本發(fā)明涉及化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種甲狀腺激素受體激動(dòng)劑的晶型及其制備方法和用途。

背景技術(shù)：

1、甲狀腺激素為人體正常生長(zhǎng)發(fā)育所必需，其分泌不足或過(guò)量都可引起疾病。甲狀腺激素的生物活性是通過(guò)甲狀腺激素受體(trs)介導(dǎo)的。甲狀腺激素受體屬于細(xì)胞核受體的超家族。tr具有配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，dna結(jié)合結(jié)構(gòu)域和氨基末端結(jié)構(gòu)域。tr有四種亞型，分別是trα1、trα2、trβ1、trβ2。其中心臟主要為trα1，肝臟主要為trβ1。trβ2的mrna表達(dá)多限于腦垂體和丘腦下部。trα1、trβ1、trβ2可以結(jié)合甲狀腺激素，并產(chǎn)生相應(yīng)的生理效應(yīng)。trα2不結(jié)合甲狀腺激素。

2、研究表明trβ1在調(diào)節(jié)trh(促甲狀腺激素釋放激素)和調(diào)節(jié)肝臟中的甲狀腺激素行為方面發(fā)揮著重要作用。因此科學(xué)家們致力于開(kāi)發(fā)甲狀腺激素受體β選擇性和/或組織選擇性作用的甲狀腺激素受體激動(dòng)劑，這樣的甲狀腺激素受體激動(dòng)劑有望通過(guò)對(duì)甲狀腺激素受體的激動(dòng)作用，調(diào)節(jié)血清低密度脂蛋白(ldl)、甘油三酯、肝臟脂肪水平等，進(jìn)而用于預(yù)防或治療肥胖、高血脂、高膽固醇血癥、糖尿病的代謝性疾病和其他失調(diào)和疾病(例如脂肪肝和nash等)。

3、resmetirom(mgl3196)是由madrigalpharmaceuticals開(kāi)發(fā)的一類噠嗪酮類甲狀腺激素類似物，具有高度的trβ選擇性。2024年3月14日，美國(guó)fda加速批準(zhǔn)resmetirom(商品名：rezdiffra)聯(lián)合飲食和運(yùn)動(dòng)，治療患有中重度肝纖維化(f2至f3期)的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎(nash)/代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎(mash)成人患者，成為全球首款上市的nash/mash治療藥物。resmetirom的化學(xué)名稱為：2-[3,5-二氯-4-[(5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基]苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲腈，結(jié)構(gòu)式如下：

4、

5、藥物的多晶型是指化學(xué)藥物分子在微觀結(jié)構(gòu)中有序排列而形成的不同晶格排列方式，一般表現(xiàn)為藥物原料在固體狀態(tài)下的不同存在形式。一種藥物可以多種晶型物質(zhì)狀態(tài)存在，同一種藥物的不同晶型，可能表現(xiàn)出不同的物理或化學(xué)性質(zhì)，對(duì)藥物多晶型的研究，可發(fā)現(xiàn)有利于發(fā)揮藥物作用的藥物優(yōu)勢(shì)晶型。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種2-[3,5-二氯-4-[(5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基]苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲腈化合物的新晶型，命名為晶型k1。

2、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k1，其特征在于其x射線粉末衍射圖在2θ值為4.8°±0.2°、10.7°±0.2°、11.2°±0.2°、17.1°±0.2°、24.1°±0.2°處具有特征峰。

3、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k1，其特征在于其x射線粉末衍射圖在2θ值為4.8°±0.2°、8.1°±0.2°、9.7°±0.2°、10.7°±0.2°、11.2°±0.2°、13.6°±0.2°、17.1°±0.2°、24.1°±0.2°處具有特征峰。

4、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k1，其特征在于其x射線粉末衍射圖如圖1所示。

5、本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種2-[3,5-二氯-4-[(5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基]苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲腈化合物的新晶型，命名為晶型k2。

6、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k2，其特征在于其x射線粉末衍射圖在2θ值為8.3°±0.2°、10.2°±0.2°、15.4°±0.2°、21.4°±0.2°、25.2°±0.2°處具有特征峰。

