的結(jié)構(gòu)，其中所述結(jié)構(gòu)由以下通式(i)表示：

238、

239、其中

240、r1是氫、pg1、天然氨基酸殘基或氨基酸類似物殘基；

241、r2選自由氫和c1-c6烷基組成的組，或者r2和r4或r2和r4′與它們所連接的氮原子和碳原子一起形成任選地被羥基或c1-c4烷氧基取代的3至7元雜環(huán)；

242、但是不包括以下情形：當(dāng)r4和r4′各自與r2一起形成所述雜環(huán)時(shí)，

243、(a)r4′是氫，并且r4選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，任選取代的c1-c6烷基，c3-c6環(huán)烷基，c3-c6環(huán)烷基-c1-c4烷基，任選取代的苯基，任選取代的苯基甲基，任選取代的苯基乙基，2-(甲硫基)乙基，-ch2spg2，n-pg3-吲哚-3-基甲基，4-(pg2o)芐基，pg2-o-甲基，1-(pg2o)乙基，2-(pg2o)乙基，pg2-oco(ch2)-，pg2-oco(ch2)2-，pg3n-正丁基，-con(r14a)(r14b)，-ch2-con(r14a)(r14b)和-(ch2)2con(r14a)(r14b)，

244、(b)r4和r4′獨(dú)立地是任選取代的c1-c6烷基，或

245、(c)r4和r4′與它們所連接的碳原子一起形成3至7元脂環(huán)族環(huán)；

246、r5是單鍵或-c(r5a)(r5b)-；

247、r5a和r5b獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，c1-c6烷基，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基，任選取代的芳基-c1-c4烷基和任選取代的雜芳基-c1-c4烷基；

248、r6選自由氫和c1-c6烷基組成的組，或者r6和r7或r6和r7′與它們所連接的氮原子和碳原子一起形成任選地被羥基或c1-c4烷氧基取代的3至7元雜環(huán)；

249、但是不包括以下情形：當(dāng)r7和r7′各自與r6一起形成所述雜環(huán)時(shí)，

250、(a)r7′是氫，并且r7選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，任選取代的c1-c6烷基，c3-c6環(huán)烷基，c3-c6環(huán)烷基-c1-c4烷基，任選取代的苯基，任選取代的苯基甲基，任選取代的苯基乙基，2-(甲硫基)乙基，-ch2spg4，n-pg5-吲哚-3-基甲基，4-(pg4o)芐基，pg4-o-甲基，1-(pg4o)乙基，2-(pg4o)乙基，pg4-oco(ch2)-，pg4-oco(ch2)2-，pg5n-正丁基，-con(r15a)(r15b)，-ch2-con(r15a)(r15b)和-(ch2)2con(r15a)(r15b)，

251、(b)r7和r7′獨(dú)立地是任選取代的c1-c6烷基，或

252、(c)r7和r7′與它們所連接的碳原子一起形成3至7元脂環(huán)族環(huán)；

253、r8是單鍵或-c(r8a)(r8b)-；

254、r8a和r8b獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，c1-c6烷基，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基，任選取代的芳基-c1-c4烷基和任選取代的雜芳基-c1-c4烷基；

255、r9是羥基、-o-pg6、天然氨基酸殘基、氨基酸類似物殘基、-o-res或-nh-res；

256、res是固相合成用樹脂；

257、r14a和r14b獨(dú)立地是氫或c1-c4烷基，或者r14a和r14b與它們所連接的氮原子一起形成任選地包含一個(gè)或多個(gè)額外雜原子的4至8元環(huán)；

258、r15a和r15b獨(dú)立地是氫或c1-c4烷基，或者r15a和r15b與它們所連接的氮原子一起形成任選地包含一個(gè)或多個(gè)額外雜原子的4至8元環(huán)；

