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一種由非奈利酮或其中間體的對映體制備外消旋體的方法與流程

文檔序號:40390453發(fā)布日期:2024-12-20 12:13閱讀:7來源:國知局
一種由非奈利酮或其中間體的對映體制備外消旋體的方法與流程

本發(fā)明屬于有機化學(xué)合成領(lǐng)域,更具體地說,涉及一種由非奈利酮或其中間體的對映體制備外消旋體的方法。


背景技術(shù):

1、在糖尿病患者中,鹽皮質(zhì)激素受體過度激活被認為會導(dǎo)致慢性腎病進展和心血管受損,這可能由代謝、血流動力學(xué)或炎癥和纖維化等因素驅(qū)動。非奈利酮(finerenone,bay94-8862)是由拜爾公司研發(fā)的一種非甾體選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑,在臨床前研究中顯示可阻斷鹽皮質(zhì)激素受體過度激活導(dǎo)致的有害影響,用于與2型糖尿病相關(guān)的慢性腎臟病成人患者,可降低腎小球濾過率估計值(egfr)持續(xù)下降、終末期腎病的風(fēng)險。

2、現(xiàn)有技術(shù)wo2008104306首次公開了非奈利酮的化合物結(jié)構(gòu)式,其初始合成路線在discovery?of?bay?94-8862:a?nonsteroidal?antagonist?of?the?mineralocorticoidreceptor?forthe?treatment?of?cardiorenal?diseases,larset.al.,chemmedchem?2012,7,1385中被報道,該合成路線將合成得到的非奈利酮外消旋體利用手性hplc分離得到單一構(gòu)型的非奈利酮。另外,現(xiàn)有技術(shù)wo2016016287和wo2017032673也分別公開了非奈利酮的制備方法,也均涉及將合成得到的非奈利酮外消旋體利用手性hplc分離得到單一構(gòu)型的非奈利酮。隨后,現(xiàn)有技術(shù)wo2019206909a公開了利用酒石酸衍生物作為拆分劑,與外消旋體成鹽,利用兩個手性異構(gòu)體成鹽后的溶解度差異,成功從外消旋體中拆分出手性純度ee值大于97%的非奈利酮。

3、

4、無論是利用手性hplc分離還是利用拆分劑拆分得到單一構(gòu)型的非奈利酮的過程中,產(chǎn)品分離后都有約一半的非奈利酮對映體(副產(chǎn)物)產(chǎn)生。為了將非奈利酮對映體轉(zhuǎn)化成非奈利酮外消旋體,進一步拆分得到非奈利酮,現(xiàn)有技術(shù)報道了以下幾種方案:

5、現(xiàn)有技術(shù)wo2017032678(cn108137587)公開了回收(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氫-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法,首先將該化合物利用化學(xué)氧化劑氧化或利用電化學(xué)方法氧化(二氫吡啶的芳構(gòu)化),然后進行電化學(xué)還原進行外消旋化,所述外消旋化過程要分兩個階段進行,反應(yīng)過程繁瑣,且需要特殊設(shè)備,很難工業(yè)化放大。

6、現(xiàn)有技術(shù)cn114555598a公開了由非奈利酮或其對映體制備外消旋體方法,包括先通氧氣(空氣)氧化,再在氮氣流下,采用紫外光照射非奈利酮對映體制備非奈利酮外消旋體。在有機溶劑中通氧氣(空氣)具有一定的危險性,而且所用光源為紫外光能耗高,反應(yīng)慢,整體工藝步驟繁瑣,不利于產(chǎn)業(yè)化放大。

7、現(xiàn)有技術(shù)cn115583866a公開了采用堿和非奈利酮對映體在300度高溫條件下反應(yīng),獲得非奈利酮外消旋體。300度的高溫,需要特殊設(shè)備,不利于產(chǎn)業(yè)化放大。

8、目前,現(xiàn)有技術(shù)公開將非奈利酮對映體轉(zhuǎn)化為外消旋體的方法均不利于產(chǎn)業(yè)化放大,因此,迫切需要一種適合工業(yè)化大規(guī)模生成的實現(xiàn)由非奈利酮或其中間體的對映體制備外消旋體的方法。


技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)中制備由非奈利酮對映體制備外消旋體存在的問題,本發(fā)明一方面提供一種由非奈利酮或其中間體的對映體制備外消旋體的方法,所述方法包括以下步驟:

2、化合物ia在堿和光催化劑存在下,光照下進行反應(yīng),生成化合物i,反應(yīng)式如下:

