本發(fā)明涉及配體,具體而言,涉及一種水溶性自組裝硫脲配體及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù):
1、鈀催化的?;痵uzuki偶聯(lián)反應(yīng),是現(xiàn)代有機(jī)合成的一種重要方法。該反應(yīng)常用的配體包括有機(jī)膦配體、含氮配體(包括二胺配體、雙吡啶配體、噁唑配體等)、nhc(n-heterocyclic?carbenes)配體等,近年來均取得了一定的研究成果。但是,有機(jī)膦配體對空氣和水敏感,容易被氧化而失去配位能力以及產(chǎn)生氧化和分解殘留物,不僅影響了過渡金屬催化劑的催化活性,而且嚴(yán)重限制了水溶性膦配體-過渡金屬配合物的回收和循環(huán)催化。所以,有機(jī)膦-金屬配合物催化的反應(yīng)一般都需要在惰性氣體下進(jìn)行,由此可見膦配體的合成和使用不僅需要避氧,而且合成和使用膦配體試劑毒性大,條件苛刻,操作復(fù)雜,再加上水溶性膦配體過渡金屬配合物不夠穩(wěn)定,膦配體氧化和分解后易殘留在產(chǎn)物中,限制了配體的回收再利用,這些缺陷不僅直接抬高了成本,而且需要額外的純化步驟以除去產(chǎn)物中的雜質(zhì),從而會大大限制水溶性膦配體在有機(jī)合成中的應(yīng)用。水溶性含氮配體在空氣中比膦配體更穩(wěn)定的優(yōu)點使其應(yīng)用于有氧催化條件時更具有吸引力。二胺骨架、雙吡啶骨架、噁唑骨架等配體均通過磺酸鹽、羧酸鹽、季銨鹽、磷酸鹽和碳水化合物等功能化實現(xiàn)了親水性催化偶聯(lián)反應(yīng),但是含氮配體合成步驟復(fù)雜,條件苛刻,穩(wěn)定性仍然相對較差,限制了其發(fā)展和應(yīng)用。水溶性nhc(n-heterocyclic?carbenes)配體得益于對空氣、水、熱都非常的穩(wěn)定的特性和高催化活性得到迅速的發(fā)展,其催化劑回收實驗研究相對較多。水溶性nhc配體和過渡金屬絡(luò)合催化的偶聯(lián)反應(yīng)也取得了一定的成果,但是也有一些問題急待解決:高活性和高穩(wěn)定性的配體較少,nhc配體的水溶性定量數(shù)據(jù)和毒性數(shù)據(jù)缺乏。尤其是毒性研究的空缺將直接影響nhc配體在醫(yī)藥工業(yè)中的應(yīng)用??傊Z均相催化劑(包括金屬鈀和大部分配體)高昂的價格和易殘留于產(chǎn)品中的缺陷極大的阻礙了其商業(yè)應(yīng)用。傳統(tǒng)鈀均相催化劑因難以和產(chǎn)物分離而導(dǎo)致不能重復(fù)使用,這不僅背離了綠色化學(xué)的原子經(jīng)濟(jì)性的理念,而且過渡金屬殘留影響環(huán)境、降低產(chǎn)品質(zhì)量。
2、
3、鈀催化的?;痵uzuki反應(yīng)
4、近年來,我們注意到越來越多的硫脲衍生物作為配體和催化劑被應(yīng)用到有機(jī)金屬催化合成的領(lǐng)域。雖然硫脲可作為一類很好的過渡金屬的配體,但是其中大部分催化體系都不可回收,并且報道的硫脲配體-過渡金屬和催化的反應(yīng)類型相對較少。由于硫脲對于熱、空氣和水都非常的穩(wěn)定,甚至能催化氧化反應(yīng),可見其在催化可回收偶聯(lián)反應(yīng)方面具有非常大的潛力,然而相關(guān)研究較少,為了考察硫脲結(jié)構(gòu)對金屬配合物催化活性的影響,以及不同催化歷程的應(yīng)用,需要合成更多結(jié)構(gòu)的硫脲化合物。水溶性硫脲配體正是基于配體設(shè)計將脂溶性硫脲配體轉(zhuǎn)變成水溶性硫脲配體,可以在水相中溶解、反應(yīng),并便于回收。近年來,水溶性配體和過渡金屬絡(luò)合催化偶聯(lián)反應(yīng)得到了迅速發(fā)展,取得了一定的進(jìn)展,但是配體的水溶性定量數(shù)據(jù)和毒性數(shù)據(jù)需要進(jìn)一步的研究,催化體系的擴(kuò)展(包括低毒、高活性、易回收的配體庫和金屬種類)也需要進(jìn)一步深入。我們期望通過可回收水溶性自組裝硫脲配體合理設(shè)計的研究探究水相可循環(huán)催化偶聯(lián)反應(yīng)的領(lǐng)域,將來進(jìn)一步擴(kuò)展到其他過渡金屬及催化反應(yīng),那么這些成果在開發(fā)節(jié)能高效、環(huán)境友好的合成工藝中將會發(fā)揮越來越大的作用。綜上所述,隨著鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)廣泛應(yīng)用于化工原料、精細(xì)化學(xué)品、藥物及其關(guān)鍵中間體的合成,合理設(shè)計、合成功能化的配體并與金屬鈀配合發(fā)展出可回收并循環(huán)使用的水溶性鈀配合物在水相中高效綠色的催化偶聯(lián)反應(yīng)具有非常重要的研究意義。