259、pg1選自由以下各項(xiàng)組成的組：fmoc，boc，alloc，cbz，teoc和三氟乙?；?；

260、pg2和pg4獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，t-bu，三苯甲基，甲氧基三苯甲基，枯烯基，芐基，thp，1-乙氧基乙基，甲基，乙基，烯丙基，任選取代的芳基，任選取代的芳基-c1-c4烷基，任選取代的雜芳基-c1-c4烷基和2-(三甲基甲硅烷基)乙基；

261、pg3和pg5獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，fmoc，boc，alloc，cbz，teoc，甲氧基羰基，t-bu，三苯甲基，枯烯基和芐基；并且

262、pg6選自由以下各項(xiàng)組成的組：t-bu，三苯甲基，枯烯基，芐基，甲基，乙基，烯丙基和2-(三甲基甲硅烷基)乙基，

263、其中所述起始肽化合物任選地包含額外的天然氨基酸殘基和/或氨基酸類似物殘基，并且

264、其中所述起始肽化合物包含至少一個(gè)通過甲硅烷基化劑可脫除的保護(hù)基。

265、[22]一種生產(chǎn)肽化合物的方法，所述肽化合物中的固相合成用樹脂已經(jīng)被脫除，所述方法包括以下步驟：使包含天然氨基酸殘基和/或氨基酸類似物殘基的起始肽化合物與甲硅烷基化劑在溶劑中接觸，并由此從所述固相合成用樹脂中脫除所述起始肽化合物，

266、其中所述甲硅烷基化劑通過混合甲硅烷基化合物或酸與親電物種清除劑來制備，

267、其中所述起始肽化合物包含其中兩個(gè)氨基酸殘基彼此連接的結(jié)構(gòu)，其中所述結(jié)構(gòu)由以下通式(i)表示：

268、

269、其中

270、r1是氫、pg1、天然氨基酸殘基或氨基酸類似物殘基；

271、r2選自由氫和c1-c6烷基組成的組，或者r2和r4或r2和r4′與它們所連接的氮原子和碳原子一起形成任選地被羥基或c1-c4烷氧基取代的3至7元雜環(huán)；

272、但是不包括以下情形：當(dāng)r4和r4′各自與r2一起形成所述雜環(huán)時(shí)，

273、(a)r4′是氫，并且r4選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，任選取代的c1-c6烷基，c3-c6環(huán)烷基，c3-c6環(huán)烷基-c1-c4烷基，任選取代的苯基，任選取代的苯基甲基，任選取代的苯基乙基，2-(甲硫基)乙基，-ch2spg2，n-pg3-吲哚-3-基甲基，4-(pg2o)芐基，pg2-o-甲基，1-(pg2o)乙基，2-(pg2o)乙基，pg2-oco(ch2)-，pg2-oco(ch2)2-，pg3n-正丁基，-con(r14a)(r14b)，-ch2-con(r14a)(r14b)和-(ch2)2con(r14a)(r14b)，

274、(b)r4和r4′獨(dú)立地是任選取代的c1-c6烷基，或

275、(c)r4和r4′與它們所連接的碳原子一起形成3至7元脂環(huán)族環(huán)；

276、r5是單鍵或-c(r5a)(r5b)-；

277、rsa和r5b獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，c1-c6烷基，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基，任選取代的芳基-c1-c4烷基和任選取代的雜芳基-c1-c4烷基；

278、r6選自由氫和c1-c6烷基組成的組，或者r6和r7或r6和r7′與它們所連接的氮原子和碳原子一起形成任選地被羥基或c1-c4烷氧基取代的3至7元雜環(huán)；

279、但是不包括以下情形：當(dāng)r7和r7′各自與r6一起形成所述雜環(huán)時(shí)，

280、(a)r7′是氫，并且r7選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，任選取代的c1-c6烷基，c3-c6環(huán)烷基，c3-c6環(huán)烷基-c1-c4烷基，任選取代的苯基，任選取代的苯基甲基，任選取代的苯基乙基，2-(甲硫基)乙基，-ch2spg4，n-pg5-吲哚-3-基甲基，4-(pg4o)芐基，pg4-o-甲基，1-(pg4o)乙基，2-(pg4o)乙基，pg4-oco(ch2)-，pg4-oco(ch2)2-，pg5n-正丁基，-con(r15a)(r15b)，-ch2-con(r15a)(r15b)和-(ch2)2con(r15a)(r15b)，

