本發(fā)明提供一類被取代的四氫呋喃甲酰胺類衍生物、鹽或立體化學(xué)異構(gòu)體和含有其的藥物組合物。特別地，本發(fā)明公開(kāi)涉及一種nav抑制劑及其在制備治療和/或減輕感痛和疼痛相關(guān)疾病的藥物中的用途。

背景技術(shù)：

1、疼痛是人體受到各種傷害性刺激時(shí)所產(chǎn)生的感覺(jué)，是一種復(fù)雜的生理心理活動(dòng)，亦是保護(hù)機(jī)體免受傷害的一種防御性機(jī)制，在臨床上是最常見(jiàn)的癥狀之一。國(guó)際疼痛學(xué)會(huì)(iasp)將疼痛分為傷害性疼痛、神經(jīng)性疼痛、心因性疼痛。其中，神經(jīng)疼痛通常包括全身性代謝損傷引起的疼痛和由離散神經(jīng)損傷引起的疼痛。

2、電壓門(mén)控鈉通道主要分布于神經(jīng)系統(tǒng)中，可興奮神經(jīng)元，在疼痛相關(guān)信號(hào)的傳導(dǎo)中起著重要的生物物理作用。它們通過(guò)動(dòng)作電位(ap)在外周(pns)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)中的產(chǎn)生和傳播來(lái)傳輸電信號(hào)。人類共有9種鈉離子通道，分別為nav1.1～nav1.9，每個(gè)鈉通道由一個(gè)α亞基和一個(gè)或多個(gè)β亞基形成。盡管具有高度的結(jié)構(gòu)和序列相似性，但不同亞型的nav通道不僅具有特定的組織分布，且具有不同的電壓依賴性和激活、失活和恢復(fù)的動(dòng)力學(xué)等(xiaoshuang?h,et?al.?proceedings?of?the?national?academy?of?sciences?ofthe?united?states?of?america,?2022,119(30)；eleonora?s,et?al.cardiovascularresearch,?2014,?104(2):?355-63)。研究表明，這些通道的突變、表達(dá)變化或不適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)可導(dǎo)致細(xì)胞膜的電不穩(wěn)定和在病理狀態(tài)下觀察到異常的自發(fā)活動(dòng)等（chahine?m,et?al.cns&neurological?disorders?-drug?targets,2008,7（2）:144-158)。

3、nav1.8是一種由scn10a編碼的河豚毒素(ttx)不敏感性鈉通道，主要在感覺(jué)神經(jīng)元中表達(dá)，位于人類染色體3p21-22區(qū)域，主要編碼α亞基。研究表明nav1.8在神經(jīng)病理性和慢性炎性疼痛中具有重要作用，如調(diào)節(jié)丙二醛(糖尿病疼痛的重要因素之一)和腫瘤壞死因子α?(tnf?-α)等(huang?q,et?al.?metabolism,?2016,?65(4):463-474；he?xh,zangy,chen?x,et?al.?pain.?2010?nov；151(2):266-279.)。根據(jù)一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及人類基因證據(jù)，選擇性抑制nav1.8可以用于炎性疼痛、神經(jīng)疼痛、?手術(shù)后疼痛、癌痛等多種疼痛類型的治療，成為新型鎮(zhèn)痛療法。因此，nav1.8阻滯劑有望成為新一代理想的神經(jīng)病理性和炎性疼痛治療藥物。

4、臨床中使用的nav抑制劑由于缺乏亞型選擇性，能夠抑制表達(dá)在心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的鈉離子通道，因此治療窗口較窄，應(yīng)用范圍受到限制。nav1.8主要分布在外周神經(jīng)系統(tǒng)，所以選擇性地抑制nav1.8可以有效地減少副作用。因此，有必要開(kāi)發(fā)活性更好，選擇性更高，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)更佳，起效更快、副作用更少的nav1.8抑制劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種被取代的四氫呋喃甲酰胺類衍生物、鹽或立體化學(xué)異構(gòu)體和含有其的藥物組合物，所述的四氫呋喃甲酰胺類衍生物優(yōu)選具有如下任一結(jié)構(gòu)式所示的結(jié)構(gòu)：

2、、、、

3、、、、

4、、?、。

5、本發(fā)明的化合物通常以游離酸或游離堿的形式使用?？蛇x擇地，本發(fā)明化合物可以酸或堿鹽的形式使用?？捎帽绢I(lǐng)域公知的方法制備本發(fā)明的游離氨基化合物的酸加合鹽，并可從有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸制備。

