本發(fā)明屬于化學(xué)藥物，涉及一種吲哚類化合物，或其異構(gòu)體、或其消旋體、或其可藥用的鹽，及其制備方法與應(yīng)用。作為補(bǔ)體b因子抑制劑，以及使用其治療多種特定疾病或病狀的方法。

背景技術(shù)：

1、補(bǔ)體是免疫系統(tǒng)中一類可溶性模式識別分子，可以行使多種效應(yīng)功能。目前已知的補(bǔ)體激活途徑主要包括3條：經(jīng)典途徑、凝集素途徑、旁路途徑。補(bǔ)體b因子(complementfactor?b，cfb)是一種胰蛋白酶樣的絲氨酸蛋白酶，以潛在的酶原形式在人體血液中循環(huán)。旁路途徑是一種鎂-依賴性級聯(lián)，其通過c3在某些易感表面(例如酵母菌和細(xì)菌的細(xì)胞壁多糖，和某些生物高分子材料)上的沉積和活化而激活。

2、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(phn)是一種罕見的、危及生命的血液疾病，特征是補(bǔ)體驅(qū)動(dòng)的溶血、血栓形成和骨髓功能受損，導(dǎo)致貧血、疲勞和其他衰弱癥狀，這些癥狀會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。盡管使用當(dāng)前的抗c5標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理療法進(jìn)行治療，很大一部分pnh患者仍然貧血，并依賴輸血。

3、與補(bǔ)體級聯(lián)相關(guān)的其它疾病還包括膜性腎病(mn)、c3腎小球腎炎(c3g)、年齡相關(guān)性黃斑變性(amd)、地圖狀萎縮(ga)、非典型溶血尿毒癥綜合征(ahus)、溶血尿毒癥綜合征(hus)、血液透析并發(fā)癥、溶血性貧血或血液透析、神經(jīng)脊髓炎(nmo)、肝臟類炎癥、炎癥性腸病、皮肌炎和肌萎縮性側(cè)索硬化、重癥肌無力(mg)、呼吸系統(tǒng)疾病和心血管等疾病。

4、炎癥和免疫性相關(guān)的疾病具有多樣性、難治愈的特點(diǎn)；pnh疾病上市的藥物僅有依庫珠單抗，但是由于價(jià)格，給患者帶來了沉重的負(fù)擔(dān)；同時(shí)，許多患者經(jīng)用依庫珠單抗治療后仍然出現(xiàn)貧血現(xiàn)象，并且許多患者依然需要持續(xù)的輸血；此外，在用藥方式上依庫珠單抗需要靜脈注射。而一些疾病截至目前并沒有特效的治療藥物，比如iga腎病等。在這些領(lǐng)域有尚未滿足的臨床需求，需要開發(fā)新的小分子藥物用于醫(yī)學(xué)治療。

5、現(xiàn)有技術(shù)例如：wo2022028527a1和cn104603127b公開了作為補(bǔ)體b因子抑制劑小分子化合物，以及使用其治療多種特定疾病或病狀的方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、鑒于現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本技術(shù)提供一種通式(a)所示的化合物，或其異構(gòu)體、或其消旋體、或其可藥用的鹽，及其制備方法與應(yīng)用。作為補(bǔ)體b因子小分子抑制劑，以及使用其治療多種特定疾病或病狀的方法。

2、第一方面，本技術(shù)提供一種通式(a)所示的化合物，或其異構(gòu)體、或其消旋體、或其可藥用的鹽：

3、

4、第二方面，本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的上述任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物可接受的鹽和藥物可接受的載體。

5、第三方面，本發(fā)明還提供一種治療有效量的上述所述的化合物或其藥物可接受的鹽在制備用于治療病況的藥物中的用途，所述疾病是補(bǔ)體b因子抑制劑相關(guān)疾病，具體地，所述病況選自pnh等病癥。