281、(b)r7和r7′獨(dú)立地是任選取代的c1-c6烷基，或

282、(c)r7和r7′與它們所連接的碳原子一起形成3至7元脂環(huán)族環(huán)；

283、r8是單鍵或-c(r8a)(r8b)-；

284、r8a和r8b獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，c1-c6烷基，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基，任選取代的芳基-c1-c4烷基和任選取代的雜芳基-c1-c4烷基；

285、r9是羥基、-o-pg6、天然氨基酸殘基、氨基酸類似物殘基、-o-res或-nh-res；

286、res是固相合成用樹脂；

287、r14a和r14b獨(dú)立地是氫或c1-c4烷基，或者r14a和r14b與它們所連接的氮原子一起形成任選地包含一個(gè)或多個(gè)額外雜原子的4至8元環(huán)；

288、r15a和r15b獨(dú)立地是氫或c1-c4烷基，或者r15a和r15b與它們所連接的氮原子一起形成任選地包含一個(gè)或多個(gè)額外雜原子的4至8元環(huán)；

289、pg1選自由以下各項(xiàng)組成的組：fmoc，boc，alloc，cbz，teoc和三氟乙?；?；

290、pg2和pg4獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，t-bu，三苯甲基，甲氧基三苯甲基，枯烯基，芐基，thp，1-乙氧基乙基，甲基，乙基，烯丙基，任選取代的芳基，任選取代的芳基-c1-c4烷基，任選取代的雜芳基-c1-c4烷基和2-(三甲基甲硅烷基)乙基；

291、pg3和pg5獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，fmoc，boc，alloc，cbz，teoc，甲氧基羰基，t-bu，三苯甲基，枯烯基和芐基；并且

292、pg6選自由以下各項(xiàng)組成的組：t-bu，三苯甲基，枯烯基，芐基，甲基，乙基，烯丙基和2-(三甲基甲硅烷基)乙基，

293、其中所述起始肽化合物任選地包含額外的天然氨基酸殘基和/或氨基酸類似物殘基，并且

294、其中所述起始肽化合物包含至少一個(gè)與所述固相合成用樹脂結(jié)合的氨基酸殘基。

295、[23]一種生產(chǎn)肽或酰胺化合物的方法，所述肽或酰胺化合物中的通過甲硅烷基化劑可脫除的保護(hù)基已經(jīng)被脫除，所述方法包括以下步驟：使包含天然氨基酸殘基和/或氨基酸類似物殘基的起始肽或酰胺化合物與甲硅烷基化劑在溶劑中接觸，并由此從所述起始肽或酰胺化合物中脫除所述保護(hù)基，

296、其中所述甲硅烷基化劑通過混合甲硅烷基化合物或酸與親電物種清除劑來制備，

297、其中所述起始肽或酰胺化合物包含在c-末端處的氨基酸殘基或其中兩個(gè)氨基酸殘基彼此連接的結(jié)構(gòu)，其中所述氨基酸殘基或結(jié)構(gòu)由通式(ii)表示：

298、

299、其中

300、r1′是氫原子、pg7或由以下式(iii)表示的基團(tuán)：

301、

302、*表示連接點(diǎn)；

303、r1是氫、pg1、天然氨基酸殘基或氨基酸類似物殘基；

304、r2選自由氫和c1-c6烷基組成的組，或者r2和r10或r2和r10′與它們所連接的氮原子和碳原子一起形成任選地被羥基或c1-c4烷氧基取代的3至7元雜環(huán)；

