本技術(shù)涉及一類(lèi)基于環(huán)芳烷骨架的平面手性膦噁唑配體化合物、制備方法及應(yīng)用，以及一種手性1,3-二取代異吲哚啉的制備方法，屬于有機(jī)合成。

背景技術(shù)：

1、過(guò)渡金屬催化的不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)在現(xiàn)代合成化學(xué)領(lǐng)域占有舉足輕重的地位，是構(gòu)建手性化合物直接且有效的方法。由于配體會(huì)影響金屬催化劑的空間和電子性質(zhì)，因此發(fā)展新型高效的手性配體是不對(duì)稱(chēng)催化的核心。

2、手性氮磷化合物是一類(lèi)重要的手性配體，被廣泛應(yīng)用于各類(lèi)金屬催化的不對(duì)稱(chēng)合成中，然而在一些不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)中仍然存在無(wú)法精準(zhǔn)調(diào)控基元反應(yīng)和立體選擇性等科學(xué)問(wèn)題。因此發(fā)展新型的手性氮磷配體實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)中基元反應(yīng)類(lèi)型的調(diào)控和高立體選擇性控制是十分必要且迫切的，具有重要的理論意義和應(yīng)用價(jià)值，也是對(duì)現(xiàn)有手性氮磷配體的一個(gè)重要補(bǔ)充。

3、手性異吲哚啉作為多種天然產(chǎn)物和藥物化合物中的常見(jiàn)結(jié)構(gòu)基序，表現(xiàn)出廣泛的生物活性，包括抗焦慮、抗精神疾病、抗腫瘤和多藥耐藥性逆轉(zhuǎn)活性。迄今為止，數(shù)個(gè)課題組已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了多種構(gòu)建雜環(huán)系統(tǒng)的合成方案，然而只有少數(shù)方法才能獲得具有高對(duì)映和非對(duì)映選擇性的雙取代二氫異吲哚啉。然而，所有這些方法都限于需使用大量有機(jī)催化劑(≥10mol％)，催化效率較低，并且由于反應(yīng)機(jī)理的特點(diǎn)，親核試劑的類(lèi)型受到嚴(yán)格限制，導(dǎo)致底物的范圍有限。因此，發(fā)展一種簡(jiǎn)便、有效、高收率、高對(duì)映選擇性的合成手性1,3-二取代異吲哚啉的方法是一個(gè)極具前景的研究方向。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本技術(shù)的目的是提供一類(lèi)基于環(huán)芳烷骨架的平面手性膦噁唑配體化合物及其合成方法和應(yīng)用，以及一種手性1,3-二取代異吲哚啉的制備方法。

2、為了拓展手性氮磷雙齒配體的種類(lèi)并探索其在不對(duì)稱(chēng)催化中更多的可能，本發(fā)明設(shè)計(jì)了一系列基于環(huán)芳烷骨架具有面手性的膦噁唑雙齒配體，它是一類(lèi)基于環(huán)芳烷骨架的含磷氮氧化合物。其合成使用光學(xué)純的5-羥基-4-氨基[2.2]對(duì)環(huán)芳烷作為原料，通過(guò)其與二芳基膦進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)、與二芳基氧膦進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)或與正丁基鋰發(fā)生溴鋰交換后與二環(huán)己基氯化膦發(fā)生取代反應(yīng)可得到該類(lèi)化合物。該化合物作為配體在鈀催化的1,3-二取代異吲哚啉的對(duì)映選擇性合成中表現(xiàn)出優(yōu)異的催化活性和對(duì)映選擇控制能力。

3、根據(jù)本技術(shù)的一個(gè)方面，提供了一類(lèi)基于環(huán)芳烷骨架平面手性膦噁唑配體化合物，所述環(huán)芳烷骨架平面手性膦噁唑配體化合物選自具有式i所示結(jié)構(gòu)式的化合物中的至少一種：

4、

5、其中，r獨(dú)立地選自苯基、c7～c8的取代芳基(例如c7～c8的取代苯基)以及環(huán)己基，所述取代芳基(例如取代苯基)的取代基選自甲基、甲氧基、三氟甲基、氟原子中的一種；ar選自苯環(huán)、c7～c8的取代芳基(例如c7～c8的取代苯基)與萘環(huán)的一種，所述取代芳基(例如取代苯基)的取代基選自甲基、氟原子中的一種。