7、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k2，其特征在于其x射線粉末衍射圖在2θ值為5.8°±0.2°、8.3°±0.2°、10.2°±0.2°、11.1°±0.2°、14.3°±0.2°、15.4°±0.2°、17.5°±0.2°、21.4°±0.2°、25.2°±0.2°處具有特征峰。

8、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k2，其特征在于其x射線粉末衍射圖如圖4所示。

9、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k3，其特征在于其x射線粉末衍射圖在2θ值為5.2°±0.2°、6.4°±0.2°、7.7°±0.2°、11.8°±0.2°、19.6°±0.2°處具有特征峰。

10、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k3，其特征在于其x射線粉末衍射圖在2θ值為5.2°±0.2°、6.4°±0.2°、7.7°±0.2°、11.8°±0.2°、19.6°±0.2°、20.9°±0.2°、23.4°±0.2°、24.0°±0.2°處具有特征峰。

11、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k3，其特征在于其x射線粉末衍射圖如圖7所示。

12、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供晶型k3的制備方法，其特征在于包括：向2-[3,5-二氯-4-[(5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基]苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲腈化合物加入醇類溶劑，進(jìn)行打漿，過(guò)濾，然后加入甲基叔丁基醚，打漿，過(guò)濾，干燥即得。

13、在一些具體的實(shí)施方式中，所述的制備方法中，所述醇類溶劑為c12以下的醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇等，優(yōu)選乙醇。

14、在一些具體的實(shí)施方式中，所述的制備方法中2-[3,5-二氯-4-[(5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基]苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲腈化合物可以是該化合物的任何形式，包括鹽型、多晶型、共晶、無(wú)定型等形式。在一些更具體的實(shí)施方式中，所述的制備方法中，所述2-[3,5-二氯-4-[(5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基]苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲腈化合物采用晶型i形式。

15、本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種2-[3,5-二氯-4-[(5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基]苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲腈化合物的新晶型，命名為晶型k4。

16、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k4，其特征在于其x射線粉末衍射圖在2θ值為5.9°±0.2°、8.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.7°±0.2°、24.6°±0.2°處具有特征峰。

17、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k4，其特征在于其x射線粉末衍射圖在2θ值為5.9°±0.2°、8.1°±0.2°、10.5°±0.2°、11.7°±0.2°、16.3±0.2°、18.6±0.2°、22.5±0.2°、24.6°±0.2°處具有特征峰。

18、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k4，其特征在于其x射線粉末衍射圖如圖10所示。

19、本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種2-[3,5-二氯-4-[(5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基]苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲腈化合物的新晶型，命名為晶型k5。

20、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k5，其特征在于其x射線粉末衍射圖在2θ值為5.5°±0.2°、8.7°±0.2°、11.0°±0.2°、16.5°±0.2°、22.5°±0.2°處具有特征峰。

21、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k5，其特征在于其x射線粉末衍射圖在2θ值為5.5°±0.2°、8.7°±0.2°、10.6±0.2°、11.0°±0.2°、14.9±0.2°、16.5°±0.2°、22.5°±0.2°、21.2°±0.2°處具有特征峰。

22、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k5，其特征在于其x射線粉末衍射圖如圖13所示。

23、本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種2-[3,5-二氯-4-[(5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基]苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲腈化合物的新晶型，命名為晶型k6。

24、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k6，其特征在于其x射線粉末衍射圖在2θ值為5.1°±0.2°、6.4°±0.2°、7.9±0.2°、10.0°±0.2°、24.0±0.2°處具有特征峰。

25、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k6，其特征在于其x射線粉末衍射圖在2θ值為5.1°±0.2°、6.4°±0.2°、7.9±0.2°、10.0°±0.2°、14.5°±0.2°、18.0°±0.2°、20.2°±0.2°、24.0±0.2°處具有特征峰。

26、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k6，其特征在于其x射線粉末衍射圖如圖16所示。

27、本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種2-[3,5-二氯-4-[(5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基]苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲腈化合物的新晶型，命名為晶型k7。

28、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k7，其特征在于其x射線粉末衍射圖在2θ值為7.8°±0.2°、10.3°±0.2°、11.6±0.2°、20.1°±0.2°、24.3±0.2°處具有特征峰。

29、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k7，其特征在于其x射線粉末衍射圖在2θ值為7.8°±0.2°、10.3°±0.2°、11.2°±0.2°、11.6±0.2°、18.9°±0.2°、20.1°±0.2°、24.3±0.2°、27.6±0.2°處具有特征峰。