305、但是不包括以下情形：當(dāng)r10和r10′各自與r2一起形成所述雜環(huán)時(shí)，

306、(a)r10′是氫，并且r10選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，任選取代的c1-c6烷基，c3-c6環(huán)烷基，c3-c6環(huán)烷基-c1-c4烷基，任選取代的苯基，任選取代的苯基甲基，任選取代的苯基乙基，2-(甲硫基)乙基，-ch2spg8，n-pg9-吲哚-3-基甲基，4-(pg8o)芐基，pg8-o-甲基，1-(pg8o)乙基，2-(pg8o)乙基，pg8-oco(ch2)-，pg8-oco(ch2)2-，pg9n-正丁基，-con(r16a)(r16b)，-ch2-con(r16a)(r16b)和-(ch2)2con(r16a)(r16b)，

307、(b)r10和r10′獨(dú)立地是任選取代的c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基或c3-c6環(huán)烷基-c1-c4烷基，或

308、(c)r10和r10′與它們所連接的碳原子一起形成3至7元脂環(huán)族環(huán)；

309、r11是單鍵或-c(r11a)(r11b)-；

310、r11a和r11b獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，c1-c6烷基，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基，任選取代的芳基-c1-c4烷基和任選取代的雜芳基-c1-c4烷基；

311、r12和r12′獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，pg10-o-甲基，-(ch2)ncoo-pg10，-(ch2)ncoo-res和-(ch2)nconh-res；

312、res是固相合成用樹脂；

313、n是0、1或2；

314、r6選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫和c1-c6烷基；

315、r13是c1-c4烷基或-(ch2)mcon(r17a)(r17b)；

316、m是0、1或2；

317、r16a和r16b獨(dú)立地是氫或c1-c4烷基，或者r16a和r16b與它們所連接的氮原子一起形成任選地包含一個(gè)或多個(gè)額外雜原子的4至8元環(huán)；

318、r17a和r17b獨(dú)立地是氫或c1-c4烷基，或者r17a和r17b與它們所連接的氮原子一起形成任選地包含一個(gè)或多個(gè)額外雜原子的4至8元環(huán)；

319、pg1和pg7獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的組：fmoc，boc，alloc，cbz，teoc和三氟乙?；?/p>

320、pg8選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，t-bu，三苯甲基，甲氧基三苯甲基，枯烯基，芐基，thp，1-乙氧基乙基，甲基，乙基，烯丙基，任選取代的芳基，任選取代的芳基-c1-c4烷基，任選取代的雜芳基-c1-c4烷基和2-(三甲基甲硅烷基)乙基；

321、pg9選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，fmoc，boc，alloc，cbz，teoc，甲氧基羰基，t-bu，三苯甲基，枯烯基和芐基；并且

322、pg10選自由以下各項(xiàng)組成的組：t-bu，三苯甲基，枯烯基，芐基，甲基，乙基，烯丙基，任選取代的芳基，任選取代的芳基-c1-c4烷基，任選取代的雜芳基-c1-c4烷基和2-(三甲基甲硅烷基)乙基，

323、其中所述起始肽化合物任選地包含額外的天然氨基酸殘基和/或氨基酸類似物殘基，并且

324、其中所述起始肽或酰胺化合物包含至少一個(gè)通過甲硅烷基化劑可脫除的保護(hù)基。

325、[24]一種生產(chǎn)肽或酰胺化合物的方法，所述肽或酰胺化合物中的固相合成用樹脂已經(jīng)被脫除，所述方法包括以下步驟：使包含天然氨基酸殘基和/或氨基酸類似物殘基的起始肽或酰胺化合物與甲硅烷基化劑在溶劑中接觸，并由此從所述固相合成用樹脂中脫除所述起始肽或酰胺化合物，

326、其中所述甲硅烷基化劑通過混合甲硅烷基化合物或酸與親電物種清除劑來制備，

327、其中所述起始肽或酰胺化合物包含在c-末端處的氨基酸殘基或其中兩個(gè)氨基酸殘基彼此連接的結(jié)構(gòu)，其中所述氨基酸殘基或結(jié)構(gòu)由以下通式(ii)表示：

