本發(fā)明涉及醫(yī)藥，涉及一類蛋白降解劑及其藥物組合物和它們?cè)谥苽溆糜谥委?、預(yù)防和/或改善與cdk、ezh2或ras相關(guān)疾病的藥物中的用途。

背景技術(shù)：

0、技術(shù)背景

1、靶向蛋白降解是一種十分有潛力的生物機(jī)制研究工具和治療手段。通過直接降解靶蛋白，可以克服靶標(biāo)蛋白突變產(chǎn)生的耐藥問題，也可以發(fā)揮抑制劑所沒有的致病蛋白的非酶功能清除的作用。在過去的二十多年里，protac技術(shù)取得了長足的發(fā)展，已有數(shù)個(gè)protac候選藥物進(jìn)入了臨床研究。但protac技術(shù)依然面臨e3泛素連接酶耐藥性出現(xiàn)以及依賴于泛素蛋白酶體系統(tǒng)但細(xì)胞內(nèi)仍有許多物質(zhì)并不是該蛋白酶體清除的底物等問題。

2、因此，仍然需要開發(fā)用于降解靶蛋白的新型蛋白降解技術(shù)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、發(fā)明人以在細(xì)胞中有分布的cdk9為初步篩選降解劑片段，發(fā)現(xiàn)在式(a)所示結(jié)構(gòu)的1-位引入連接鏈，與cdk9的配體相連接，得到了一系列對(duì)cdk9-cyclin?t1復(fù)合物具有降解作用的化合物，并明確其可以通過招募lc3b實(shí)現(xiàn)cdk9的自噬降解。同樣地，將相關(guān)代表性式(a)所示結(jié)構(gòu)降解片段與其他靶點(diǎn)的結(jié)合片段(例如ezh2，ras或其他cdk抑制劑等)相連接，均降解相關(guān)蛋白，說明該結(jié)構(gòu)具有蛋白降解的廣譜性。因此，本發(fā)明首次提出了式(a)所示結(jié)構(gòu)可以作為lc3b招募化合物，通過將式(a)所示結(jié)構(gòu)，特別是2,4-喹唑啉二酮類結(jié)構(gòu)與目標(biāo)蛋白的配體連接得到蛋白降解劑，可以實(shí)現(xiàn)目標(biāo)蛋白的自噬降解，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，進(jìn)行相關(guān)疾病的治療和預(yù)防。

2、鑒于此，本發(fā)明的目的之一在于提供一類蛋白降解劑。

3、本發(fā)明的目的之二在于提供上述蛋白降解劑的制備方法。

4、本發(fā)明的目的之三在于提供包含上述蛋白降解劑的藥物組合物。

5、本發(fā)明的目的之四在于提供上述蛋白降解劑或藥物組合物在制備用于治療、預(yù)防和/或改善與cdk、ezh2、或ras相關(guān)疾病的藥物中的用途。

6、為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，采用以下技術(shù)方案：

7、本發(fā)明第一方面提供了一種蛋白降解劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑化物、多晶型、互變異構(gòu)體、同位素化合物、代謝產(chǎn)物或前藥，所述蛋白降解劑包括：

8、至少一個(gè)可以與lc3結(jié)合的部分(lc3?binding?moiety，以下有時(shí)簡稱lcbm部分)；

9、至少一個(gè)可以與cdk或ezh2或ras結(jié)合的目標(biāo)蛋白配體(protein?of?interestligand，以下有時(shí)簡稱poil)部分；以及，

10、連接部分linker，其用于將所述lcbm部分各自獨(dú)立地與所述poil部分共價(jià)連接。

11、本發(fā)明中，lc3指的是微管相關(guān)蛋白1a/1b-輕鏈3(microtubule-associatedprotein?light?chain?3)，其是一種可溶性蛋白，分子量約為17kda。lc3普遍存在于哺乳動(dòng)物組織和培養(yǎng)細(xì)胞，是自噬(真核細(xì)胞的回收系統(tǒng))的關(guān)鍵組分。其在自噬體生物合成過程中摻入自噬體的內(nèi)外膜。因此，lc3是自噬(尤其是自噬體形成)的特異性標(biāo)志物。