3、

4、式ia和式i中,r1為c1~c6烷氧基、芐氧基、羥基或氨基,其中所述c1~c6烷氧基、芐氧基任選地進一步被一個或多個選自鹵素、硝基、氰基、氨基、烷基的取代基所取代,r2為氰基、氟、氯、溴或碘,r3為羥基或c1~c6烷氧基,

5、光照所用光的波長為350-600nm,

6、所述堿選自無機堿、有機堿,或其組合,

7、所述光催化劑選自咔唑類化合物、吩噻嗪類化合物、吩嗪類化合物、芳香硫酚類化合物、染料、二芳基二硫醚化合物、三芳胺類化合物,光引發(fā)劑、銥或釕與吡啶類化合物的絡(luò)合物,或其組合,其中所述染料選自香豆素類、吖啶類、熒光素類、酞菁類、卟啉類、苝二酰亞胺類、亞甲藍類、呫噸類、二苯甲酮類,或其組合。

8、在另一更優(yōu)選例中,所述光照所用光的波長為370-550nm。

9、在另一優(yōu)選例中,r1為甲氧基、乙氧基、芐氧基、異丙氧基、叔丁氧基、丁氧基、氰甲氧基、氰乙氧基、氰丙氧基、2,2,2-三鹵乙氧基、羥基或氨基,r2為氰基、氟、氯、溴或碘,r3為羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基。

10、在另一更優(yōu)選例中,r1為甲氧基、乙氧基、芐氧基、異丙氧基、叔丁氧基、丁氧基、氰甲氧、氰乙氧、氰丙氧基、2,2,2-三鹵乙氧基、羥基或氨基,r2為氰基或溴,r3為羥基或乙氧基。

11、在另一優(yōu)選例中,所述光催化劑選自咔唑類化合物、吩噻嗪類化合物、吩嗪類化合物、芳香硫酚類化合物或熒光素類化合物。

12、在另一優(yōu)選例中,所述咔唑類化合物的結(jié)構(gòu)式為其中r11、r12、r13、r14、r15、r16和r17各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-or18、-c(o)r18或者相鄰兩個取代基連同其連接的苯環(huán)上的兩個碳一起形成五或六元環(huán),其中r18選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。在另一更優(yōu)選例中,所述咔唑類化合物的結(jié)構(gòu)式中,r11、r12、r13、r14、r15各自獨立地選自含有咔唑的基團。

13、在另一優(yōu)選例中,所述吩噻嗪類化合物的結(jié)構(gòu)式為其中r11、r12、r13、r14、r15、r16和r17各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-or18、-c(o)r18或者相鄰兩個取代基連同其連接的苯環(huán)上的兩個碳一起形成五或六元環(huán),其中r18選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。在另一更優(yōu)選例中,所述吩噻嗪類化合物的結(jié)構(gòu)式中,r11、r12、r13、r14、r15各自獨立地選自含有吩噻嗪的基團。

14、在另一優(yōu)選例中,所述吩嗪類化合物的結(jié)構(gòu)式為其中r11、r12、r13、r14、r15、r16和r17各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-or18、-c(o)r18或者相鄰兩個取代基連同其連接的苯環(huán)上的兩個碳一起形成五或六元環(huán),其中r18選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。

15、在另一優(yōu)選例中,所述芳香硫酚類化合物為苯硫酚或其衍生物,巰基吡啶或其衍生物。

16、在另一優(yōu)選例中,所述熒光素類化合物為熒光素或其衍生物。

17、在另一優(yōu)選例中,所述咔唑類化合物選自下列化合物:

18、

19、在另一優(yōu)選例中,所述吩噻嗪類化合物選自下列化合物:

20、

21、在另一優(yōu)選例中,所述吩嗪類化合物選自化合物:

22、在另一優(yōu)選例中,所述芳香硫酚類化合物選自化合物

23、在另一優(yōu)選例中,所述熒光素衍生物選自溶劑紅43。

24、在另一優(yōu)選例中,所述無機堿選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫,或其組合。

25、在另一優(yōu)選例中,所述有機堿選自二乙胺、三乙胺、二丙胺、三正丙胺、二異丙胺、二異丙基乙胺、四甲基乙二胺、環(huán)己胺,二甲基苯胺、氮甲基嗎啉,咪唑,二甲基哌嗪、n-甲基吡咯烷、n-甲基哌啶、吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍(tmg)、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、1,5-二疊氮雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(dbn)、三乙烯二胺(dabco)、1,5,7-三疊氮雙環(huán)(4.4.0)癸-5-烯(tbd)、7-甲基-1,5,7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(mtbd)、1,8-雙二甲氨基萘(dman),或其組合。