328、

329、其中

330、r1′是氫原子、pg7或由式(iii)表示的基團(tuán)：

331、

332、*表示連接點(diǎn)；

333、r1是氫、pg1、天然氨基酸殘基或氨基酸類似物殘基；

334、r2選自由氫和c1-c6烷基組成的組，或者r2和r10或r2和r10′與它們所連接的氮原子和碳原子一起形成任選地被羥基或c1-c4烷氧基取代的3至7元雜環(huán)；

335、但是不包括以下情形：當(dāng)r10和r10′各自與r2一起形成所述雜環(huán)時(shí)，

336、(a)r10′是氫，并且r10選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，任選取代的c1-c6烷基，c3-c6環(huán)烷基，c3-c6環(huán)烷基-c1-c4烷基，任選取代的苯基，任選取代的苯基甲基，任選取代的苯基乙基，2-(甲硫基)乙基，-ch2spg8，n-pg9-吲哚-3-基甲基，4-(pg8o)芐基，pg8-o-甲基，1-(pg8o)乙基，2-(pg8o)乙基，pg8-oco(ch2)-，pg8-oco(ch2)2-，pg9n-正丁基，-con(r16a)(r16b)，-ch2-con(r16a)(r16b)和-(ch2)2con(r16a)(r16b)，

337、(b)r10和r10′獨(dú)立地是任選取代的c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基或c3-c6環(huán)烷基-c1-c4烷基，或

338、(c)r10和r10′與它們所連接的碳原子一起形成3至7元脂環(huán)族環(huán)；

339、r11是單鍵或-c(r11a)(r11b)-；

340、r11a和r11b獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，任選取代的c1-c6烷基，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基，任選取代的芳基-c1-c4烷基和任選取代的雜芳基-c1-c4烷基；

341、r12和r12′獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，pg10-o-甲基，-(ch2)ncoo-pg10，-(ch2)ncoo-res和-(ch2)nconh-res；

342、res是固相合成用樹脂，其中r12和r12′中的至少一個(gè)是-(ch2)ncoo-res或-(ch2)nconh-res；

343、res是固相合成用樹脂；

344、n是0、1或2；

345、r6選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫和c1-c6烷基；

346、r13是c1-c4烷基或-(ch2)mcon(r17a)(r17b)；

347、m是0、1或2；

348、r16a和r16b獨(dú)立地是氫或c1-c4烷基，或者r16a和r16b與它們所連接的氮原子一起形成任選地包含一個(gè)或多個(gè)額外雜原子的4至8元環(huán)；

349、r17a和r17b獨(dú)立地是氫或c1-c4烷基，或者r17a和r17b與它們所連接的氮原子一起形成任選地包含一個(gè)或多個(gè)額外雜原子的4至8元環(huán)；

350、pg1和pg7獨(dú)立地選自由以下各項(xiàng)組成的組：fmoc，boc，alloc，cbz，teoc和三氟乙?；?/p>

351、pg8選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，t-bu，三苯甲基，甲氧基三苯甲基，枯烯基，芐基，thp，1-乙氧基乙基，甲基，乙基，烯丙基，任選取代的芳基，任選取代的芳基-c1-c4烷基，任選取代的雜芳基-c1-c4烷基和2-(三甲基甲硅烷基)乙基；

352、pg9選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫，fmoc，boc，alloc，cbz，teoc，甲氧基羰基，t-bu，三苯甲基，枯烯基和芐基；并且

353、pg10選自由以下各項(xiàng)組成的組：t-bu，三苯甲基，枯烯基，芐基，甲基，乙基，烯丙基，任選取代的芳基，任選取代的芳基-c1-c4烷基，任選取代的雜芳基-c1-c4烷基和2-(三甲基甲硅烷基)乙基，并且

354、其中所述起始肽化合物任選地包含額外的天然氨基酸殘基和/或氨基酸類似物殘基。

355、[25]一種用于脫除保護(hù)基的脫保護(hù)劑，其包括甲硅烷基化合物或酸以及親電物種清除劑。

356、[26]一種用于從在固相反應(yīng)中的樹脂斷裂肽化合物的樹脂脫除劑，其包括甲硅烷基化合物或酸以及親電物種清除劑。

357、『發(fā)明效果]