6、適合的有機(jī)酸包括馬來(lái)酸、反丁烯二酸、安息香酸、抗壞血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、苯乙酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、乙二醇酸、谷氨酸和苯磺酸。其它藥學(xué)上可接受的鹽包含己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。堿式鹽包括與羧酸根陰離子形成的鹽，并包括與諸如選自堿金屬離子、堿土金屬離子(例如，鋰、鈉、鉀、鎂、鋇、鈣)以及銨離子的有機(jī)和無(wú)機(jī)陽(yáng)離子形成的鹽，及其取代的衍生物(例如，二芐基胺、芐基胺、2-羥基乙基胺等)。因此，術(shù)語(yǔ)“藥物可接受的鹽”應(yīng)包括和所有可接受的鹽形式。

7、此外，前藥也包括在本發(fā)明的范圍之中。前藥是任何共價(jià)結(jié)合載體，當(dāng)將該前藥對(duì)患者進(jìn)行給藥時(shí)其在體內(nèi)釋放出接受的化合物。通常通過(guò)以某種方式修飾官能團(tuán)來(lái)制備前藥，該方式使所述的修飾能夠通過(guò)常規(guī)的交換或在體內(nèi)分解，得到母體化合物。前藥包括，例如羥基、氨基或巰基與任何基團(tuán)結(jié)合的本發(fā)明化合物，其中當(dāng)對(duì)患者給藥時(shí)所述基團(tuán)脫離從而得到羥基、氨基或巰基。

8、因此，前藥的代表性的例子包括(但不限于)本技術(shù)化合物的醇和胺官能團(tuán)的乙酸鹽(酯)、甲酸鹽(酯)和安息香酸鹽的衍生物。此外，在羧酸(-cooh)的情況下，可以包括諸如甲酯、乙酯等等的酯類。在羥基的情況下，可以包括諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等的混合酸酐類。

9、對(duì)于立體異構(gòu)體，本技術(shù)的化合物可具有手性中心，并能以消旋體、消旋混合物，以及單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式存在。所有同分異構(gòu)的形式均包括在本發(fā)明之內(nèi)，包括其混合物。此外，本技術(shù)的化合物的某些晶形可以多形體的形式存在，其也包括在本發(fā)明中。一些所述本技術(shù)的化合物也可與水或其它有機(jī)溶劑形成溶劑化物。這種溶劑化物也類似地包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。

10、本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，任何化合物都可以在一個(gè)或多個(gè)構(gòu)成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。如本發(fā)明所使用，在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中，h指氫，并且包括氫的任何穩(wěn)定同位素，即1h和d。在其中原子指定為h的實(shí)施例中，未進(jìn)行富集氫的特定同位素的原子的工作，并且因此本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)理解，此類氫原子可能以大約氫的天然豐度濃度存在。本發(fā)明所涉及的四氫呋喃甲酰胺類衍生物中，所述的氘代即是指該化合物的相關(guān)位點(diǎn)上的原子包含了超過(guò)天然比例(即超過(guò)氘的天然豐度)的氘原子。因此，任何在相關(guān)位點(diǎn)上以高于氘的天然豐度的比例包含氘原子的四氫呋喃甲酰胺類衍生物均在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。例如，可以理解，通過(guò)相同或類似于本發(fā)明實(shí)施例中所示的化學(xué)合成手段使用市售可得的氘代試劑引入氘原子而獲得的具有相應(yīng)氘代率或氘含量的相應(yīng)四氫呋喃甲酰胺類衍生物，均在本發(fā)明保護(hù)范圍之內(nèi)。此處的化學(xué)合成手段和氘代試劑均不受限于實(shí)施例中所例舉，而應(yīng)理解為本領(lǐng)域所有可采用以獲得本發(fā)明化合物的合成方法或路線，以及所有可配合前述合成方法或路線向目標(biāo)分子中引入氘原子的氘代試劑。

11、同位素標(biāo)記的化合物和鹽可以多種有利方式使用，包括作為藥物。在一些實(shí)施方案中，同位素標(biāo)記的化合物和鹽是氘(d)標(biāo)記的。氘(d)標(biāo)記的化合物和鹽是治療上有用的，具有優(yōu)于非d標(biāo)記的化合物的潛在治療優(yōu)勢(shì)。通常，由于下文所描述的動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)，與未同位素標(biāo)記的化合物和鹽相比，氘(d)標(biāo)記的化合物和鹽可具有更高的代謝穩(wěn)定性。較高的代謝穩(wěn)定性直接轉(zhuǎn)換成體內(nèi)半衰期延長(zhǎng)或劑量降低，這在大部分情形下將代表本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。同位素標(biāo)記的化合物和鹽可通常通過(guò)以下方式來(lái)制備：進(jìn)行合成方案、實(shí)施例和相關(guān)描述中所公開(kāi)的程序，用容易獲得的同位素標(biāo)記的反應(yīng)物替換非同位素標(biāo)記的反應(yīng)物。氘(d)標(biāo)記的化合物和鹽可通過(guò)初級(jí)動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)操縱所述化合物的氧化代謝率。初級(jí)動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)是由同位素核交換產(chǎn)生的化學(xué)反應(yīng)的速率改變，同位素核交換又由參與反應(yīng)的共價(jià)鍵的基態(tài)能量的變化引起。較重的同位素的交換通常引起化學(xué)鍵的基態(tài)能量的降低并且因此引起限速鍵斷裂的減少。如果鍵斷裂發(fā)生在沿著多產(chǎn)物反應(yīng)座標(biāo)的鞍點(diǎn)區(qū)域中或附近，則可基本上改變產(chǎn)物分布比率。