5、水溶性過渡金屬配合物催化偶聯(lián)反應(yīng)在配體設(shè)計(水溶性官能團(tuán)引入類型、引入位置、數(shù)量,新活化模式等),催化反應(yīng)擴(kuò)展,催化劑毒性、水溶性,以及催化劑回收循環(huán)模式等方面都亟待進(jìn)一步探索。本發(fā)明擬從研究大位阻自組裝水溶性硫脲鈀配合物催化?;痵uzuki偶聯(lián)反應(yīng)著手,期望進(jìn)一步充實可回收水溶性均相催化劑配體設(shè)計領(lǐng)域,擴(kuò)展“水溶性自組裝催化劑”這一催化策略的適用范圍,豐富硫脲化合物庫和水溶性自組裝催化劑庫。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本發(fā)明的目的是提供一種水溶性自組裝硫脲配體,將水溶性硫脲和自組裝硫脲的設(shè)計理念結(jié)合起來,充分利用兩種硫脲配體設(shè)計的優(yōu)勢,達(dá)到提高催化反應(yīng)效率,方便催化劑回收,降低產(chǎn)品種催化劑殘留提高產(chǎn)品質(zhì)量的目的。
2、為達(dá)到上述目的,本發(fā)明提供一種水溶性自組裝硫脲配體,結(jié)構(gòu)式如下:
3、
4、其中,n為自然數(shù)。
5、本發(fā)明的第二個目的在于提供一種水溶性自組裝硫脲配體的制備方法,所述制備方法具體包括如下步驟:
6、s1、將反應(yīng)物a、反應(yīng)物b、二異丙基乙胺和四丁基碘化銨混合后,在油浴中加熱攪拌反應(yīng);
7、s2、反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)液冷卻至室溫,加入乙酸乙酯和水,分出有機(jī)層,水層用乙酸乙酯萃取后合并有機(jī)層,并用無水硫酸鈉干燥,旋蒸濃縮后層析并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干得到產(chǎn)物a;
8、s3、將產(chǎn)物a與無水碳酸鈉的四氫呋喃溶液混合后加入硫代光氣的四氫呋喃溶液,滴加完畢后攪拌并旋蒸除去四氫呋喃,然后加入乙酸乙酯和水?dāng)嚢?,并將有機(jī)層依次用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥,最后經(jīng)過旋蒸濃縮和層析后得到中間產(chǎn)物b;
9、s4、將中間產(chǎn)物b與氫氧化鈉混合后加入水和四氫呋喃,經(jīng)一次攪拌后旋蒸除去四氫呋喃,在冰浴攪拌下滴入鹽酸調(diào)節(jié)ph經(jīng)二次攪拌直到反應(yīng)結(jié)束后抽濾洗滌烘干得到水溶性自組裝硫脲配體;
10、其中,反應(yīng)物a的結(jié)構(gòu)式為:產(chǎn)物a的結(jié)構(gòu)式為:中間產(chǎn)物b的結(jié)構(gòu)式為:其中,n為自然數(shù),r1為alkyl。
11、作為優(yōu)選,所述步驟s1中,反應(yīng)物a與反應(yīng)物b的摩爾比為1:(4-6)。
12、作為優(yōu)選,所述步驟s1中,反應(yīng)物b的結(jié)構(gòu)式如下:
13、
14、其中,x選自br、cl、i中的一種,r1為alkyl,n為自然數(shù)。
15、作為優(yōu)選,所述步驟s1中,反應(yīng)物a與二異丙基乙胺的摩爾比為1:(4-6),反應(yīng)物a與四丁基碘化銨的摩爾比為1:(0.01-0.06),加熱攪拌的溫度為80-180℃,加熱攪拌的時間為5-8h。
16、作為優(yōu)選,所述步驟s3中,產(chǎn)物a與無水碳酸鈉的摩爾比為1:(2-4),產(chǎn)物a與硫代光氣的摩爾比為1:(2-4)。
17、作為優(yōu)選,所述步驟s4中,中間產(chǎn)物b與氫氧化鈉的摩爾比為1:(8-12),滴入鹽酸后調(diào)節(jié)ph至1。
18、作為優(yōu)選,所述步驟s4中,一次攪拌的時間為22-26h,二次攪拌的時間為20-40min。