6、可選地，所述環(huán)芳烷骨架含磷氮氧化合物為具有外消旋的環(huán)芳烷骨架平面手性膦噁唑配體化合物、(rp)-環(huán)芳烷骨架平面手性膦噁唑配體化合物、(sp)-環(huán)芳烷骨架平面手性膦噁唑配體化合物中的一種。

7、根據(jù)本技術(shù)的另一個(gè)方面，提供了一種上述的環(huán)芳烷骨架平面手性膦噁唑配體化合物的制備方法，所述制備方法至少包括：

8、式ii所示化合物的制備：

9、

10、在非活性氣氛下，將含有式iii所示化合物、式a1所示化合物、酸和溶劑w的混合液a，在非活性氣氛中發(fā)生縮合反應(yīng)a，得到式ii所示化合物；

11、

12、反應(yīng)式如下：

13、

14、其中，ar選自苯環(huán)、c7～c8的取代芳基(例如c7～c8的取代苯基)與萘環(huán)的一種，所述取代芳基(例如取代苯基)的取代基選自甲基、氟原子中的一種。

15、可選地，式iii所示化合物與式a1所示化合物的摩爾比為1:1.1～1:1.3；

16、可選地，縮合反應(yīng)a的反應(yīng)條件是溫度90～110℃，反應(yīng)時(shí)間24～48小時(shí)；可選地，所述縮合反應(yīng)a的溫度選自90℃、100℃、110℃中的任意值或上述任意兩點(diǎn)間的任意值；可選地，所述縮合反應(yīng)a的反應(yīng)時(shí)間選自24小時(shí)、36小時(shí)、48小時(shí)中的任意值或上述任意兩點(diǎn)間的任意值。

17、可選地，縮合反應(yīng)a中的非活性氣氛選自氮?dú)?、氬氣中的至少一種。

18、可選地，酸選自甲磺酸、對(duì)苯甲磺酸一水合物、乙酸中的至少一種。

19、可選地，溶劑w選自甲醇、四氫呋喃、乙醚、二氧六環(huán)中的至少一種。

20、可選地，式iii所示化合物在溶劑w中的濃度為0.2～1.0mol/l。

21、上述的環(huán)芳烷骨架平面手性膦噁唑配體化合物的制備方法，采用方法一制備；

22、所述方法一是含有式ii所示化合物、二芳基膦(ar2’ph)、碘化亞銅(cui)、n,n-二甲基乙二胺(menhch2ch2nhme)、碳酸銫(cs2co3)和溶劑x的混合液b，在非活性氣氛中發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)b，得到式i所示的平面手性化合物；

23、其中，所述二芳基膦中ar2’獨(dú)立地選自苯基、c7～c8的取代芳基(例如c7～c8的取代苯基)，所述取代芳基(例如取代苯基)的取代基選自c1～c4的烷基、甲氧基、三氟甲基、氟原子中的一種；

24、反應(yīng)式如下：

25、

26、其中，ar選自苯環(huán)、c7～c8的取代芳基(例如c7～c8的取代苯基)與萘環(huán)的一種，所述取代芳基(例如取代苯基)的取代基選自甲基、氟原子中的一種。

27、所述方法一中：

28、可選地，式ii所示化合物與所述二芳基膦的摩爾比為1：1.6～1：2.0；

29、式ii所示化合物與碘化亞銅的摩爾比為1：0.1～1：0.2；

30、式ii所示化合物與n,n-二甲基乙二胺的摩爾比為1：0.8～1：1；

31、式ii所示化合物與碳酸銫的摩爾比為1：3.5～1：4.0。

32、可選地，所述混合物中還含有溶劑x，所述溶劑x選自甲苯、對(duì)二甲苯、間二甲苯中的至少一種。

33、可選地，所述偶聯(lián)反應(yīng)b的反應(yīng)條件是溫度100℃～110℃，反應(yīng)時(shí)間5～7小時(shí)；可選地，所述縮合反應(yīng)a的溫度選自100℃、105℃、110℃中的任意值或上述任意兩點(diǎn)間的任意值；可選地，所述縮合反應(yīng)a的反應(yīng)時(shí)間選自5小時(shí)、6小時(shí)、7小時(shí)中的任意值或上述任意兩點(diǎn)間的任意值。

