本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，具體涉及一種生物相容性優(yōu)異的卟啉銅離子共價有機框架材料。

背景技術：

1、目前新型的抗菌模式主要包括光熱療法（ptt）、光動力療法（pdt）和芬頓等，光熱治療法（ptt）是利用具有較高光熱轉換效率的材料，將其注射入人體內部，利用靶向性識別技術聚集在組織附近，并在外部光源的照射下將光能轉化為熱能來殺死細菌的一種治療方法。ptt通常利用光熱劑在近紅外光（nir）照射下觸發(fā)局部熱療，由于熱休克蛋白的變性，普通細菌會在45℃以上的溫度下被殺死。高分子共價有機結合材料，被證實具有一定抗菌活性，可以通過靜電鍵（具有高負電荷）、氫鍵及其范德華力和π-π堆積相互作用與細菌脂質和蛋白質膜相互作用，捕獲細菌細胞并包裹和分離它們。此外，高分子材料鋒利邊緣對細菌細胞的物理損傷會導致細菌細胞膜破裂。光動力抗菌療法（pdat）被認為是對抗細菌感染的最強大的武器之一。pdt療法時利用光敏劑在近紅外光下產生活性氧（ros）發(fā)揮治療作用。光敏劑在吸收光后通過光敏作用產生單線態(tài)氧和其他活性氧，光敏劑從其基態(tài)激發(fā)到激發(fā)態(tài)，并轉化為高活性物質（如no、o2等），都可能夠用來破壞細菌的生長。研究發(fā)現，多重耐藥菌的耐藥性大多是由于細菌生物膜的形成。生物膜是細菌細胞的混合物，其不可逆地粘附到材料或組織表面，并被包封在自生的胞外聚合物中。而胞外聚合物具有重要的生理功能，導致生物膜的微環(huán)境缺氧、無氧糖酵解、缺氧和離子通道紊亂。

2、新型銅席夫堿配合物在有機化學中被稱為特權配體，由于其螯合特性以及與各種氧化態(tài)過渡金屬離子配位的能力，新型銅席夫堿配合物被認為是一類重要的有機化合物，具有良好的抗癌、病毒、真菌和細菌作用，并可用于治療糖尿病、化療耐藥病例和瘧疾感染。新型銅席夫堿配合物不僅在治療/醫(yī)學領域而且在工業(yè)應用中也具有廣泛的應用前景。卟啉（porphyrin）是一類由四個吡咯類亞基的α-碳原子通過次甲基橋（=ch-）互聯(lián)而形成的大分子雜環(huán)化合物。卟啉環(huán)有26個π電子，是一個高度共軛的體系，并因此顯深色，同時卟啉具有一定的光敏性質，在紫外或可見光作用下，能有效釋放單線態(tài)氧，能有效聯(lián)合殺死細菌。由于新型銅席夫堿配合物含有金屬銅，即便與卟啉結合后的cof材料，細胞溶血性雖然低于國際安全質量標準規(guī)定的5%，但仍在3%左右，生物相容性有待提高。并且新型銅席夫堿配合物與卟啉結合形成的cof材料難降解，使其在體內降解代謝慢。因此，需要一種可以降解的、生物相容性優(yōu)異的卟啉銅離子cof材料。

技術實現思路

1、針對上述現有技術，本發(fā)明的目的是提供一種生物相容性優(yōu)異的卟啉銅離子共價有機框架材料。本發(fā)明將新型銅席夫堿配合物和5，10，15，20-四(3，4-二羥基苯基)?卟啉進行共聚得到生物毒性可忽略的cu-cof，該材料實現了pdt和ptt、羥基自由基三種抗菌模式協(xié)同作用。cu-cof還可在酸性環(huán)境中慢慢降解，在降解過程中改善感染微環(huán)境、提高抗菌效果。

2、為實現上述目的，本發(fā)明采用如下技術方案：

3、本發(fā)明的第一方面，提供一種生物相容性優(yōu)異的卟啉銅離子共價有機框架材料，所述卟啉銅離子共價有機框架材料（cu-cof）由卟啉類化合物和新型銅席夫堿硼酸配合物在保護氣氛下進行溶劑熱反應共聚合得到的。

4、優(yōu)選的，所述卟啉類化合物為5，10，15，20-四(3，4-二羥基苯基)?卟啉。

5、優(yōu)選的，所述5，10，15，20-四(3，4-二羥基苯基)?卟啉的制備方法為：

6、（1）將3，4-二甲氧基苯甲醛與丙酸混合，然后緩慢滴加吡咯，加熱反應，反應完畢后在減壓下脫除丙酸，依次進行過濾和洗滌，經硅膠柱層析純化得到紫色粉末，即為5，10，15，20-四(3，4-二甲氧基苯基)卟啉；

7、（2）將5，10，15，20-四(3，4-二甲氧基苯基)卟啉溶于二氯甲烷中，再緩慢加入三溴化硼和二氯甲烷的混合溶液，低溫反應，反應結束后自然升至室溫，加入水終止反應，經純化后得到橄欖綠的產物，即為5，10，15，20-四(3，4-二羥基苯基)卟啉。

8、優(yōu)選的，所述新型銅席夫堿硼酸配合物的結構式為

9、。

10、優(yōu)選的，所述新型銅席夫堿硼酸配合物由以下方法制備：

11、（1）3-氨基苯硼酸與甲醇混和均勻，加入水楊醛，攪拌反應，然后依次進行過濾、洗滌、干燥得亮黃色產物；

12、（2）將步驟（1）得到的亮黃色產物溶解在甲醇中，將無水醋酸銅溶解在蒸餾水中，將兩種溶液混合并攪拌反應，過濾、洗滌得到棕黃色產物即新型銅席夫堿硼酸配合物。

13、優(yōu)選的，所述溶劑熱反應所用的溶劑為乙腈、1,4-二氧六環(huán)和均三甲苯的混合液；所述乙腈、1,4-二氧六環(huán)和均三甲苯的體積比為20：4：1。