12、根據(jù)本發(fā)明在下文中所公開(kāi)的具體實(shí)施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員可采用與之相同或相似的原理和方法，制得本發(fā)明的所述四氫呋喃甲酰胺類衍生物中所涉及的各具體化合物。

13、本發(fā)明進(jìn)一步還提供了一種如本技術(shù)所示的四氫呋喃甲酰胺類衍生物、其立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、多晶型物、活性代謝物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥在制備抗鈉離子通道調(diào)節(jié)劑中的用途。進(jìn)一步地，所述鈉離子通道調(diào)節(jié)劑為nav1.8抑制劑。

14、本發(fā)明進(jìn)一步還提供了一種如本技術(shù)所示的四氫呋喃甲酰胺類衍生物、其立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、多晶型物、活性代謝物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥在制備治療導(dǎo)致nav1.8過(guò)度表達(dá)的疾病的藥物中的用途。

15、本發(fā)明進(jìn)一步還提供了一種如本技術(shù)所示的四氫呋喃甲酰胺類衍生物、其立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、多晶型物、活性代謝物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥在制備治療nav1.8過(guò)度表達(dá)所致的疾病的藥物中的用途。

16、本發(fā)明進(jìn)一步還提供了一種如本技術(shù)所示的四氫呋喃甲酰胺類衍生物、其立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、多晶型物、活性代謝物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥在制備用于治療慢性疼痛、腸痛、神經(jīng)性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌癥疼痛、原發(fā)性疼痛、多發(fā)性硬化癥、夏-馬-圖三氏綜合癥、失禁和心律失常中的任意一種或多種疾病的藥物中的用途。

17、進(jìn)一步地，所述神經(jīng)性疼痛選自皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)痛、痛性hiv相關(guān)性感覺(jué)神經(jīng)病、三叉神經(jīng)痛、口灼傷綜合癥、截肢術(shù)后疼痛、幻痛、痛性神經(jīng)瘤、創(chuàng)傷性神經(jīng)瘤、morton神經(jīng)瘤、神經(jīng)擠壓損傷、脊管狹窄、腕管綜合癥、神經(jīng)根痛、坐骨神經(jīng)痛、神經(jīng)撕脫傷、臂叢撕脫傷、復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合癥、藥物療法引起的神經(jīng)痛、癌癥化學(xué)療法引起的神經(jīng)痛、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法引起的神經(jīng)痛、脊髓損傷后疼痛、原發(fā)性小纖維神經(jīng)病、原發(fā)性感覺(jué)神經(jīng)病、三叉自主神經(jīng)性頭痛中的一種或幾種；所述肌肉骨骼痛選自骨關(guān)節(jié)炎疼痛、背痛、冷痛、燒傷疼痛、牙痛中的一種或幾種；所述炎性疼痛痛選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疼痛和/或外陰痛；所述原發(fā)性疼痛選自纖維肌痛。

18、本發(fā)明進(jìn)一步還提供了一種藥物組合物，其包含治療有效量的如本技術(shù)所示的四氫呋喃甲酰胺類衍生物、其立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、多晶型物、活性代謝物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，和藥學(xué)上可接受的載體。

19、本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的純凈形式或適當(dāng)藥物組合物可通過(guò)任何可接受的投予起類似效用的藥劑的模式投予。本發(fā)明藥物組合物可通過(guò)將本發(fā)明化合物與適當(dāng)藥學(xué)上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑組合而制成，并且可調(diào)配成固體、半固體、液體或氣體形式制劑，例如片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、軟膏、溶液、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠、微球體和氣霧劑。投予所述藥物組合物的典型途徑包括(但不限于)經(jīng)口、局部、透皮、吸入、不經(jīng)腸、舌下、頰、直腸、陰道和鼻內(nèi)投藥。如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)不經(jīng)腸包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)。本發(fā)明藥物組合物經(jīng)調(diào)配，以允許在對(duì)患者投予組合物后，其中所含潔性成分是生物可利用的。將被投予個(gè)體或患者的組合物里一種或多種劑量單位的形式，其中，例如片劑可為單一劑量單位，而含氣霧劑形式的本發(fā)明化合物的容器可容納多個(gè)劑量單位。制備所述劑型的實(shí)際方法為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員己知，或?qū)槠渌?。欲投予的組合物在任何情況下都將含有治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以便根據(jù)本發(fā)明的示教治療所關(guān)注的疾病或病狀。