6、具體地，本發(fā)明通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：

7、一種通式(a)所示的化合物，或其異構(gòu)體、或其消旋體、或其可藥用的鹽，包括：

8、

9、其中，m＝1或者2；

10、當(dāng)m＝1時(shí)，如式(i)所示，

11、當(dāng)m＝2時(shí)，如式(ii)所示

12、x選自o、s或nh；

13、所述r選自：取代或未取代的烷基、烷氧基、烷基烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基和環(huán)烷基組成的雙環(huán)、其中，所述取代選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、烷基烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，所述取代的數(shù)量為一個(gè)或多個(gè)；

14、所述r1、r2獨(dú)自選自氫、鹵素、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或者r1、r2一起環(huán)化形成雜環(huán)烷基；

15、其中k選自5-30的正整數(shù)，所述r3、r4、r5選自氫、鹵素、取代或者未取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基；

16、m1、n、p、q、r、s、t為1-10的整數(shù)，選自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

17、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，所述化合物，或其異構(gòu)體、或其消旋體、或其可藥用的鹽，選自式(ia)或式(ib)所示的化合物，其中，r如上述所定義。

18、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，所述化合物，或其異構(gòu)體、或其消旋體、或其可藥用的鹽，選自式(iia)所示的化合物，其中，r如上述所定義。

19、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，所述烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、仲己基、叔己基、新己基、2-甲基戊基、1,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、正庚基、異庚基；

20、所述烷氧基選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基、1-乙基丙氧基、2-甲基丁氧基、叔戊氧基、1,2-二甲基丙氧基、異戊氧基、新戊氧基、正己氧基、異己氧基、仲己氧基、叔己氧基、新己氧基、2-甲基戊氧基、1,2-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、正庚氧基、異庚氧基；

21、所述烷氧烷基選自甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、甲氧丁基、甲氧戊基、甲氧己基、乙氧甲基、乙氧乙基、乙氧丙基、乙氧丁基、乙氧戊基、乙氧己基、丙氧甲基、丙氧乙基、丙氧丁基、丙氧戊基、丙氧己基、丁氧甲基、丁氧乙基、丁氧丙基、丁氧丁基、丁氧戊基、丁氧己基、戊氧甲基、戊氧乙基、戊氧丙基、戊氧丁基、戊氧戊基、戊氧己基、己氧甲基、己氧乙基、己氧丙基、己氧丁基、己氧戊基、己氧己基；所述環(huán)烷基選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、所述雜環(huán)烷基是指環(huán)烷上至少一個(gè)碳原子被雜原子取代。

22、其中，所述雜環(huán)烷基包括：

23、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，所述芳基選自五元環(huán)、六元環(huán)、七元環(huán)、八元環(huán)、九元環(huán)、十元環(huán)，所述芳基為單環(huán)或者雙環(huán)，所述雙環(huán)是指兩個(gè)環(huán)共用兩個(gè)碳原子；所述雜芳基是指芳環(huán)上至少一個(gè)碳原子被雜原子取代。

24、具體地，所述芳基選自苯基；所述雜芳基選自5至12元雜芳基，所述5至12元雜芳基選自

25、芳基和環(huán)烷基組成的雙環(huán)包括：

26、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，所述鹵素選自氟、氯、溴、碘。

27、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，雜原子選自氮、氧、硫，所述雜原子為一個(gè)或者多個(gè)。

28、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，當(dāng)m＝1時(shí)，所述r選自乙基、異丙基、

29、

30、

31、

32、或者當(dāng)m＝2時(shí)，r選自作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，所述的化合物，或其異構(gòu)體、或其消旋體、或其可藥用的鹽，選自：

33、

34、

35、

36、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，所述藥學(xué)上可接受的鹽是指所述化合物，或其異構(gòu)體、或其消旋體、或其可藥用的鹽與藥學(xué)上可接受的酸或堿制備。

37、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，所述化合物，或其異構(gòu)體、或其消旋體、或其可藥用的鹽的至少一個(gè)氫原子上被同位素氘取代。