12、cdk指的是絲氨酸/蘇氨酸激酶家族的細(xì)胞周期蛋白依賴激酶。

13、ezh2指的是enhancer?of?zeste?homologue?2。

14、ras指的是ras蛋白。

15、在具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式(1)所示的蛋白降解劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑化物、多晶型、互變異構(gòu)體、同位素化合物、代謝產(chǎn)物或前藥，

16、lcbm-linker-poil??(1)；

17、其中：

18、lcbm表示可以與lc3結(jié)合的部分；

19、linker表示共價(jià)連接部分；

20、poil表示可以與cdk或者ezh2或者ras結(jié)合的目標(biāo)蛋白配體部分。

21、上述lcbm部分和poil部分可以各自獨(dú)立地選自小分子化合物。

22、在一些實(shí)施方案中，lcbm部分和poil部分的分子量各自獨(dú)立地為約100-約2000da，優(yōu)選為約100-約1000da，例如約100-約900da、約100-約800da、約100-約700da、約100-約600da、約100-約500da。

23、lcbm部分可以連接一個(gè)或多個(gè)poil部分，反之亦然。在存在多于一個(gè)poil部分的情況下，poil部分可以各自獨(dú)立地選擇，各個(gè)poil部分之間可以相同，也可以不同。在一些實(shí)施方案中，存在多個(gè)針對(duì)相同靶標(biāo)的poil部分。即使針對(duì)相同靶標(biāo)，也可以根據(jù)需要在一個(gè)分子中使用多個(gè)相同或各自不同的poil部分。當(dāng)使用多于一個(gè)poil部分的情況下，所用的linker也可以各自獨(dú)立地選擇。

24、lcbm部分

25、該部分表示可以與lc3結(jié)合的部分，是指對(duì)于lc3蛋白具有親和力的部分。

26、在一些實(shí)施方案中，lcbm部分為式(a)所示結(jié)構(gòu)，

27、

28、其中：

29、y1和y2各自獨(dú)立地選自o或s；

30、ar環(huán)選自c6-c10芳基或5-10元雜芳基；

31、r1為ar環(huán)上的n個(gè)取代基，n選自0-4的整數(shù)，例如0，1，2，3，4；

32、各個(gè)r1各自獨(dú)立地選自鹵素、氰基(-cn)、羥基(-oh)、氨基(-nh2)、硝基(-no2)、羧基(-cooh)、無取代或取代的c1-c20烷基、無取代或取代的c1-c20烷氧基、c1-c20烷基-nh-、(c1-c20烷基)(c1-c20烷基)n-、c1-c20烷氧基羰基-nh-、無取代或取代的c3-c16環(huán)烷基、無取代或取代的3-16元雜環(huán)基、無取代或取代的c6-c14芳基、無取代或取代的5-15元雜芳基，所述取代是指所限定基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫被選自鹵素、氨基(-nh2)、羥基(-oh)中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；

33、r2選自氫、無取代或取代的c1-c20烷基、氨基c1-c20烷基、(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)n-c1-c16烷基、c1-c6烷基-nh-c1-c16烷基、無取代或取代的c3-c16環(huán)烷基、無取代或取代的c3-c16環(huán)烷基c1-c6烷基、無取代或取代的3-16元雜環(huán)烷基、無取代或取代的3-10元雜環(huán)烷基c1-c6烷基、無取代或取代的c6-c14芳基、無取代或取代的5-15元雜芳基、無取代或取代的c6-c14芳基c1-c6烷基、無取代或取代的5-15元雜芳基c1-c6烷基，所述取代是指所限定基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫被選自鹵素、氨基、羥基、c1-c3烷基(例如甲基)、c1-c3烷氧基(例如甲氧基)、三氟甲基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；