14、優(yōu)選的，所述卟啉類化合物和新型銅席夫堿硼酸配合物的摩爾比為1：2。

15、優(yōu)選的，所述保護氣氛為氮氣；所述溶劑熱反應的溫度為90℃，時間為18?h。

16、本發(fā)明的第二方面，提供卟啉銅離子共價有機框架材料在制備生物相容性優(yōu)異的抗菌藥物或制備可降解抗菌藥物中的應用。

17、本發(fā)明的有益效果：

18、（1）本發(fā)明研制出一種生物毒性可忽略的新型金屬化共價有機結合抗菌劑(cu-cof)，用于“三位一體”協(xié)同抗菌治療。共價有機框架（cof）是人工多功能多孔材料，具有與生物大分子相似的組成部分，該共聚物由卟啉類化合物和新型銅席夫堿硼酸配合物在保護氣氛下進行溶劑熱反應共聚合得到含有金屬銅離子的cu-cof。金屬中心的插入使cu-cof具有pod類酶活性，可以將感染微環(huán)境中的內源性h2o2轉化為有毒的·oh。本發(fā)明制備的cu-cof具有pdt和ptt、羥基自由基三種抗菌模式、三合一協(xié)同抗菌能力。

19、（2）本發(fā)明的在cu-cof體外可以很大程度的殺滅革蘭氏陰性菌大腸桿菌和革蘭氏陽性菌金黃色葡萄球菌，可以作為一種新型抗菌材料。同時，對小鼠的背部細菌感染型傷口也有較好的愈合效果。cu-cof還可在酸性環(huán)境中慢慢降解，在降解過程中改善感染微環(huán)境、提高抗菌效果，縮短cu-cof在體內的代謝時間。

20、（3）本發(fā)明的在cu-cof作用于病變細胞內，在近紅外光下產生活性氧，改善細胞內缺氧微環(huán)境，從而發(fā)揮治療作用，該材料吸收光后通過光敏作用產生單線態(tài)氧和其他活性氧從而殺死細胞。在紅光(例如，638?nm)照射下可協(xié)同光動力和光熱治療，在弱酸環(huán)境中，還可以將低濃度的過氧化氫轉化為羥基自由基，芬頓協(xié)同殺菌治療效果顯著增強，在生物醫(yī)藥方面有潛在的應用價值。

技術特征：

1.一種生物相容性優(yōu)異的卟啉銅離子共價有機框架材料，其特征在于，所述卟啉銅離子共價有機框架材料由卟啉類化合物和新型銅席夫堿硼酸配合物在保護氣氛下進行溶劑熱反應共聚合得到的。

2.根據權利要求1所述的卟啉銅離子共價有機框架材料，其特征在于，所述卟啉類化合物為5，10，15，20-四(3，4-二羥基苯基)?卟啉。

3.根據權利要求2所述的卟啉銅離子共價有機框架材料，其特征在于，所述5，10，15，20-四(3，4-二羥基苯基)?卟啉的制備方法為：

4.根據權利要求1所述的卟啉銅離子共價有機框架材料，其特征在于，所述新型銅席夫堿硼酸配合物的結構式為：

5.根據權利要求4所述的卟啉銅離子共價有機框架材料，其特征在于，所述新型銅席夫堿硼酸配合物由以下方法制備：

6.根據權利要求1所述的卟啉銅離子共價有機框架材料，其特征在于，所述溶劑熱反應所用的溶劑為乙腈、1,4-二氧六環(huán)和均三甲苯的混合液；所述乙腈、1,4-二氧六環(huán)和均三甲苯的體積比為20：4：1。

7.根據權利要求1所述的卟啉銅離子共價有機框架材料，其特征在于，所述卟啉類化合物和新型銅席夫堿硼酸配合物的摩爾比為1:2。

8.根據權利要求1所述的卟啉銅離子共價有機框架材料，其特征在于，所述保護氣氛為氮氣；所述溶劑熱反應的溫度為90℃，時間為18?h。

9.權利要求1~8任一項所述的卟啉銅離子共價有機框架材料在制備生物相容性優(yōu)異的抗菌藥物或制備可降解抗菌藥物中的應用。

技術總結
本發(fā)明公開了一種生物相容性優(yōu)異的卟啉銅離子共價有機框架材料，屬于生物醫(yī)藥技術領域。所述卟啉銅離子共價有機框架材料由卟啉類化合物和新型銅席夫堿硼酸配合物在保護氣氛下進行溶劑熱反應共聚合得到的；所述卟啉類化合物為5，10，15，20?四(3，4?二羥基苯基)卟啉；所述新型銅席夫堿硼酸配合物的結構式為。本發(fā)明將新型銅席夫堿配合物和5，10，15，20?四(3，4?二羥基苯基)卟啉進行共聚得到生物毒性可忽略的Cu?COF，該材料實現了PDT和PTT、羥基自由基三種抗菌模式協(xié)同作用。本發(fā)明制備的Cu?COF還可在酸性環(huán)境中慢慢降解，在降解過程中改善感染微環(huán)境、提高抗菌效果。

技術研發(fā)人員：丁曉艷,周寶龍,王帥,胡婭,杜震,姜新
受保護的技術使用者：山東第二醫(yī)科大學
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/12/19