19、本發(fā)明的第三個目的在于提供一種水溶性自組裝硫脲配體的應(yīng)用,所述應(yīng)用包括將水溶性自組裝硫脲配體應(yīng)用于可循環(huán)鈀催化的suzuki反應(yīng)中。
20、作為優(yōu)選,所述應(yīng)用具體包括如下步驟:室溫下,空氣中,將水溶性自組裝硫脲配體、pdcl2、芳基苯硼酸、碳酸鉀、芳基酰氯和甲苯加入含有攪拌子的圓底燒瓶中,混合物在圓底燒瓶中于25℃或者100℃攪拌至反應(yīng)結(jié)束,加入乙酸乙酯和水?dāng)嚢韬蠓殖鲇袡C(jī)層并合并,用無水硫酸鈉干燥后旋蒸濃縮并經(jīng)硅膠快速柱層析得交叉偶聯(lián)產(chǎn)物。
21、水溶性自組裝硫脲參與的催化?;痵uzuki反應(yīng)在水中進(jìn)行,反應(yīng)結(jié)束后有機(jī)溶劑萃取產(chǎn)品進(jìn)入有機(jī)層,水層中含親水性自組裝結(jié)構(gòu)的新型水溶性自組裝硫脲催化劑不但可以不經(jīng)分離,直接添加反應(yīng)原料后循環(huán)催化反應(yīng),還可以通過簡單的調(diào)堿和調(diào)酸實現(xiàn)水溶性自組裝硫脲配體的回收。反應(yīng)水相體系堿性環(huán)境時,水溶性自組裝硫脲和金屬催化劑自組裝配位溶于水中,產(chǎn)品的分離只需要加入有機(jī)溶劑將產(chǎn)品萃取到有機(jī)層。水層再調(diào)酸析出含羧基官能團(tuán)結(jié)構(gòu)的自組裝硫脲配體固體。本發(fā)明的優(yōu)點體現(xiàn)在通過簡單的調(diào)酸過濾就能實現(xiàn)水溶性自組裝硫脲催化劑固體的回收,不但方便的實現(xiàn)了配體的回收再利用降低了合成成本,而且利用配體(大極性)和反應(yīng)原料及產(chǎn)物(小極性)的極性和水溶性差別簡單高效的實現(xiàn)了與反應(yīng)原料和產(chǎn)物的分離,降低了配體作為雜質(zhì)在產(chǎn)物中的殘留,直接提高了產(chǎn)品的純度。更重要的是,上一輪催化反應(yīng)回收的水溶性自組裝硫脲通過補加反應(yīng)原料和溶劑后可方便的進(jìn)行下一輪的催化?;痵uzuki反應(yīng),從而為實現(xiàn)高選擇性、易回收、低毒的高效催化?;痵uzuki反應(yīng)打下了良好的基礎(chǔ),為制藥工業(yè)提供綠色和高效的優(yōu)良催化劑。
22、與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明具有如下優(yōu)點:
23、1、本發(fā)明通過重新設(shè)計硫脲配體的親水性功能化和取代基,在五元環(huán)狀硫脲的兩個碳上并入一個功能化的苯環(huán)(苯環(huán)取代基可以是大位阻烴基,或是大極性的羧基),同時在五元環(huán)狀硫脲的兩個氮原子上引入功能化的羧酸功能化的烴基。本發(fā)明通過這兩項技術(shù)調(diào)整,使得五元環(huán)狀硫脲結(jié)構(gòu)可能的改造位點都增大了位阻和極性。因為根據(jù)前期研究獲得的數(shù)據(jù)反饋設(shè)計思路,我們認(rèn)為水溶性硫脲配體設(shè)計的重點為兼顧電子效應(yīng)、位阻效應(yīng),平衡配體結(jié)構(gòu)水溶性和催化活性之間的關(guān)系(一般來說親水性配體的水溶性太低影響催化劑的回收,水溶性太高則影響催化劑的活性),本發(fā)明通過硫脲骨架上并入功能化芳基和引入羧酸功能化的烴基兩項設(shè)計調(diào)整,達(dá)到了較好的親水性基團(tuán)的水溶性控制(大極性有利于提高配體催化劑回收率)并且結(jié)合配體和金屬自組裝成水溶性催化劑,提高了催化活性,方便了催化劑回收;
24、2、本發(fā)明的水溶性自組裝硫脲配體合成的第一步反應(yīng),條件更加的溫和,有利于降低副反應(yīng)的產(chǎn)生,提高產(chǎn)物純度。由于采用了羧酸功能化烴基側(cè)鏈,本發(fā)明水溶性硫脲配體合成高效簡潔,條件溫和,芳胺只需要和鹵代的功能化羧酸酯側(cè)鏈反應(yīng)后用硫光氣關(guān)環(huán)成硫脲,最后水解,三步法制得目標(biāo)產(chǎn)物羧基側(cè)鏈官能團(tuán)化的水溶性環(huán)狀硫脲。不需要嚴(yán)格的無水無氧操作,也不需要額外的還原操作,發(fā)明人以前制備硫脲的方法中,大部分需要使用硼烷,氫化鋁鋰等危險試劑進(jìn)行還原反應(yīng),涉及嚴(yán)格的無水無氧操作和繁瑣而危險的后處理過程。