20、本發(fā)明藥物組合物可呈固體或液體形式。一方面，載劑為微粒，以致組合物例如片劑或散劑形式。載劑可為液體，而組合物為例如口服糖漿、可注射液體，或適用于例如吸入投藥的氣霧劑。當(dāng)欲口服時(shí)，藥物組合物優(yōu)選自固體或液體形式，其中半固體、半液體、懸浮液和凝膠形式包括在本文中視為固體或液體的形式中。對(duì)于口服固體組合物，可將藥物組合物調(diào)配成散劑、顆粒劑、壓縮片劑、丸劑、膠囊、咀嚼片、粉片等形式。此類固體組合物通常含有一種或多種惰性稀釋劑或可食用載劑。此外，還可存在一種或多種以下物質(zhì):粘合劑，例如羧甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、黃瓦膠或明膠；賦形劑，例如淀粉、乳糖或糊精；崩解劑，例如海藻酸、海藻酸納、primogel、玉米淀粉等；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂或氫化植物油(sterotex)；助流劑，例如膠狀二氧化硅;甜味劑，例如蔗糖或糖精;調(diào)味劑，例如薄荷、水楊酸甲酯或甜橙調(diào)味劑;和著色劑。

21、在制備用于口服給予的組合物中，可以使用任何常見(jiàn)藥物介質(zhì)，在口服液體組合物(如懸浮液、糖漿劑、自由劑、乳液以及溶液)的情況下，例如像水、二醇類、油類、醇類等:或在固體組合物的情況下，固體載體如淀粉、糖、高嶺土、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。對(duì)于腸胃外組合物來(lái)說(shuō)，載體通常將包括至少呈大部分的無(wú)菌水，但也可以向其中添加其他成分，如增溶劑、乳化劑或另外的助劑?？梢灾苽淇勺⑸淙芤?，其中載體包括生理鹽水溶液、葡萄糖溶液或兩者的混合物。也可以制備可注射懸浮液，在這種情況下可以采用適當(dāng)?shù)囊后w載體、助懸劑等。還包括預(yù)期在使用之前不久將其轉(zhuǎn)化為液體形式制劑的固體形式制劑，如用于重構(gòu)的粉劑。

22、當(dāng)藥物組合物為膠囊形式，例如為明膠膠囊時(shí)，除上述類型的物質(zhì)以外，其還可含有液體載劑，例如聚乙二醇或油。藥物組合物可為液體形式，例如酊劑、糖漿、溶液、乳液或懸浮液。此液體可口服，或通過(guò)注射遞送，作為兩個(gè)實(shí)例。當(dāng)欲口服時(shí)，優(yōu)選組合物除含有本發(fā)明化合物以外，還含有甜味劑、防腐劑、染料/著色劑和風(fēng)味增強(qiáng)劑中的一種或多種。在打算通過(guò)注射投予的組合物中，可包括表面活性劑、防腐劑、潤(rùn)濕劑、分散劑、懸浮劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑和等滲劑中的一種或多種。

23、不管是溶液、懸浮液或是其它類似形式的本發(fā)明液體藥物組合物，均可包括以下一種或多種佐劑:無(wú)菌稀釋劑，例如注射用水，生理鹽水溶液，優(yōu)選生理鹽水，林格氏溶液(ringer's?solution)、等滲氯化鈉、不揮發(fā)油(例如合成單或二酸甘油酯，其可用作溶劑或懸浮介質(zhì))、聚乙二醇、甘油、丙二醇等溶劑；抗菌劑，例如苯甲醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，例如乙二胺四乙酸；緩沖劑，例如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，以及調(diào)節(jié)張力的試劑，例如氧化鈉或右旋糖。不經(jīng)腸制劑可封裝于由玻璃或塑料制成的安剖、一次性注射器或多劑量小瓶中。生理鹽水是優(yōu)選的佐劑?？勺⑸渌幬锝M合物優(yōu)選為無(wú)菌的。

24、欲不經(jīng)腸投予或口服的本發(fā)明液體藥物組合物應(yīng)含有一定量本發(fā)明化合物，以致能獲得合適劑量。本發(fā)明藥物組合物可打算經(jīng)局部投予，在此情況中，載劑宜包含溶液、乳液、軟膏或凝膠基質(zhì)。例如，此基質(zhì)可包含以下一種或多種:石蠟油、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蠟、礦物油，稀釋劑(例如水和醇)，以及乳化劑和穩(wěn)定劑。供局部投予的藥物組合物中可存在增稠劑。如果打算透皮投藥，則組合物可包括透皮貼片或離子電滲裝置。