358、本發(fā)明相對(duì)于已知的方法是有利的，因?yàn)椴皇褂么罅康娜菀灼茐孽０锋I的布朗斯臺(tái)德酸，可以減少試劑的當(dāng)量，所使用的試劑可以容易地除去，并且在后續(xù)步驟中的反應(yīng)不受影響。例如，2，6-二甲基吡啶具有高沸點(diǎn)(144℃)并且因此很少蒸發(fā)。盡管2,6-二甲基吡啶是堿性化合物并且因此可以被酸除去，但是當(dāng)目標(biāo)化合物為肽化合物時(shí)，在酸性條件下除去過量的2,6-二甲基吡啶是效率低下的，因?yàn)楫a(chǎn)物是具有堿性氨基基團(tuán)的化合物。當(dāng)前一步驟中使用的2,6-二甲基吡啶在脫保護(hù)反應(yīng)后仍保留在縮合反應(yīng)(伸長(zhǎng)酰胺鍵的反應(yīng))中時(shí)，存在的問題是縮合劑仍然與殘余的2,6-二甲基吡啶發(fā)生反應(yīng)，或者由于在縮合反應(yīng)期間堿的存在使得縮合反應(yīng)仍無法在所需條件下進(jìn)行。相反，例如，本發(fā)明的甲硅烷基胺比常規(guī)使用的2,6-二甲基吡啶更有方便使用，因?yàn)榧坠柰榛吩诜磻?yīng)后通過用水處理而被水解并轉(zhuǎn)化為高度水溶性的化合物，其可以很容易地被除去，使得衍生自這樣的甲硅烷基胺的試劑可以通過用水溶液洗滌而容易地被除去，并且不影響在隨后步驟中的肽伸長(zhǎng)。

359、在用作親電物種清除劑的化合物如亞氨酸酯(式2)、酰胺(式3)、烯酮縮醛(式4)、烯酮烷氧基半縮醛胺(式4)、烯醇醚(式4)、烯醇酯(式4)、亞胺(式5)、胺(式6)、二胺(式7)、二烷基碳二亞胺(式8)、脲(式9)或氨基甲酸酯(式10)之中，亞氨酸酯(式2)、酰胺(式3)、烯酮縮醛(式4)，烯酮烷氧基半縮醛胺(式4)、烯醇醚(式4)、烯醇酯(式4)或亞胺(式5)可以通過反應(yīng)后的溫和水解處理而轉(zhuǎn)化為可以容易地被除去的低沸點(diǎn)化合物。因此，與過量的2,6-二甲基吡啶相比，用于反應(yīng)的過量試劑可以顯著更容易地被除去。不僅酰胺化合物(式3)而且亞氨酸酯通過反應(yīng)后的溫和水解處理被轉(zhuǎn)化為易于被除去的化合物，并且因此不會(huì)影響后續(xù)步驟。特征在于，除了傳統(tǒng)上眾所周知的叔胺之外，用作親電物種清除劑的胺也可以是仲胺，并且這樣的胺可以實(shí)現(xiàn)脫保護(hù)同時(shí)抑制對(duì)酰胺鍵的破壞。

360、在本發(fā)明的一個(gè)方面，可以脫除肽化合物的n-boc基團(tuán)，同時(shí)抑制對(duì)該肽化合物的主鏈的破壞。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，在肽化合物的主鏈c-末端處和側(cè)鏈中，可以脫除t-bu酯的t-bu，可以脫除芐基酯的芐基，并且可以脫除三苯甲基酯的三苯甲基，同時(shí)抑制對(duì)該肽化合物的主鏈的破壞。在本發(fā)明的再一個(gè)方面，可以在與肽化合物的主鏈的c-末端或側(cè)鏈結(jié)合的樹脂中脫除肽化合物，同時(shí)抑制對(duì)肽化合物的主鏈的破壞。