34、可選地，所述偶聯(lián)反應(yīng)b中的非活性氣氛選自氮?dú)?、氬氣中的至少一種。

35、上述的環(huán)芳烷骨架平面手性膦噁唑配體化合物的制備方法，采用方法二制備；

36、所述方法二包括偶聯(lián)反應(yīng)c和還原反應(yīng)；

37、所述偶聯(lián)反應(yīng)c為：含有式ii所示化合物、二芳基氧膦(ar2”p(o)h)、鈀催化劑、雙膦配體、堿和溶劑y的混合液c，在非活性氣氛中發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)c，得到式c2所示的化合物；

38、其中，所述二芳基氧膦中ar2”獨(dú)立地選自苯基以及c7～c8的取代芳基，所述取代芳基的取代基選自c1～c4的烷基、甲氧基、三氟甲基、氟原子中的一種；

39、

40、所述還原反應(yīng)為：含有式c2所示化合物、三氯硅烷(hsicl3)、堿、溶劑z的混合液c，在非活性氣氛中發(fā)生還原反應(yīng)，得到式i所示的平面手性化合物。

41、反應(yīng)式如下：

42、

43、其中，ar選自苯環(huán)、c7～c8的取代芳基(例如c7～c8的取代苯基)與萘環(huán)的一種；所述取代芳基(例如取代苯基)的取代基選自甲基、氟原子中的一種。

44、所述方法二的偶聯(lián)反應(yīng)c中：

45、可選地，所述式ii所示化合物、二芳基氧膦的摩爾比為1:1.5～1:2.0；

46、可選地，所述式ii所示化合物、鈀催化劑的摩爾比為1:0.05～1:0.1；

47、可選地，所述式ii所示化合物、雙膦配體的摩爾比為1:0.05～1:0.1；

48、可選地，所述式ii所示化合物、堿的摩爾比為1:2～1:4；

49、可選地，所述偶聯(lián)反應(yīng)c的反應(yīng)條件是90～110℃，反應(yīng)8～12小時(shí)；可選地，所述縮合反應(yīng)a的溫度選自90℃、100℃、110℃中的任意值或上述任意兩點(diǎn)間的任意值；可選地，所述縮合反應(yīng)a的反應(yīng)時(shí)間選自8小時(shí)、10小時(shí)、12小時(shí)中的任意值或上述任意兩點(diǎn)間的任意值。

50、可選地，所述偶聯(lián)反應(yīng)c中的非活性氣氛選自氮?dú)?、氬氣中的至少一種。

51、可選地，所述鈀催化劑選自醋酸鈀、三氟乙酸鈀中的至少一種。

52、可選地，所述雙膦配體選自1,4-雙(二苯基膦)丁烷、1,3-雙(二苯基膦)丙烷、1,2-雙(二苯基膦)乙烷中的至少一種。

53、可選地，所述堿選自n,n-二異丙基乙基胺，二異丙胺，三乙胺中的至少一種。

54、可選地，所述溶劑y選自二甲基亞砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的至少一種。

55、可選地，所述式ii所示化合物在溶劑y中的濃度為0.1mol/l～0.3mol/l。

56、所述方法二的還原反應(yīng)中：

57、可選地，所述式c2所示化合物、三氯硅烷的摩爾比為1:5～1:10。

58、可選地，所述式c2所示化合物、堿的摩爾比為1:5～1:10。

59、可選地，所述還原反應(yīng)的條件100～120℃，反應(yīng)12～24小時(shí)；可選地，所述縮合反應(yīng)a的溫度選自100℃、110℃、120℃中的任意值或上述任意兩點(diǎn)間的任意值；可選地，所述縮合反應(yīng)a的反應(yīng)時(shí)間選自12小時(shí)、18小時(shí)、24小時(shí)中的任意值或上述任意兩點(diǎn)間的任意值。

60、可選地，所述還原反應(yīng)中的非活性氣氛選自氮?dú)?、氬氣中的至少一種。

61、可選地，所述堿選自n,n-二異丙基乙基胺，二異丙胺，三乙胺中的至少一種。

62、可選地，所述溶劑z選自對(duì)二甲苯、間二甲苯、甲苯的至少一種。

63、可選地，所述式c2所示化合物在溶劑z中的濃度為0.02mol/l～0.2mol/l。

64、上述的環(huán)芳烷骨架平面手性膦噁唑配體化合物的制備方法，采用方法三制備；

65、所述方法三是含有式ii所示化合物、正丁基鋰(n-buli)、n,n,n,n-四甲基乙二胺(tmeda)和溶劑s的混合液d，在非活性氣氛中發(fā)生溴鋰交換反應(yīng)，隨后加入二取代氯化膦(r2pcl)發(fā)生取代反應(yīng)d，得到式i所示的平面手性化合物；