38、本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種藥物組合物，其特征在于，包含治療有效量的所述化合物，或其異構(gòu)體、或其消旋體、或其可藥用的鹽和藥物可接受的載體。

39、本發(fā)明進(jìn)一步提供了所述化合物，或其異構(gòu)體、或其消旋體、或其可藥用的鹽的醫(yī)藥用途，具體地，在制備用于治療疾病的藥物中的用途，所述疾病為補(bǔ)體b因子抑制劑相關(guān)疾病，具體選自蛋白尿等病癥。

40、為清楚起見，本文定義了在化合物的描述中所使用的通用術(shù)語。

41、除非另有說明，本文所用的下列術(shù)語和短語旨在具有下列含義。一個(gè)特定的術(shù)語或短語在沒有特別定義的情況下不應(yīng)該被認(rèn)為是不確定的或不清楚的，而應(yīng)該按照普通的含義去理解。當(dāng)本文中出現(xiàn)商品名時(shí)，意在指代其對應(yīng)的商品或其活性成分。這里所采用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫(yī)學(xué)判斷的范圍之內(nèi)，適用于與人類和動(dòng)物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱。

42、術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物的鹽，由本發(fā)明發(fā)現(xiàn)的具有特定取代基的化合物與藥學(xué)上可接受的酸或堿制備。

43、本文所描述的化合物容易地在生理?xiàng)l件下發(fā)生化學(xué)變化從而轉(zhuǎn)化成化合物42a。此外，前體藥物可以在體內(nèi)環(huán)境中通過化學(xué)或生化方法被轉(zhuǎn)換到化合物。

44、本發(fā)明的某些化合物可以以非溶劑化形式或者溶劑化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當(dāng)，都包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。

45、本發(fā)明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構(gòu)體形式。本發(fā)明設(shè)想所有的這類化合物，包括順式和反式異構(gòu)體、(-)-和(+)-對映體、(r)-和(s)-對映體、非對映異構(gòu)體、(d)-異構(gòu)體、(l)-異構(gòu)體，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，及其外消旋混合物和其他混合物，所述混合物例如對映異構(gòu)體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構(gòu)體以及它們的混合物，均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。

46、可以通過的手性合成或手性試劑或者其他常規(guī)技術(shù)制備光學(xué)活性的(r)-和(s)-異構(gòu)體，以及d和l異構(gòu)體，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體等。如果想得到本發(fā)明某化合物的一種對映體，可以通過不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來制備，其中將所得非對映體混合物分離，并且輔助基團(tuán)裂開以提供純的所需對映異構(gòu)體?；蛘?，當(dāng)分子中含有堿性官能團(tuán)(如氨基)或酸性官能團(tuán)(如羧基)時(shí)，與適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性的酸或堿形成非對映異構(gòu)體的鹽，然后通過本領(lǐng)域所公知的常規(guī)方法進(jìn)行非對映異構(gòu)體拆分，然后回收得到純的對映體。此外，對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的分離通常是通過使用色譜法完成的，所述色譜法采用手性固定相，并任選地與化學(xué)衍生法相結(jié)合(例如由胺生成氨基甲酸鹽)。

47、本發(fā)明化合物分子的原子是同位素，通過同位素衍生化通?？梢匝娱L半衰期、降低清除率、代謝穩(wěn)定和提高體內(nèi)活性等效果。并且，包括一個(gè)實(shí)施方案，其中至少一個(gè)原子被具有相同原子數(shù)(質(zhì)子數(shù))和不同質(zhì)量數(shù)(質(zhì)子和中子和)的原子取代。本發(fā)明化合物中包括的同位素的實(shí)例包括氫原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子，其分別包括2h、3h、13c、14c、15n、17o、18o、31p、32p、35s、18f、36cl。特別的是，隨其衰退而發(fā)射輻射的放射性同位素例如3h或14c可用于藥物制劑或者體內(nèi)化合物的局部解剖學(xué)檢驗(yàn)。穩(wěn)定的同位素既不隨其量衰減或變化，也不具有放射性，因此其可以安全使用。當(dāng)構(gòu)成本發(fā)明化合物分子的原子是同位素時(shí)，通過用包含相應(yīng)同位素的試劑替代合成中所用的試劑，可以根據(jù)通用方法轉(zhuǎn)化同位素。