34、表示從此處連接至linker。

35、在一些實(shí)施方案中，式(a)中，各個(gè)r1各自獨(dú)立地選自鹵素、氰基(-cn)、羥基(-oh)、氨基(-nh2)、硝基(-no2)、羧基(-cooh)、無取代或取代的c1-c10烷基、無取代或取代的c1-c10烷氧基、c1-c10烷基-nh-、(c1-c10烷基)(c1-c10烷基)n-、c1-c10烷氧基羰基-nh-、無取代或取代的c3-c10環(huán)烷基、無取代或取代的3-10元雜環(huán)基、無取代或取代的c6-c10芳基、無取代或取代的5-10元雜芳基，所述取代是指所限定基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫被選自鹵素、氨基(-nh2)、羥基(-oh)中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代。

36、在一些實(shí)施方案中，式(a)中，r2選自氫、無取代或取代的c1-c10烷基、氨基c1-c10烷基、(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)n-c1-c10烷基、c1-c6烷基-nh-c1-c10烷基、無取代或取代的c3-c10環(huán)烷基、無取代或取代的c3-c10環(huán)烷基c1-c6烷基、無取代或取代的3-10元雜環(huán)烷基、無取代或取代的3-10元雜環(huán)烷基c1-c6烷基、無取代或取代的c6-c10芳基、無取代或取代的5-10元雜芳基、無取代或取代的c6-c10芳基c1-c6烷基、無取代或取代的5-10元雜芳基c1-c6烷基，所述取代是指所限定基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫被選自鹵素、氨基、羥基、c1-c3烷基(例如甲基)、c1-c3烷氧基(例如甲氧基)、三氟甲基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代。

37、本文中，雜芳基和雜環(huán)基中可以含有1-4個(gè)，例如1-2個(gè)選自n、o和s中的雜原子。

38、在一些實(shí)施方案中，式(a)所示結(jié)構(gòu)選自下式(a-1)所示結(jié)構(gòu)：

39、

40、其中，ar環(huán)選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基；

41、r1為ar環(huán)上的n個(gè)取代基，n選自0-2的整數(shù)，例如0，1，2；

42、各個(gè)r1各自獨(dú)立地選自鹵素、硝基、羧基、無取代或取代的c1-c6烷基、無取代或取代的c1-c6烷氧基，所述取代是指所限定基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫被選自鹵素、氨基、羥基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；優(yōu)選地，n為0或1；r1選自鹵素、硝基、甲基、甲氧基；

43、r2選自氫、無取代或取代的c1-c10烷基、無取代或取代的c3-c10環(huán)烷基c1-c6烷基、無取代或取代的3-10元雜環(huán)基c1-c6烷基、無取代或取代的c6-c10芳基、無取代或取代的5-10元雜芳基、無取代或取代的c6-c10芳基c1-c6烷基、無取代或取代的5-10元雜芳基c1-c6烷基，所述取代是指所限定基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫被選自鹵素、氨基、羥基、c1-c3烷基(例如甲基)、c1-c3烷氧基(例如甲氧基)、三氟甲基中的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；優(yōu)選地，r2選自氫、乙基、特戊基、環(huán)己基甲基、n-甲基哌啶甲基、n,n-二甲基胺乙基、苯基、芐基、被甲氧基或三氟甲基取代的芐基、苯乙基、吡啶基、n-甲基吡唑基。

44、在一些實(shí)施方案中，式(a)所示結(jié)構(gòu)選自如下結(jié)構(gòu)：

45、

46、poil部分

47、該部分表示可以與cdk或ezh2或ras結(jié)合的部分，是指能夠與cdk或ezh2或ras發(fā)生相互作用的部分，即poil部分針對(duì)的靶標(biāo)為cdk或ezh2或ras。

48、所述cdk包括cdk1，cdk2，cdk3，cdk4，cdk5，cdk6，cdk7，cdk8，cdk9，cdk10，cdk11，cdk12，cdk13，cdk14，cdk15，cdk16，cdk17，cdk18，cdk19，cdk20，cdk21及其所述cdk的所有亞型。

