本公開(kāi)總體涉及il-6抑制劑用于治療疾病和病癥如器官纖維化或腎病的用途。序列表本技術(shù)包含已以xml文件格式電子提交的序列列表，并且全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文。所述xml拷貝于2023年2月20日創(chuàng)建，名為251609_000088_sl.xml，大小為23,686字節(jié)。

背景技術(shù)：

1、大約三分之一的糖尿病患者將發(fā)展為糖尿病性腎病(dn)，這是導(dǎo)致終末期腎病(esrd)的主要原因，esrd每年在全球造成超過(guò)950,000例死亡1,2。在過(guò)去的二十年中，沒(méi)有新藥被批準(zhǔn)專門用于預(yù)防糖尿病性腎病或改善腎功能3。這種進(jìn)展缺乏部分歸因于對(duì)進(jìn)行性腎功能不全的機(jī)制了解不足。此外，這種知識(shí)差距使得這些患者可用的治療方案不理想。迫切需要更深入地了解糖尿病性腎病的發(fā)病機(jī)制，以促進(jìn)開(kāi)發(fā)新的有效且安全的療法，所述療法能針對(duì)糖尿病早期階段，即在腎臟損傷變得不可逆轉(zhuǎn)之前。

2、糖尿病性腎病的特征在于細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)量沉積，毛細(xì)血管網(wǎng)的喪失，以及纖維狀膠原蛋白、活化的肌成纖維細(xì)胞和炎癥細(xì)胞的積聚4,5。在腎纖維化中，肌成纖維細(xì)胞被認(rèn)為是促進(jìn)纖維化的活化的成纖維細(xì)胞表型5,6。產(chǎn)生基質(zhì)的肌成纖維細(xì)胞有六種廣泛報(bào)告的來(lái)源：(1)活化的駐留成纖維細(xì)胞，(2)分化的周細(xì)胞，(3)募集的循環(huán)纖維細(xì)胞，(4)來(lái)自經(jīng)由巨噬細(xì)胞到間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的巨噬細(xì)胞，(5)來(lái)自經(jīng)由上皮到間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(emt)從腎小管上皮細(xì)胞衍生的間充質(zhì)細(xì)胞，和(6)來(lái)自經(jīng)由內(nèi)皮到間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(endmt)從內(nèi)皮細(xì)胞(ec)轉(zhuǎn)化而來(lái)的間充質(zhì)細(xì)胞7,8。

3、在這些產(chǎn)生基質(zhì)的成纖維細(xì)胞的不同的來(lái)源中，由ec經(jīng)由endmt轉(zhuǎn)變而來(lái)的間充質(zhì)細(xì)胞7,8是包括腎臟在內(nèi)的多個(gè)器官中肌成纖維細(xì)胞的重要來(lái)源9。endmt的特征是內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物(包括分化簇31(cd31))的喪失，以及間充質(zhì)蛋白(包括α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(αsma)、波形蛋白和纖連蛋白)表達(dá)的獲得7,8。

4、在威脅健康和生命的疾病中，ec是新血管形成的關(guān)鍵促成者10。ec中心代謝的擾亂促成了疾病表型11,12。肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1a(cpt1a)介導(dǎo)的脂肪酸氧化(fao)調(diào)節(jié)長(zhǎng)出的血管的莖干中的ec增殖13-15。ec使用代謝物/前體用于其亞型分化的表觀遺傳調(diào)控，并通過(guò)其他細(xì)胞類型釋放的代謝物維持交叉對(duì)話10,15。值得注意的是，endmt導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞代謝的改變，這是一個(gè)研究熱門領(lǐng)域16,17。例如，由endmt衍生的間充質(zhì)細(xì)胞會(huì)對(duì)其代謝進(jìn)行重編程，并表現(xiàn)出缺陷性脂肪酸代謝17。

5、已在幾種慢性腎病的小鼠模型中分析了endmt對(duì)腎纖維化的促進(jìn)作用5-7,18,19。zeisberg等人進(jìn)行了初創(chuàng)性的實(shí)驗(yàn)，并報(bào)告了在單側(cè)輸尿管梗阻性腎病(uuo)的小鼠腎臟中，大約30-50％的成纖維細(xì)胞共表達(dá)ec標(biāo)志物cd31以及成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞的標(biāo)志物，如成纖維細(xì)胞特異性蛋白-1(fsp-1)和αsma19。不需要ec完全轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)細(xì)胞類型，因?yàn)橹虚g細(xì)胞類型足以激活促纖維發(fā)生途徑。endmt可以通過(guò)自分泌和/或旁分泌機(jī)制在鄰近細(xì)胞中誘導(dǎo)促纖維發(fā)生信號(hào)傳導(dǎo)，從而有助于整體腎臟纖維化6,20,21。因此，靶向endmt可能具有用于治療腎纖維化的治療潛力6,19,22。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、糖皮質(zhì)激素受體(gr)是在大多數(shù)細(xì)胞類型中普遍表達(dá)的核激素受體，在健康和疾病的許多狀態(tài)中都是重要的。糖皮質(zhì)激素受體(gr)在包括腎臟在內(nèi)的多種組織中介導(dǎo)類固醇激素的作用。糖皮質(zhì)激素在心血管疾病和腎臟疾病中的作用是復(fù)雜的。本公開(kāi)的發(fā)明人鑒定了內(nèi)皮gr在敗血癥23和動(dòng)脈粥樣硬化25模型中充當(dāng)血管炎癥的負(fù)調(diào)節(jié)因子。內(nèi)皮gr的缺失可導(dǎo)致經(jīng)典wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路的上調(diào)。這條通路在腎纖維化中也被上調(diào)。然而，尚不清楚內(nèi)皮gr在腎臟纖維化的演變中是否有助于調(diào)控纖維發(fā)生過(guò)程。