26、在另一優(yōu)選例中,反應(yīng)所用溶劑選自含1~4個碳的醇類、二甲基亞砜、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、氮甲基吡咯烷酮、丙酮、丁酮、甲基異丁酮、二氯甲烷、乙酸乙酯,或其與水的混合物。

27、在另一優(yōu)選例中,化合物ia堿和光催化劑的摩爾比為1:(1~20):(0.005~2)。

28、在另一優(yōu)選例中,所述光催化反應(yīng)的溫度為0~50℃,更優(yōu)選4~35℃。

29、在另一優(yōu)選例中,本發(fā)明提供的一種由非奈利酮或其中間體的對映體制備外消旋體的方法,包括以下步驟:

30、化合物ib-1至ib-7在堿和光催化劑存在下,光照下進行反應(yīng),生成化合物i-1至i-7,反應(yīng)式如下:

31、

32、

33、所述光照所用光的波長為350-600?nm,更佳地370-550?nm,所述光催化劑選自下列化合物:

34、

35、溶劑紅43,或其組合。

36、所述堿選自二乙胺、三乙胺、二丙胺、三正丙胺、二異丙胺、二異丙基乙胺、四甲基乙二胺、環(huán)己胺,二甲基苯胺、氮甲基嗎啉,咪唑,二甲基哌嗪、n-甲基吡咯烷、n-甲基哌啶、吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍(tmg)、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、1,5-二疊氮雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(dbn)、三乙烯二胺(dabco)、1,5,7-三疊氮雙環(huán)(4.4.0)癸-5-烯(tbd)、7-甲基-1,5,7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯(mtbd)、1,8-雙二甲氨基萘(dman),或其組合。

37、本發(fā)明另一方面提供了光催化劑在利用手性化合物iia或iib制備外消旋體ii中的用途:

38、

39、式iia、iib和式i中,r21、r22、r23、r24、r25各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-or26、-c(o)r26或者相鄰兩個取代基連同其連接的苯環(huán)上的兩個碳一起形成五或六元環(huán),其中r26選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基,

40、所述光催化劑選自咔唑類化合物、吩噻嗪類化合物、吩嗪類化合物、芳香硫酚類化合物、染料、二芳基二硫醚化合物、三芳胺類化合物,光引發(fā)劑、銥或釕與吡啶類化合物的絡(luò)合物,或其組合,其中所述染料選自香豆素類、吖啶類、熒光素類、酞菁類、卟啉類、苝二酰亞胺類、亞甲藍類、呫噸類、二苯甲酮類或其組合,其中所述染料選自香豆素類、吖啶類、熒光素類、酞菁類、卟啉類、苝二酰亞胺類、亞甲藍類、呫噸類、二苯甲酮類,或其組合。

41、在另一優(yōu)選例中,所述光催化劑選自咔唑類化合物、吩噻嗪類化合物、吩嗪類化合物、芳香硫酚類化合物或熒光素類化合物。

42、在另一優(yōu)選例中,所述咔唑類化合物的結(jié)構(gòu)式為r11、r12、r13、r14、r15、r16和r17各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-or18、-c(o)r18或者相鄰兩個取代基連同其連接的苯環(huán)上的兩個碳一起形成五或六元環(huán),其中r18選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。在另一更優(yōu)選例中,所述咔唑類化合物的結(jié)構(gòu)式中,r11、r12、r13、r14、r15各自獨立地選自含有咔唑的基團。

43、在另一優(yōu)選例中,所述吩噻嗪類化合物的結(jié)構(gòu)式為其中r11、r12、r13、r14、r15、r16和r17各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-or18、-c(o)r18或者相鄰兩個取代基連同其連接的苯環(huán)上的兩個碳一起形成五或六元環(huán),其中r18選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。在另一更優(yōu)選例中,所述吩噻嗪類化合物的結(jié)構(gòu)式中,r11、r12、r13、r14、r15各自獨立地選自含有吩噻嗪的基團。

44、在另一優(yōu)選例中,所述吩嗪類化合物的結(jié)構(gòu)式為其中r11、r12、r13、r14、r15、r16和r17各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-or18、-c(o)r18或者相鄰兩個取代基連同其連接的苯環(huán)上的兩個碳一起形成五或六元環(huán),其中r18選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。

45、在另一優(yōu)選例中,所述芳香硫酚類化合物為苯硫酚或其衍生物,巰基吡啶或其衍生物。

46、在另一優(yōu)選例中,所述熒光素類化合物為熒光素或其衍生物。

47、在另一優(yōu)選例中,所述光催化劑選自下列化合物:

48、

49、溶劑紅43,或其組合。

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