49、在一些實(shí)施方案中，poil部分能夠與cdk9結(jié)合。

50、在一些實(shí)施方案中，poil部分能夠與cdk7結(jié)合。

51、在一些實(shí)施方案中，poil部分能夠與cdk2結(jié)合。

52、在一些實(shí)施方案中，poil部分能夠同時(shí)與cdk2、cdk4、cdk6結(jié)合。

53、在一些實(shí)施方案中，poil部分能夠與cdk5結(jié)合。

54、在一些實(shí)施方案中，poil部分能夠與ezh2結(jié)合。

55、在一些實(shí)施方案中，poil部分能夠同時(shí)與ezh2、eed、suz12、ezh1結(jié)合。

56、在一些實(shí)施方案中，poil部分能夠與ras結(jié)合。

57、在一些實(shí)施方案中，poil部分可以為已上市或文獻(xiàn)已報(bào)道的cdk探針、cdk抑制劑、ezh2探針、ezh2抑制劑、ras探針、ras抑制劑，包括但不限于下列化合物：

58、

59、linker

60、linker為用于連接lcbm部分和poil部分的連接部分，其可以是化學(xué)鍵或基團(tuán)。

61、linker可以是剛性的，也可以是柔性的。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，linker是柔性的。

62、在一些實(shí)施方案中，linker為化學(xué)鍵。本文中，linker為化學(xué)鍵，表示lcbm部分和poil部分直接相連。

63、在另一些實(shí)施方案中，linker為包含1-50，優(yōu)選2-16(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)，進(jìn)一步優(yōu)選2-8(例如2、3、4、5、6、7、8)個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基或飽和環(huán)狀烷基結(jié)構(gòu)，其中的1個(gè)或多個(gè)(例如2、3、4、5、6個(gè))碳原子，特別是1或2個(gè)碳原子任選地被雜原子代替，所述雜原子選自o、s、nra、pra，優(yōu)選為o、s或nra，更優(yōu)選為o或nra，特別是o，其中，ra為h或c1-c3烷基；或者，其中的1個(gè)或多個(gè)碳原子，特別是1-6個(gè)，更特別是1或2個(gè)碳原子任選地被-c(＝o)-、-c(＝s)-、-s(＝o)-、-so2-或具有0到4個(gè)雜原子的3到6元環(huán)代替，所述雜原子選自o、s、n、p。

64、在一些實(shí)施方案中，linker選自：

65、-(ch2)n-、-(ch2ch2o)m-(ch2)n-、-co-(ch2)n-、

66、其中，各個(gè)n獨(dú)立地為選自1-20的整數(shù)(例如n可以為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)，優(yōu)選為1-16的整數(shù)、1-10的整數(shù)、1-8的整數(shù)；

67、各個(gè)m獨(dú)立地為1-10的整數(shù)(例如m可以為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)，優(yōu)選為1-6的整數(shù)、1-2的整數(shù)；

68、p為0-10的整數(shù)，優(yōu)選為0-6的整數(shù)，更優(yōu)選為0-2的整數(shù)。

69、在一些實(shí)施方案中，linker選自如下結(jié)構(gòu)：

70、

71、在一些實(shí)施方案中，poil部分通過碳原子或者雜原子與linker共價(jià)連接。所述雜原子選自氧、硫、氮、磷。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)這三部分的結(jié)構(gòu)選擇合適的反應(yīng)用于連接。

72、在一些實(shí)施方案中，所述蛋白降解劑選自如下的任一結(jié)構(gòu)：

73、

74、

75、

76、

77、

78、其中，各個(gè)n獨(dú)立地為1-16的整數(shù)(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)，優(yōu)選為1-8的整數(shù)(例如1、2、3、4、5、6、7、8)；

79、各個(gè)m獨(dú)立地為1-6的整數(shù)(例如1、2、3、4、5或6)，優(yōu)選為1或2；

80、r1、r2的定義同上。

81、在一些實(shí)施例中，所述蛋白降解劑為cdk9、cyclin?t1和/或cdk9-cyclin?t1復(fù)合物的降解劑，選自如下結(jié)構(gòu)：

82、

83、

84、

85、

86、

87、在一些實(shí)施例中，所述蛋白降解劑為cdk2、cyclin?a2、cyclin?e1、cdk4、cdk5、cdk6、cyclin?d1、cdk7、cdk9或cyclin?t1中的一種或多種的降解劑，選自如下結(jié)構(gòu)：