25、本發(fā)明藥物組合物可經(jīng)直腸投予，以栓劑形式為例，其將在直腸中熔融，并釋放出藥物。供直腸投藥的組合物可含有油性基質(zhì)作為合適的無(wú)刺激性賦形劑。所述基質(zhì)包括(但不限于)羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。

26、本發(fā)明藥物組合物可包括改變固體或液體劑量單位的物理形式的各種物質(zhì)。例如，此組合物可包括在活性成分周圍形成包覆外殼的物質(zhì)。形成包覆外殼的物質(zhì)通常為惰性，并且可選自例如糖、蟲(chóng)膠和其它腸溶衣劑?；蛘撸蓪⒒钚猿煞职朊髂z膠囊中。

27、固體或液體形式的本發(fā)明藥物組合物可包括一種結(jié)合本發(fā)明化合物并由此幫助化合物遞送的試劑。具有此能力的合適試劑包括單克隆或多克隆抗體、蛋白質(zhì)或脂質(zhì)體。

28、本發(fā)明藥物組合物可由可以氣霧劑形式投予的劑量單位組成。術(shù)語(yǔ)氣霧劑用于表示從膠狀種類到由加壓包裝組成的系統(tǒng)的多種系統(tǒng)。遞送可通過(guò)液化或壓縮氣體進(jìn)行，或通過(guò)分配活性成分的合適泵系統(tǒng)進(jìn)行。本發(fā)明化合物的氣霧劑可呈單相、兩相或三相系統(tǒng)遞送，以遞送活性成分。氣霧劑的遞送包括必要的容器、啟動(dòng)器、閥門(mén)、子容器等，其一起可形成套件。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)需過(guò)多實(shí)驗(yàn)即可確定優(yōu)選的氣霧劑。

29、本發(fā)明藥物組合物可利用制藥領(lǐng)域中眾所周知的方法制成。例如，可通過(guò)將本發(fā)明化合物與無(wú)菌蒸餾水組合以形成溶液，來(lái)制備欲通過(guò)注射投予的藥物組合物。可添加表面活性劑，以便利形成均勻溶液或懸浮液。表面活性劑是與本發(fā)明化合物非共價(jià)相互作用，由此促進(jìn)化合物在水性遞送系統(tǒng)中溶解或均勻懸浮的化合物?？赏ㄟ^(guò)將本發(fā)明化合物與可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液組合以形成溶液。無(wú)菌注射制劑可以是其中活性成分溶于油相的無(wú)菌注射水包油微乳可通過(guò)局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中?；蛘撸詈冒纯杀３直竟_(kāi)化合物恒定循環(huán)濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恒定濃度，可使用連續(xù)靜脈內(nèi)遞藥裝置。這種裝置的實(shí)例是delteccadd-plus.tm.5400型靜脈注射泵。

30、本公開(kāi)的藥物組合物可以是用于肌內(nèi)和皮下給藥的無(wú)菌注射水或油混懸液的形式?？砂匆阎夹g(shù)，用上述那些適宜的分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑配制該混懸液。無(wú)菌注射制劑也可以是在腸胃外可接受的無(wú)毒稀釋劑或溶劑中制備的無(wú)菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無(wú)菌固定油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可使用任何調(diào)和固定油。此外，脂肪酸也可以制備注射劑。

31、本發(fā)明的化合物、鹽和藥學(xué)上可接受的組合物可以用于組合療法中，即所述化合物、鹽和藥學(xué)上可接受的組合物可以與一種或多種其它期望的治療劑或醫(yī)療程序同時(shí)施用、在其之前施用或在其之后施用。在組合方案中采用的療法(治療劑或程序)的特定組合將考慮期望的治療劑和/或程序的相容性以及要實(shí)現(xiàn)的期望的治療效果。還應(yīng)當(dāng)理解，所采用的療法可以實(shí)現(xiàn)對(duì)相同病癥的期望效果(例如，本發(fā)明的化合物可以與用于治療相同病癥的另一種藥劑同時(shí)施用)，或者它們可以實(shí)現(xiàn)不同的效果(例如，控制任何不良反應(yīng))。