2、基于本文呈現(xiàn)的工作，發(fā)明人展示了缺乏內(nèi)皮gr的小鼠在糖尿病和非糖尿病條件下，表現(xiàn)出加速的腎纖維化。這種惡化的纖維化與異常的趨化因子和細(xì)胞因子重編程、增加的wnt信號(hào)傳導(dǎo)和受抑制的脂肪酸氧化有關(guān)。本公開(kāi)表明內(nèi)皮gr是參與調(diào)節(jié)腎臟中的纖維化過(guò)程的關(guān)鍵分子。

3、本公開(kāi)的一個(gè)方面提供了治療有需要的受試者的病況或疾病的方法。所述方法可包括向受試者施用治療有效量的il-6活性的抑制劑，其中所述病況或疾病選自器官纖維化、腎病、血脂異常、高血壓、高脂血、高膽固醇血、心血管疾病、外周動(dòng)脈疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈病、冠心病和中風(fēng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述器官纖維化是腎纖維化。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述腎病是糖尿病性腎病。

4、在本文所述的治療方法的一些實(shí)施方案中，所述il-6活性的抑制劑是抗體或抗體的抗原結(jié)合片段。在一些實(shí)施方案中，該抑制劑是il-6中和抗體或其抗原結(jié)合片段，例如但不限于西魯庫(kù)單抗(sirukumab)、司妥昔單抗(siltuximab)或奧洛組單抗(olokizumab)，或其抗原結(jié)合片段。在一些實(shí)施方案中，所述抑制劑是靶向il-6受體的抗體或抗原結(jié)合片段，例如但不限于托珠單抗(tocilizumab)或薩瑞魯單抗(sarilumab)或其抗原結(jié)合片段。

5、在本文所述的治療方法的一些實(shí)施方案中，所述il-6活性的抑制劑提供反式信號(hào)傳導(dǎo)的阻斷，例如但不限于奧拉奇西普(olamkicept，fe999301)或其片段或變體。

6、在本文所述的治療方法的一些實(shí)施方案中，所述il-6活性的抑制劑是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑，例如但不限于托法替尼(tofacitinib)或cpg-stat3sirna。

7、在本文所述的治療方法的多種實(shí)施方案中，所述方法還包括向受試者施用有效治療所述病況或疾病的一種或多種另外的藥劑。

8、在一些實(shí)施方案中，所述一種或多種另外的藥劑包括一種或多種以下項(xiàng)：降膽固醇藥物、降血壓療法、抗炎藥劑、抗血栓形成藥劑、抗凝血?jiǎng)⒛I素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的抑制劑(raas抑制劑)、β-腎上腺素能阻斷劑、鈣通道阻斷劑、降血糖藥物和/或wnt抑制劑。

9、在一些實(shí)施方案中，所述降膽固醇藥物包括他汀類、貝特類(fibrates)和/或前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型(pcsk9)的抑制劑。

10、在一些實(shí)施方案中，所述降血壓療法包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ace)抑制劑和/或血管緊張素ii受體阻斷劑(arb)。

11、在一些實(shí)施方案中，所述降血糖藥物包括二甲雙胍、胰島素、葡萄糖依賴性促胰島素多肽(gip)、和胰高血糖素樣肽1(glp-1)和/或鈉/葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sglt2)抑制劑。

12、在一些實(shí)施方案中，所述wnt抑制劑包括具有根據(jù)式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物：

13、

14、其中x1和x2選自n和cr；

15、x3、x4、x5和x6之一為n，其它選自n和cr；

16、x7、x8、x9和x10之一為n，其它選自n和cr；

17、x11、x12、x13和x14之一為n，其它選自n和cr，且

18、r在每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、甲基、二氟甲基和三氟甲基，或其藥學(xué)上可接受的鹽。

19、在本發(fā)明所述的治療方法的多種實(shí)施方案中，所述受試者是人類。