88、

89、

90、在一些實(shí)施例中，所述蛋白降解劑為ezh2，eed，suz12，ezh1，cdk2，cdk4，cdk6，cdk7，cyclinh，cyclin?a2、cyclin?e1、cyclin?d1或ras中的一種或多種的降解劑，選自如下結(jié)構(gòu)：

91、

92、

93、

94、

95、

96、

97、

98、本發(fā)明中的術(shù)語定義如下：

99、如本文所用，“鹵素”可以為氟、氯、溴或碘，優(yōu)選為氟、氯、溴。

100、如本文所用，單獨(dú)或者作為復(fù)合基團(tuán)的一部分的術(shù)語“c1-c20烷基”是指具有1-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如“c1-c10烷基”、“c1-c6烷基”、“c1-c4烷基”、“c1-c3烷基”等。其具體實(shí)例可以包括甲基、乙基、丙基、正丙基、異丙基、丁基、正丁基、異丁基、叔丁基、1-甲基-丁基、1-乙基-丁基、戊基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、特戊基、己基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、4-甲基-2-戊基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基以及類似基團(tuán)，但不限于此。

101、如本文所用，術(shù)語“c1-c20烷氧基”是指ro-基團(tuán)，其中r為如上所述的c1-c20烷基，例如“c1-c10烷氧基”、“c1-c6烷氧基”、“c1-c4烷氧基”、“c1-c3烷氧基”等。烷氧基的具體實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、正己氧基、異己氧基、3-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基等。

102、如本文所用，單獨(dú)或者作為復(fù)合基團(tuán)的一部分的術(shù)語“c3-c16環(huán)烷基”是指包含3-16個(gè)碳原子的完全飽和的環(huán)狀烴類化合物基團(tuán)，例如“c3-c10環(huán)烷基”、“c3-c7環(huán)烷基”、“c3-c6環(huán)烷基”、“c4-c6環(huán)烷基”等，其具體實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。

103、如本文所用，單獨(dú)或者作為復(fù)合基團(tuán)的一部分的術(shù)語“3-15元雜環(huán)基”是指環(huán)上含有1至4個(gè)，例如1至3個(gè)、1至2個(gè)選自氮、氧、硫中的雜原子的3-15元環(huán)烷基團(tuán)，其具體實(shí)例包括環(huán)氧乙烷、四氫咪唑、四氫呋喃等。

104、如本文所用，單獨(dú)或者作為復(fù)合基團(tuán)的一部分的術(shù)語“c6-c14芳基”是指具有6至14個(gè)碳原子的單環(huán)或多環(huán)芳基，例如“c6-c10芳基”，實(shí)例如苯基、萘基，優(yōu)選為苯基。

105、如本文所用，單獨(dú)或者作為復(fù)合基團(tuán)的一部分的術(shù)語“5-15元雜芳基”是指環(huán)上具有5-15個(gè)原子并且環(huán)上含有1至4個(gè)選自氮、氧、硫的雜原子的單環(huán)或多環(huán)(例如雙環(huán)或三環(huán))芳香環(huán)或芳香基團(tuán)，優(yōu)選為“5-10元雜芳環(huán)”、“5-6元雜芳環(huán)”、“4-5元雜芳基”。具體實(shí)例包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶_4-基，嘧啶-4-基，嘧啶-5-基，吡嗪-2-基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，異吲哚基，吲唑基，苯并三唑基，苯并噻吩基，異苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并異呋喃基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并異噁唑基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，苯并噻二唑基，吲哚嗪基，喹啉基、異喹啉基、嘌呤基，咪唑并吡啶基，咪唑并嘧啶基，咪唑并吡嗪基，咪唑并噠嗪基，咪唑并三嗪基，吡唑并吡啶基，吡唑并嘧啶基，吡唑并吡嗪基，吡唑并三嗪基，吡咯并吡啶基，吡咯并嘧啶基，吡咯并噠嗪基，吡咯并吡嗪基和吡咯并三嗪基等，優(yōu)選為吡唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基。