32、如本文所使用的，通常為了治療或預(yù)防特定疾病或病狀而施用的另外治療劑被稱為“適合于所治療的疾病或病狀”。例如，示例性的另外的治療劑包含但不限于：非阿片類止痛劑(吲哚，如依托度酸(etodolac)、茚甲新(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)；萘基烷酮(naphthylalkanone)，如萘丁美酮(nabumetone)；昔康類(oxicam)如吡羅昔康(piroxicam);對(duì)氨基苯酚衍生物，如對(duì)乙酰氨基酚(acetaminophen)；丙酸，如非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、萘普生鈉(naproxen?sodium)、奧沙普嗪(oxaprozin);水楊酸鹽，如阿司匹林(aspirin)、三水楊酸膽堿鎂(choline?magnesium?trisalicylate)、二氟尼柳(diflunisal)；芬那酯(fenamate),如甲氯芬那酸(meclofenamic?acid)、甲芬那酸(mefenamic?acid)；和吡唑，如保泰松(phenylbutazone));或阿片類(麻醉劑)激動(dòng)劑(如可待因(codeine)、芬太尼(fentanyl)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、左啡諾(levorphanol)、哌替啶(meperidine)、美沙酮(methadone)、嗎啡(morphine)、羥考酮(oxycodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、丙氧芬(propoxyphene)、丁丙諾啡(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、地佐辛(dezocine)、納布啡(nalbuphine)和潘他唑新(pentazocine)。另外地，非藥物止痛劑方法可以與本發(fā)明的一種或多種化合物的施用結(jié)合使用。例如，也可以利用麻醉(脊柱內(nèi)輸注、神經(jīng)阻斷)、神經(jīng)外科(cns通路的神經(jīng)溶解)、神經(jīng)刺激(經(jīng)皮電神經(jīng)刺激、背柱刺激)、生理學(xué)(物理療法、矯形裝置、透熱法)或心理學(xué)(認(rèn)知方法-催眠、生物反饋或行為方法)方法。

33、本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是以治療有效量投予，所述治療有效量將視多種因素而變化，包括所用特定化合物的活性;化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)間長(zhǎng)度;患者的年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別和飲食;投藥模式和時(shí)間;排泄速率;藥物組合;特定病癥或病狀的嚴(yán)重程度;以及承受療法的個(gè)體。

34、本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽也可在投予一種或多種其它治療劑的同時(shí)、之前或之后投予。此組合療法包括投予含有本發(fā)明化合物和一種或多種其它活性劑的單一藥學(xué)給藥制劑，以及投予本發(fā)明化合物與各活性劑自己的單獨(dú)藥學(xué)給藥制劑。例如，本發(fā)明化合物與另一活性劑可以單一口服給藥組合物(例如片劑或膠囊)一起投予患者，或各藥劑以單獨(dú)口服給藥制劑投予。在使用單獨(dú)給藥制劑的情況下，本發(fā)明化合物與一種或多種額外活性劑可基本上在同一時(shí)間(即同時(shí))或在單獨(dú)錯(cuò)開(kāi)的時(shí)間(即相繼)投予;組合療法應(yīng)理解為包括所有這些方案。

35、本發(fā)明的化合物和鹽或其藥學(xué)上可接受的組合物還可以摻入到用于涂覆可植入醫(yī)療裝置如假體、人工瓣膜、血管移植物、支架和導(dǎo)管的組合物中。因此，另一方面，本發(fā)明包含用于涂覆可植入裝置的組合物，所述可植入裝置包括如上文一般描述的本發(fā)明的化合物或鹽以及本文的類和亞類以及適于涂覆所述可植入裝置的載體。在仍另一方面，本發(fā)明包含涂覆有組合物的可植入裝置，所述組合物包含如上文一般描述的本發(fā)明的化合物或鹽以及本文的類和亞類以及適于涂覆所述可植入裝置的載體。涂層通常為生物相容性聚合材料，如水凝膠聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯醋酸乙烯酯以及其混合物。涂層可以任選地進(jìn)一步被氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其組合的合適面層涂覆，以賦予組合物控釋特性。

36、作為一般性指導(dǎo)，本公開(kāi)的活性化合物優(yōu)選是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本公開(kāi)化合物或組合物的單位劑量的表達(dá)方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體制劑。合適的單位劑量可以是0.1-1000mg。

37、本公開(kāi)的藥物組合物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，所述輔料選白以下成分：填充劑(稀釋劑)、粘合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據(jù)給藥方法的不同，組合物可含有0.1至99重量%的活性化合物。

38、在一些實(shí)施方案中，所述的藥物組合物的單位劑量為0.001mg-1000mg。

39、在某些實(shí)施方案中，基于組合物的總重量，所述的藥物組合物含有0.01%-99.99%的藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實(shí)施方案中，所述的藥物組合物含有0.1%-99.9%的藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實(shí)施方案中，所述的藥物組合物含有0.5%-99.5%的藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實(shí)施方案中，所述的藥物組合物含有1%-99%的藥學(xué)上可接受的賦形劑。在某些實(shí)施方案中，所述的藥物組合物含有2%-98%的藥學(xué)上可接受的賦形劑。片劑含有活性成分和用于混合的適宜制備片劑的無(wú)毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑。這些片劑可以不包衣或可通過(guò)掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)提供緩釋作用的已知技術(shù)將其包衣。