66、反應(yīng)式如下：

67、

68、其中，r獨(dú)立地選自苯基、c7～c8的取代芳基(例如c7～c8的取代苯基)以及環(huán)己基，所述取代芳基(例如取代苯基)的取代基選自甲基、甲氧基、三氟甲基、氟原子中的一種；ar選自苯環(huán)、c7～c8的取代芳基(例如c7～c8的取代苯基)與萘環(huán)的一種，所述取代芳基(例如取代苯基)的取代基選自甲基、氟原子中的一種。

69、具體地，所述二取代氯化膦(r2pcl)為二芳基氯化膦(ar2”’2pcl)或二環(huán)己基氯化膦(cy2pcl)，所述二芳基氯化膦(ar2”’2pcl)中ar2”’獨(dú)立地選自苯基、c7～c8的取代芳基(例如c7～c8的取代苯基)，所述取代芳基(例如取代苯基)的取代基選自甲基、甲氧基、三氟甲基、氟原子中的一種。

70、當(dāng)所述二取代氯化膦(r2pcl)為二環(huán)己基氯化膦(cy2pcl)時(shí)，所述方法三是含有式ii所示化合物、正丁基鋰(n-buli)、n,n,n,n-四甲基乙二胺(tmeda)和溶劑s的混合液d，在非活性氣氛中發(fā)生溴鋰交換反應(yīng)，隨后加入二環(huán)己基氯化膦(cy2pcl)發(fā)生取代反應(yīng)d，得到式i所示的平面手性化合物；

71、反應(yīng)式如下：

72、

73、所述方法三中：

74、可選地，所述式ii所示化合物與正丁基鋰的摩爾比為1:1.2～1:1.4；

75、可選地，所述式ii所示化合物與n,n,n,n-四甲基乙二胺的摩爾比為1:1.2～1:1.4；

76、可選地，所述式ii所示化合物與二環(huán)己基氯化膦的摩爾比為1:2～1:3；

77、所述溴鋰交換的反應(yīng)條件是溫度-90～-60℃，優(yōu)選為-78℃，反應(yīng)時(shí)間2～4小時(shí)；

78、所述取代反應(yīng)d的反應(yīng)條件是溫度-90～-60℃，優(yōu)選為-78℃，反應(yīng)時(shí)間1～2小時(shí)；隨后升至室溫，可選地，反應(yīng)時(shí)間8～12小時(shí)；可選地，所述取代反應(yīng)d的反應(yīng)時(shí)間選自8小時(shí)、10小時(shí)、12小時(shí)中的任意值或上述任意兩點(diǎn)間的任意值。

79、可選地，所述溴鋰交換與取代反應(yīng)c中的非活性氣氛選自氮?dú)狻鍤庵械闹辽僖环N。

80、可選地，所述溶劑s選自四氫呋喃、乙醚的至少一種。

81、根據(jù)本技術(shù)的又一個(gè)方面，提供一種上述的環(huán)芳烷骨架平面手性膦噁唑配體化合物、上述的制備方法制備的環(huán)芳烷骨架平面手性膦噁唑配體化合物中的至少一種作為配體，在鈀催化的1,3-二取代異吲哚啉的對(duì)映選擇性合成中的應(yīng)用。

82、一類(lèi)手性順式-1,3-二取代異吲哚啉的制備方法，含有式iv所示化合物、式v所示化合物、添加劑、催化劑的混合物a，發(fā)生不對(duì)稱(chēng)硼酸加成反應(yīng)，之后加入堿，發(fā)生麥克爾加成反應(yīng)，使不對(duì)稱(chēng)硼酸加成反應(yīng)串聯(lián)麥克爾加成反應(yīng)，獲得式vi所示的手性順式-1,3-二取代異吲哚啉；

83、

84、反應(yīng)式如下：

85、

86、其中：r1選自苯基或取代苯基，取代苯基的取代基獨(dú)立地選自甲基、甲氧基、硝基中的至少一種；

87、r2選自甲基或乙基；

88、ar1選自苯基或取代苯基，取代苯基的取代基獨(dú)立地選自甲基、氟、氯中的至少一種；

89、ar2選自苯基、萘基或取代苯基，取代苯基的取代基選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、芐氧基、羥基、二甲氨基、溴中的一種；