106、如本文所用，“藥學(xué)上可接受的鹽”包括式(i)化合物的陰離子鹽和陽離子鹽，例如式(1)化合物與酸或堿形成的鹽；例如式(1)化合物的無機(jī)酸或有機(jī)酸鹽；優(yōu)選地，所述無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸、高氯酸；優(yōu)選地，所述有機(jī)酸包括甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、枸櫞酸、酒石酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、谷氨酸、雙羥萘酸；或者式(1)化合物的的無機(jī)堿或有機(jī)堿鹽；例如式(i)化合物的堿金屬的鹽、堿土金屬的鹽、銨鹽；優(yōu)選地，所述堿金屬包括鈉、鉀、鋰、銫，所述堿土金屬包括鎂、鈣、鍶，例如所述有機(jī)堿包括三烷基胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、二甲氨基吡啶、二甲基苯胺、n-烷基嗎啉、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烯-5、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳烯-7、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；優(yōu)選地，所述三烷基胺包括三甲胺、三乙胺、n，n-二異丙基乙胺；優(yōu)選地，所述n-烷基嗎啉包括n-甲基嗎啉。

107、本發(fā)明的化合物可以含有手性中心，照此可以存在不同的異構(gòu)形式。如本文所用的“異構(gòu)體”指具有相同分子式、但是原子的排列和構(gòu)型有區(qū)別的不同化合物。如本文所用，“立體異構(gòu)體”包括非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和外消旋物，幾何異構(gòu)體，構(gòu)象異構(gòu)體(包括旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體和阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。

108、本發(fā)明另一方面，提供了一種蛋白降解劑的制備方法，所述方法包括lc3結(jié)合部分的合成方法及通過共價(jià)連接將可以與lc3結(jié)合的部分與可以與cdk和ezh2和ras結(jié)合的部分連接起來的步驟。

109、實(shí)現(xiàn)連接的反應(yīng)類型包括親核取代反應(yīng)、mitsunobu反應(yīng)、縮合反應(yīng)等，但不限于此。

110、在一些實(shí)施方案中，蛋白降解劑的藥學(xué)上可接受的鹽，可以通過將蛋白降解劑溶于相應(yīng)的酸飽和的醇溶液或乙酸乙酯溶液或二氧六環(huán)溶液中進(jìn)行反應(yīng)而制備，例如：將蛋白降解劑溶于氯化氫飽和的甲醇溶液，室溫?cái)嚢?0分鐘，將溶劑蒸干，即可制得相應(yīng)的蛋白降解劑的鹽酸鹽。但本發(fā)明不限于此，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)蛋白降解劑的性質(zhì)采用任何適合的成鹽方式。

111、本發(fā)明再一方面，提供了一種藥物組合物，其包含治療有效量的選自上述蛋白降解劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑化物、多晶型、互變異構(gòu)體、同位素化合物、代謝產(chǎn)物或前藥中的一種或多種以及任選存在的藥學(xué)上可接受的載體。

112、所述藥學(xué)上可接受的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，例如：稀釋劑，如水等；填充劑，如淀粉、蔗糖等；粘合劑，如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮；濕潤劑，如甘油；崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；吸收促進(jìn)劑，如季銨化合物；表面活性劑，如十六烷醇；吸附載體，如高嶺土和皂粘土；潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂和聚乙二醇等。另外，還可以在上述藥物組合物中加入其它輔劑，如香味劑和甜味劑等。

113、本發(fā)明的蛋白降解劑或其組合物可以以常規(guī)制劑形式口服或腸胃外給藥至患者，所述常規(guī)制劑形式為，比如，膠囊、微囊、片劑、顆粒劑、散劑、錠劑、丸劑、栓劑、注射劑、混懸劑、糖漿、貼劑、乳膏劑、洗劑、軟膏劑、凝膠、噴霧劑、溶液和乳劑。適合的制劑可以使用常規(guī)的有機(jī)或無機(jī)添加劑，通過通常采用的方法制備，所述有機(jī)或無機(jī)添加劑為，比如，賦形劑(例如，蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石、磷酸鈣或碳酸鈣)、粘合劑(例如，纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解劑(例如，淀粉、羧甲基纖維素、羥丙基淀粉、低取代的羥丙基纖維素、碳酸氫鈉、磷酸鈣或檸檬酸鈣)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、輕質(zhì)無水硅酸、滑石或月桂基硫酸鈉)、矯味劑(例如，檸檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橘子粉)、防腐劑(例如，苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、尼泊金甲酯或尼泊金丙酯)、穩(wěn)定劑(例如，檸檬酸、檸檬酸鈉或乙酸)、助懸劑(例如，甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸鋁)、分散劑(例如，羥丙基甲基纖維素)、稀釋劑(例如，水)和底蠟(例如，可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。