40、本發(fā)明涉及本技術(shù)所示的四氫呋喃甲酰胺類衍生物及其前體藥物及其氘代化合物、和含有其的藥物組合物，以及使用該組合物用來(lái)抑制受試者的電壓門(mén)控鈉通道的方法,所述電壓門(mén)控鈉通道是nav1.8。

41、本發(fā)明的特征在于本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物組合物，其用于治療受試者的急性疼痛、亞急性和慢性疼痛、傷害感受性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、炎性疼痛、可塑性疼痛、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神經(jīng)痛、皰疹神經(jīng)痛、一般神經(jīng)痛、癲癇、癲癇病狀、神經(jīng)退行性病癥、精神障礙、焦慮、抑郁、雙相情感障礙、肌強(qiáng)直、心律不齊、運(yùn)動(dòng)障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌障礙、共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬化和腸易激綜合征的中樞神經(jīng)病理性疼痛、失禁、病理性咳嗽、內(nèi)臟疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛、皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)根痛、坐骨神經(jīng)痛、背痛、非特異性慢性背痛、頭痛、頸痛、中度疼痛、嚴(yán)重疼痛、頑固性疼痛、傷害感受性疼痛、爆發(fā)性疼痛、術(shù)后疼痛(例如，關(guān)節(jié)置換疼痛、軟組織手術(shù)疼痛、疝修補(bǔ)術(shù)疼痛、拇囊炎切除術(shù)疼痛或腹壁成形術(shù)疼痛)、癌性疼痛，包含慢性癌性疼痛和爆發(fā)性癌性疼痛、中風(fēng)(例如，中風(fēng)后中樞神經(jīng)病理性疼痛)、揮鞭樣損傷相關(guān)病癥、脆性骨折、脊柱骨折、強(qiáng)直性脊柱炎、天皰瘡、雷諾氏病、硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、大皰性表皮松解癥、痛風(fēng)、青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、蠟油樣骨病、風(fēng)濕性多肌痛、壞疽性膿皮病、慢性廣泛疼痛、彌漫性特發(fā)性骨質(zhì)增生、椎間盤(pán)退行性變/疝痛、神經(jīng)根病、關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)綜合征、失敗的背部手術(shù)綜合征、燒傷、腕管綜合征、佩吉特氏病疼痛、椎管狹窄、椎間盤(pán)炎、橫貫性脊髓炎、埃勒斯-當(dāng)洛斯綜合征、法布里病、肥大細(xì)胞增多癥、神經(jīng)纖維瘤病、眼部神經(jīng)病理性疼痛、結(jié)節(jié)病、椎骨脫離、脊椎前移、化學(xué)療法誘導(dǎo)的口腔粘膜炎、夏科神經(jīng)病理性骨關(guān)節(jié)病、顳下頜關(guān)節(jié)障礙、疼痛關(guān)節(jié)成形術(shù)、非心源性胸痛、陰部、腎絞痛、膽道疾病、血管性腿部潰瘍、帕金森氏病的疼痛、阿爾茨海默氏病的疼痛、腦缺血、創(chuàng)傷性腦損傷、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、應(yīng)激誘導(dǎo)的心絞痛、運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心絞痛、心悸、高血壓或胃腸運(yùn)動(dòng)異?；驕p輕其嚴(yán)重程度的方法。