48、本發(fā)明的化合物可以在一個(gè)或多個(gè)構(gòu)成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標(biāo)記化合物，比如氘(2h)，碘-125(125i)或c-14(14c)。本發(fā)明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。

49、進(jìn)一步地，本發(fā)明的化合物一個(gè)或多個(gè)氫原子上被同位素氘(2h)取代，本發(fā)明化合物氘代后，具有延長半衰期、降低清除率、代謝穩(wěn)定和提高體內(nèi)活性等效果。

50、所述同位素衍生物的制備方法通常包括：相轉(zhuǎn)移催化方法。例如，優(yōu)選的氘化方法采用相轉(zhuǎn)移催化劑(例如，四烷基銨鹽，nbu4hso4)。使用相轉(zhuǎn)移催化劑交換二苯基甲烷化合物的亞甲基質(zhì)子，導(dǎo)致比在酸(例如，甲磺酸)存在下用氘化硅烷(例如三乙基氘化甲硅烷)或用路易斯酸如三氯化鋁采用氘化硼酸鈉還原而引入較高的氘。

51、術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”是指能夠遞送本發(fā)明有效量活性物質(zhì)、不干擾活性物質(zhì)的生物活性并且對宿主或者患者無毒副作用的任何制劑載體或介質(zhì)，代表性的載體包括水、油、蔬菜和礦物質(zhì)、膏基、洗劑基質(zhì)、軟膏基質(zhì)等。這些基質(zhì)包括懸浮劑、增粘劑、透皮促進(jìn)劑等。它們的制劑為化妝品領(lǐng)域或局部藥物領(lǐng)域的技術(shù)人員所周知。關(guān)于載體的其他信息，可以參考remington:the?science?and?practice?ofpharmacy,21st?ed.,lippincott,williams&wilkins(2005)，該文獻(xiàn)的內(nèi)容通過引用的方式并入本文。

52、術(shù)語“賦形劑”通常是指配制有效的藥物組合物所需要載體、稀釋劑和/或介質(zhì)。

53、針對藥物或藥理學(xué)活性劑而言，術(shù)語“有效量”或“治療有效量”是指無毒的但能達(dá)到預(yù)期效果的藥物或藥劑的足夠用量。對于本發(fā)明中的口服劑型，組合物中一種活性物質(zhì)的“有效量”是指與該組合物中另一種活性物質(zhì)聯(lián)用時(shí)為了達(dá)到預(yù)期效果所需要的用量。有效量的確定因人而異，取決于受體的年齡和一般情況，也取決于具體的活性物質(zhì)，個(gè)案中合適的有效量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)常規(guī)試驗(yàn)確定。

54、術(shù)語“活性成分”、“治療劑”，“活性物質(zhì)”或“活性劑”是指一種化學(xué)實(shí)體，它可以有效地治療目標(biāo)紊亂、疾病或病癥。

55、“任選”或“任選地”指的是隨后描述的事件或狀況可能但不是必需出現(xiàn)的，并且該描述包括其中所述事件或狀況發(fā)生的情況以及所述事件或狀況不發(fā)生的情況。

56、表示連接位置。

57、本發(fā)明的化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的多種合成方法來制備，包括下面列舉的具體實(shí)施方式、其與其他化學(xué)合成方法的結(jié)合所形成的實(shí)施方式以及本領(lǐng)域技術(shù)上人員所熟知的等同替換方式，優(yōu)選的實(shí)施方式包括但不限于本發(fā)明的實(shí)施例。