90、所述催化劑為鈀的平面手性氮磷配合物，所述鈀的平面手性氮磷配合物是指，含有鈀前體和平面手性氮磷化合物l于溶劑j中的混合物b，配位形成所述鈀的手性氮磷配合物，再去除溶劑j；所述平面手性氮磷化合物為上述環(huán)芳烷骨架的平面手性膦噁唑配體化合物、上述的制備方法制備的環(huán)芳烷骨架的平面手性膦噁唑配體化合物中的至少一種。

91、可選地，所述鈀前體選自醋酸鈀或三氟醋酸鈀。

92、可選地，所述鈀前體與所述平面手性氮磷化合物的摩爾比1:1.1～1:2。

93、可選地，所述鈀前體與所述平面手性氮磷化合物的配位反應(yīng)的反應(yīng)溫度為15℃～35℃，反應(yīng)時(shí)間為30～90min。

94、可選地，所述溶劑j選自丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃中的至少一種；

95、所述鈀前體在溶劑j中的摩爾濃度為0.002～0.01mol/l。

96、可選地，所述式iv所示化合物和式v所示化合物的摩爾比為1:1～1:3，式iv所示化合物和添加劑的摩爾比為1:0.05～1:0.1，式iv所示化合物和鈀的平面手性氮磷配合物的摩爾比為1:0.02～1:0.1。

97、可選地，所述添加劑選自金屬路易斯酸；優(yōu)選，所述添加劑選自醋酸銀、硝酸銀和醋酸銅。

98、可選地，所述堿選自無(wú)機(jī)堿；優(yōu)選，所述堿選自碳酸銫、碳酸鉀或磷酸鉀。

99、可選地，所述混合物a中含有溶劑t，所述溶劑t選自三氟乙醇、六氟異丙醇、甲醇、乙醇中的至少一種。

100、可選地，所述式iv所示化合物在溶劑t中的濃度為0.02mol/l～0.2mol/l。

101、可選地，所述串聯(lián)反應(yīng)第一步(不對(duì)稱(chēng)硼酸加成反應(yīng))的溫度為30～60℃，第二步(麥克爾加成反應(yīng))的溫度為30～60℃。

102、可選地，所述串聯(lián)反應(yīng)第一步(不對(duì)稱(chēng)硼酸加成反應(yīng))的時(shí)間為1小時(shí)～5小時(shí)，第二步(麥克爾加成反應(yīng))的時(shí)間為8小時(shí)～12小時(shí)。

103、另一方面本發(fā)明提供一類(lèi)手性順式-1,3-二取代異吲哚啉化合物，具有式vi所示的結(jié)構(gòu)：

104、

105、式vi中：r1選自苯基或取代苯基，取代苯基的取代基獨(dú)立地選自甲基、甲氧基、硝基中的至少一種；

106、r2選自甲基或乙基；

107、ar1選自苯基或取代苯基，取代苯基的取代基獨(dú)立地選自甲基、氟、氯中的至少一種；

108、ar2選自苯基、萘基或取代苯基，取代苯基的取代基選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、芐氧基、羥基、二甲氨基、溴中的一種。

109、可選地，所述手性順式-1,3-二取代異吲哚啉化合物選自6aa、6ba、6ca、6da、6ea、6fa、6ga、6ha、6ab、6ac、6ad、6ae、6af、6ag、6ah、6ai、6aj、6ak、6al、6am、6an、6ao、6ap、6aq所示結(jié)構(gòu)中的任一種；

110、

111、

112、本技術(shù)能產(chǎn)生的有益效果包括：

113、1)本發(fā)明可有效合成一類(lèi)新型的具有面手性的基于環(huán)芳烷骨架平面手性膦噁唑配體化合物，其合成路線(xiàn)短，能夠以高收益率得到目標(biāo)化合物。

114、2)本發(fā)明合成的基于環(huán)芳烷骨架的平面手性噁唑膦配體化合物，為手性純?cè)噭?/p>

115、3)本發(fā)明合成的基于環(huán)芳烷骨架的平面手性噁唑膦配體化合物，可應(yīng)用于鈀催化的1,3-二取代異吲哚啉的對(duì)映選擇性合成中，具有優(yōu)秀的催化活性和對(duì)映選擇控制能力。