42、另一方面，本發(fā)明的特征在于本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物組合物，其用于治療受試者的股骨癌性疼痛、非惡性慢性骨痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、椎管狹窄、神經(jīng)病理性下背痛、肌筋膜痛綜合征、纖維肌痛、顳下頜關(guān)節(jié)疼痛、慢性內(nèi)臟疼痛、腹痛、胰腺疼痛、ibs疼痛、慢性和急性頭痛、偏頭痛、緊張性頭痛、叢集性頭痛、慢性和急性神經(jīng)病理性疼痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、hiv相關(guān)神經(jīng)病、三叉神經(jīng)痛、夏科-馬里-圖思神經(jīng)病、遺傳性感覺(jué)神經(jīng)病、周圍神經(jīng)損傷、疼痛性神經(jīng)瘤、異位近端和遠(yuǎn)端放電、神經(jīng)根病變、化學(xué)療法誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛、放射療法誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛、持續(xù)性/慢性術(shù)后疼痛(例如，截肢后、胸廓切開(kāi)術(shù)后、心臟外科手術(shù)后)、乳房切除術(shù)后疼痛、中樞疼痛、脊髓損傷疼痛、中風(fēng)后疼痛、丘腦性疼痛、幻肢疼痛(例如，切除下肢、上肢、乳房后)、頑固性疼痛、急性疼痛、急性術(shù)后疼痛、急性肌肉骨骼疼痛、關(guān)節(jié)疼痛、機(jī)械性下背痛、頸痛、肌腱炎、損傷疼痛、運(yùn)動(dòng)疼痛、急性內(nèi)臟疼痛、腎盂腎炎、闌尾炎、膽囊炎、腸道阻塞、疝、胸痛、心臟疼痛、盆腔疼痛、腎絞痛、急性分娩疼痛、分娩痛、剖宮產(chǎn)疼痛、急性炎性疼痛、燒傷疼痛、創(chuàng)傷疼痛、急性間歇性疼痛、子宮內(nèi)膜異位、急性帶狀皰疹疼痛、鐮刀細(xì)胞貧血、急性胰腺炎、爆發(fā)性疼痛、口腔面部疼痛、鼻竇炎疼痛、牙痛、多發(fā)性硬化(ms)疼痛、抑郁癥疼痛、麻風(fēng)病疼痛、白塞病疼痛、痛性肥胖癥、靜脈炎疼痛、格林-巴利綜合征疼痛、腿部和移動(dòng)腳趾疼痛、哈格隆德綜合征、紅斑性肢痛、法布里病疼痛、膀胱和泌尿生殖系統(tǒng)疾病、尿失禁、病理性咳嗽、膀胱過(guò)度活動(dòng)、膀胱疼痛綜合癥、間質(zhì)性膀胱炎(ic)、前列腺炎、復(fù)雜性局部疼痛綜合癥(crps)i型、復(fù)雜性局部疼痛綜合癥(crps)ii型、廣泛性疼痛、陣發(fā)性劇烈疼痛、瘙癢、耳鳴或心絞痛誘導(dǎo)的疼痛或減輕其嚴(yán)重程度的方法。

43、另一方面，本發(fā)明的特征在于本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物組合物，其用于治療受試者的三叉神經(jīng)痛、用肉毒桿菌治療的偏頭痛、頸椎神經(jīng)根病變、枕神經(jīng)痛、腋神經(jīng)病、橈神經(jīng)病、尺神經(jīng)病、臂叢病、胸神經(jīng)根病變、肋間神經(jīng)痛、腰骶神經(jīng)根病變、髂舌神經(jīng)痛、陰部神經(jīng)痛、股骨神經(jīng)病、感覺(jué)異常性股痛、隱神經(jīng)病、坐骨神經(jīng)病、腓骨神經(jīng)病、脛骨神經(jīng)病、腰骶神經(jīng)叢病變、創(chuàng)傷性神經(jīng)瘤殘端疼痛或截肢后疼痛或減輕其嚴(yán)重程度的方法。

44、一種治療受試者的慢性疼痛、腸道疼痛、神經(jīng)病理性疼痛、肌肉骨骼疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌性疼痛、特發(fā)性疼痛、術(shù)后疼痛、內(nèi)臟疼痛、多發(fā)性硬化、夏科-馬里-圖思綜合征、失禁、病理性咳嗽或心律不齊或減輕其嚴(yán)重程度的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的本發(fā)明所公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或本發(fā)明所公開(kāi)的藥物組合物。

45、治療所述受試者的以下各項(xiàng)或減輕其嚴(yán)重程度：神經(jīng)病理性疼痛中的一種或多種，任選地皰疹后神經(jīng)痛、小纖維神經(jīng)病、特發(fā)性小纖維神經(jīng)病或糖尿病性神經(jīng)病中的一種或多種；肌肉骨骼疼痛，任選地骨關(guān)節(jié)炎疼痛；急性疼痛、急性術(shù)后疼痛；術(shù)后疼痛，任選地拇囊炎切除術(shù)疼痛、腹壁成形術(shù)疼痛或疝修補(bǔ)術(shù)疼痛中的一種或多種；或內(nèi)臟疼痛。

46、本發(fā)明提供的化合物具有代謝穩(wěn)定性高、口服吸收高、更優(yōu)的生物利用度、活性更好，選擇性更高，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)更佳，起效更快、副作用、中樞神經(jīng)副作用低等優(yōu)點(diǎn)。因此本發(fā)明的化合物成藥學(xué)性較佳。

47、除非另有規(guī)定，本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

48、除非另有規(guī)定，本發(fā)明的化合物經(jīng)手工或者化學(xué)結(jié)構(gòu)軟件命名，市售化合物采用供應(yīng)商目錄名稱。

49、在符合本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)例。