114、可調(diào)整給藥方案以提供最佳所需響應(yīng)。例如，以注射劑形式用藥時(shí)，可給藥單次推注、團(tuán)注和/或連續(xù)輸注，等等。例如，可隨時(shí)間給藥數(shù)個(gè)分劑量，或可如治療情況的急需所表明而按比例減少或增加劑量。例如，可隨時(shí)間給藥數(shù)個(gè)分劑量，或可依據(jù)治療情況而按比例減少或增加劑量。要注意，劑量值可隨要減輕的病況的類型及嚴(yán)重性而變化，且可包括單次或多次劑量。一般地，治療的劑量是變化的，這取決于所考慮的事項(xiàng)，例如：待治療患者的年齡、性別和一般健康狀況；治療的頻率和想要的效果的性質(zhì)；組織損傷的程度；癥狀的持續(xù)時(shí)間；以及可由各個(gè)醫(yī)師調(diào)整的其它變量。要進(jìn)一步理解，對(duì)于任何特定個(gè)體，具體的給藥方案應(yīng)根據(jù)個(gè)體需要及給藥組合物或監(jiān)督組合物的給藥的人員的專業(yè)判斷來隨時(shí)間調(diào)整?？梢酝ㄟ^臨床領(lǐng)域的普通技術(shù)人員容易地確定所述藥物組合物的施用量和施用方案。例如，本發(fā)明的蛋白降解劑或其組合物可以以分劑量每天4次至每7天給藥1次，給藥量可以是例如0.01～1000mg/次?？梢砸淮位蚨啻问┯眯枰膭┝?，以獲得需要達(dá)到的結(jié)果。也可以以單位劑量形式提供根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物。

115、本發(fā)明另一方面提供了上述的蛋白降解劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、溶劑化物、多晶型、互變異構(gòu)體、同位素化合物、代謝產(chǎn)物或前藥，或者藥物組合物在制備用于降解cdk9、cyclin?t1、cdk9-cyclin?t1復(fù)合物、ezh2、eed、suz12、ezh1、cdk2、cdk4、cdk5、cdk6、cdk7、cyclin?h、cyclin?a2、cyclin?e1、cyclin?d1或ras中一種或多種蛋白，特別是同時(shí)降解cdk9和cyclin?t1，ezh2、eed、suz12和ezh1，cdk2、cdk4和cdk6，cdk5、以及cyclina2、cyclin?e1和cyclin?d1的產(chǎn)品的用途。該產(chǎn)品可以作為藥物，也可用于臨床前或?qū)嶒?yàn)室研究，例如作為相關(guān)蛋白降解或?qū)?yīng)通路研究的試劑使用。

116、本發(fā)明另一方面提供了上述的蛋白降解劑或藥物組合物在制備用于治療、預(yù)防和/或改善cdk或ezh2或ras相關(guān)疾病或病癥的藥物中的用途。