30、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k7，其特征在于其x射線粉末衍射圖如圖19所示。

31、本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種2-[3,5-二氯-4-[(5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基]苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲腈化合物的新晶型，命名為晶型k8。

32、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k8，其特征在于其x射線粉末衍射圖在2θ值為6.6°±0.2°、7.7°±0.2°、8.3°±0.2°、10.1±0.2°、19.6°±0.2°處具有特征峰。

33、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k8，其特征在于其x射線粉末衍射圖在2θ值為6.6°±0.2°、7.7°±0.2°、8.3°±0.2°、10.1±0.2°、18.1°±0.2°、19.6°±0.2°、23.3±0.2°、24.8±0.2°處具有特征峰。

34、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k8，其特征在于其x射線粉末衍射圖如圖22所示。

35、本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種2-[3,5-二氯-4-[(5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基]苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲腈化合物的新晶型，命名為晶型k9。

36、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k9，其特征在于其x射線粉末衍射圖在2θ值為6.9°±0.2°、7.9°±0.2°、13.8°±0.2°、14.3±0.2°、21.1°±0.2°處具有特征峰。

37、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k9，其特征在于其x射線粉末衍射圖在2θ值為6.9°±0.2°、7.9°±0.2°、13.8°±0.2°、14.3±0.2°、21.1°±0.2°、20.4°±0.2°、20.7±0.2°、23.8±0.2°處具有特征峰。

38、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k9，其特征在于其x射線粉末衍射圖如圖25所示。

39、本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種2-[3,5-二氯-4-[(5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基]苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲腈化合物的新晶型，命名為晶型k10。

40、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k10，其特征在于其x射線粉末衍射圖在2θ值為5.7°±0.2°、8.7°±0.2°、11.1°±0.2°、14.3±0.2°、23.0°±0.2°處具有特征峰。

41、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k10，其特征在于其x射線粉末衍射圖在2θ值為5.7°±0.2°、8.7°±0.2°、11.1°±0.2°、14.3±0.2°、23.0°±0.2°、12.0°±0.2°、18.0°±0.2°、21.5±0.2°處具有特征峰。

42、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k10，其特征在于其x射線粉末衍射圖如圖28所示。

43、本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種2-[3,5-二氯-4-[(5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基]苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲腈化合物的新晶型，命名為晶型k11。

44、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k11，其特征在于其x射線粉末衍射圖在2θ值為10.2°±0.2°、10.9°±0.2°、11.6°±0.2°、22.0±0.2°、24.0°±0.2°處具有特征峰。

45、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k11，其特征在于其x射線粉末衍射圖在2θ值為10.2°±0.2°、10.9°±0.2°、11.6°±0.2°、12.8°±0.2°、19.9°±0.2°、20.9±0.2°、22.0±0.2°、24.0°±0.2°處具有特征峰。

46、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k11，其特征在于其x射線粉末衍射圖如圖31所示。

47、本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種2-[3,5-二氯-4-[(5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基]苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲腈化合物的新晶型，命名為晶型k12。

48、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k12，其特征在于其x射線粉末衍射圖在2θ值為7.3°±0.2°、8.6°±0.2°、10.2°±0.2°、14.2±0.2°、18.2°±0.2°處具有特征峰。

49、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k12，其特征在于其x射線粉末衍射圖在2θ值為7.3°±0.2°、8.6°±0.2°、10.2°±0.2°、12.2°±0.2°、14.2±0.2°、15.6°±0.2°、18.2°±0.2°、23.0±0.2°處具有特征峰。

50、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的晶型k12，其特征在于其x射線粉末衍射圖如圖33所示。

51、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明所述的2-[3,5-二氯-4-[(5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基]苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲腈的任一晶型，和藥學(xué)上可接受的賦形劑。

52、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明所述的2-[3,5-二氯-4-[(5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基]苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲腈的任一晶型在制備trβ選擇性激動(dòng)劑藥物中的用途。

53、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明所述的2-[3,5-二氯-4-[(5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基]苯基]-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲腈的任一晶型在制備高膽固醇血癥、非酒精性脂肪性肝炎、高血脂、糖尿病、肥胖、脂肪肝的藥物中的用途。