117、本發(fā)明另一方面提供了上述的蛋白降解劑在用于治療、預(yù)防和/或改善cdk或ezh2或ras相關(guān)疾病或病癥中的用途。

118、上述cdk或ezh2或ras相關(guān)疾病或病癥包含但不限于如下：

119、炎癥：如關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，脊椎關(guān)節(jié)病，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，青少年關(guān)節(jié)炎和其他關(guān)節(jié)炎病癥等；皮膚相關(guān)病癥：如牛皮癬，濕疹，燒傷，皮炎，神經(jīng)炎癥等；過敏，疼痛，發(fā)熱；肺部疾病：如肺部炎癥，成人呼吸窘迫綜合征，肺部肉瘤病，哮喘，矽肺病，慢性肺部炎癥疾病，和慢性阻塞性肺病(copd)等；心血管疾病：如動(dòng)脈硬化，心肌梗塞(包括心肌梗塞后適應(yīng)癥)，血栓形成，充血性心力衰竭，心臟再灌注損傷等；以及與高血壓和/或心力衰竭相關(guān)的并發(fā)癥，如血管器官損傷，再狹窄，心肌??；中風(fēng)，包括缺血性和出血性中風(fēng)；再灌注損傷；局部缺血，包括中風(fēng)和腦局部缺血，以及由心臟/冠狀動(dòng)脈旁路、神經(jīng)變性疾病、肝病或腎炎引起的局部缺血；胃腸道病癥：如炎癥性腸病，克羅恩病，胃炎，腸易激綜合征，潰瘍性結(jié)腸炎，潰瘍性疾病，胃潰瘍，病毒和細(xì)菌感染等；敗血癥：包括敗血性休克，革蘭氏陰性敗血癥等；瘧疾；腦膜炎；hiv感染；機(jī)會(huì)性感染；繼發(fā)于感染或惡性腫瘤的惡病質(zhì)；繼發(fā)于獲得性免疫缺陷綜合癥(aids)的惡病質(zhì)，aids，arc?(aids相關(guān)綜合征)；皰疹病毒感染引起的肌痛；流行性感冒；自身免疫性疾??；移植物抗宿主反應(yīng)和同種異體移植排斥反應(yīng)；骨吸收疾病；骨質(zhì)疏松癥；多發(fā)性硬化癥；癌癥：如白血病，淋巴瘤，結(jié)腸直腸癌，腦癌，骨癌，上皮細(xì)胞來源的腫瘤(上皮癌)，基底細(xì)胞癌，腺癌，胃腸癌，唇癌，口腔癌，食道癌，小腸癌，胃癌，結(jié)腸癌，肝癌，膀胱癌，胰腺癌，卵巢癌，宮頸癌，肺癌，乳腺癌，皮膚癌，鱗狀細(xì)胞和/或基底細(xì)胞癌，前列腺癌，腎細(xì)胞癌和其他已知影響全身上皮細(xì)胞的癌癥，慢性髓性白血病(cml)，急性髓性白血病(aml)和急性早幼粒細(xì)胞白血病(apl)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病：包括具有炎性或凋亡組分的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，阿爾茨海默病，帕金森病，亨廷頓病，肌萎縮側(cè)索硬化，脊髓損傷和周圍神經(jīng)病，或b細(xì)胞淋巴瘤等。

120、此外，通過借助本技術(shù)的蛋白降解劑(例如本文所述的那些)的lc3介導(dǎo)的自噬降解調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)cdk或ezh2或ras的量，本發(fā)明也為治療、預(yù)防或改善cdk或ezh2或ras在其中起作用的疾病或病癥提供了新的范例。

121、本發(fā)明提供的蛋白降解劑，或本發(fā)明的藥物組合物還可以與用于治療或預(yù)防腫瘤的其他治療劑聯(lián)用。

122、本發(fā)明具有以下有益效果：

123、本發(fā)明提供了一系列對(duì)lc3具有招募作用的含2,4-喹唑啉二酮類的小分子，得到了一系列對(duì)于cdk9以及cyclin?t1或ezh2、eed、suz12以及ezh1或cdk2/4/6以及cyclin?a2/e1/d1或ras或cdk2或cdk7以及cyclin?h具有降解作用的蛋白降解劑，這些降解劑體現(xiàn)了優(yōu)異的抗腫瘤活性，并且，本發(fā)明也提供了一種降解蛋白復(fù)合物的手段。

124、在上文中已經(jīng)詳細(xì)地描述了本發(fā)明，但是上述實(shí)施方式本質(zhì)上僅是例示性，且并不欲限制本發(fā)明。此外，本文并不受前述現(xiàn)有技術(shù)或
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
或以下實(shí)施例中所描述的任何理論的限制。