本發(fā)明涉及一種化工合成方法，具體涉及一種低色號聚山梨酯80的制備方法。

背景技術：

聚山梨酯80，俗稱吐溫80，也稱聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯，它是一種親水型非離子表面活性劑，對電解質有顯著的抵抗力，親水性強，廣泛應用于液體、半固體、固體制劑中，用作o/w型乳化劑、增溶劑、濕潤劑、分散劑和穩(wěn)定劑。由于其具有較好的助溶作用，在制備難溶性藥物的注射劑時，常用作助溶劑、乳化劑和穩(wěn)定劑。

目前聚山梨酯80合成方法通常有以下兩種：(一)山梨醇與油酸在堿性催化劑作用下同時發(fā)生脫水和酯化反應，得到失水山梨醇單油酸酯(俗稱司盤80)，然后再與20摩爾份數環(huán)氧乙烷縮合反應，得到聚山梨酯-80，詳見美國專利us4297290。(二)山梨醇在酸性催化劑作用下先脫水，得到失水山梨醇，然后再與油酸發(fā)生酯化反應得到失水山梨醇單油酸酯，最后與20摩爾份數環(huán)氧乙烷縮合反應，得到聚山梨酯80。us8334397b2公開了用油酸甲酯代替油酸與失水山梨醇進行反應制備失水山梨醇單油酸酯的過程，其制備的聚山梨酯80的苦味可以顯著降低。此外，cn101701065b、cn102127217b等公開了一個新的制備過程：山梨醇在酸性催化劑作用下先脫水得到失水山梨醇，然后與20摩爾份數環(huán)氧乙烷縮合反應得到失水山梨醇聚氧乙烯醚，最后再與油酸發(fā)生酯化反應得到到聚山梨酯80。

以上三種方法存在的缺點是：為了制備得到低色號的聚山梨酯80，在制備得到失水山梨醇或者失水山梨醇單油酸酯后都需要用活性炭進行脫色，在制備得到聚山梨酯80后也需要用活性炭或者雙氧水進行脫色，進而才能得到低色號的聚山梨酯80。制備過程中不采用任何脫色步驟所得到的聚山梨酯80的色號都會超過500，影響其在下游產品中的應用。

技術實現要素：

針對現有技術存在的不足，本發(fā)明的目的是提供一種可方便制備低色號聚山梨酯80的方法，解決了現有技術中脫色步驟復雜、生產效率低的問題。

為實現上述目的，本發(fā)明采取如下技術方案：

一種低色號聚山梨酯80的制備方法，包括：

在無機酸和抗氧劑的存在下，使山梨醇進行失水反應，得到失水山梨醇；

加入有機醇鈉將失水山梨醇的ph值調節(jié)至ph＝10-12，之后加入環(huán)氧乙烷與失水山梨醇進行乙氧基化反應，得到失水山梨醇聚氧乙烯醚；以及

在氮氣氣氛下，加入油酸酯與失水山梨醇聚氧乙烯醚進行酯交換反應，得到低色號聚山梨酯80。

在本發(fā)明的制備方法的一個實施方式中，所述失水反應的反應溫度為100～180℃，真空度為700～759mmhg，反應時間為5-15h。

在本發(fā)明的制備方法的另一個實施方式中，所述無機酸為硫酸、磷酸、亞磷酸中的一種或多種，所述抗氧劑為次磷酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉中的一種或多種。

在本發(fā)明的制備方法的另一個實施方式中，所述無機酸的用量為山梨醇重量的0.5-1.5％，所述抗氧劑的用量為山梨醇重量的0.1-0.5％。

在本發(fā)明的制備方法的另一個實施方式中，所述有機醇鈉為甲醇鈉或乙醇鈉。

在本發(fā)明的制備方法的另一個實施方式中，環(huán)氧乙烷與失水山梨醇的重量比為1∶0.17～0.20。

在本發(fā)明的制備方法的另一個實施方式中，所述乙氧基化反應的反應溫度為120～160℃，反應時間為4-10h。

在本發(fā)明的制備方法的另一個實施方式中，所述油酸酯為油酸甲酯或油酸乙酯。

在本發(fā)明的制備方法的另一個實施方式中，失水山梨醇聚氧乙烯醚與所述油酸酯的重量比為1∶0.28～0.35。

在本發(fā)明的制備方法的另一個實施方式中，所述酯交換反應的反應溫度為150-210℃，反應時間為6-14h。

在本發(fā)明的制備方法的另一個實施方式中，在酯交換反應之后，還包括加入去離子水，通過離子樹脂柱去除無機離子，調節(jié)產物的電導率至小于50，然后蒸出水分。

本發(fā)明的制備方法避免了傳統(tǒng)方法中采用的活性炭、雙氧水進行多步脫色的過程，各個反應過程中間不需要分離處理，同時采用油酸酯進行酯交換反應而不是采用油酸進行直接酯化，工藝重復性好，生產效率大幅提升，產品質量穩(wěn)定。

具體實施方式

下面根據具體實施例對本發(fā)明的技術方案做進一步說明。本發(fā)明的保護范圍不限于以下實施例，列舉這些實例僅出于示例性目的而不以任何方式限制本發(fā)明。

本發(fā)明的制備方法主要分為以下幾個階段：失水反應制備失水山梨醇；乙氧基化反應制備失水山梨醇聚氧乙烯醚；以及酯交換反應制備聚山梨酯80。

在失水反應中，是在無機酸和抗氧劑的存在下，使山梨醇進行失水反應，得到失水山梨醇，反應溫度為100～180℃，真空度為700～759mmhg，反應時間為5-15h。

失水反應中所用的山梨醇通常為山梨醇水溶液，其質量濃度為70％左右。

失水反應中所用的無機酸為硫酸、磷酸、亞磷酸中的一種或多種，用量為山梨醇重量的0.5-1.5％。

失水反應中所用的抗氧劑為次磷酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉中的一種或多種，用量為山梨醇重量的0.1-0.5％?？寡鮿┠軌虼_保反應過程中溶解的氧氣不會參與反應產生有色物質，從而明顯降低失水山梨醇的色號，進而降低最終產物聚山梨酯80的色號。

乙氧基化反應前，需將前一步驟所得的失水山梨醇的ph調節(jié)至堿性，通常使用有機醇鈉如甲醇鈉或乙醇鈉進行調節(jié)，將失水山梨醇的ph調節(jié)至ph＝10-12。

上述有機醇鈉通常采用有機醇溶液的形式加入，例如甲醇鈉甲醇溶液，為了避免低沸有機醇也參與乙氧基化反應生成副產物，還需要進行真空脫除低沸有機醇后再進行乙氧基化反應。

乙氧基化反應中，是環(huán)氧乙烷與前一步驟所得的失水山梨醇進行反應制得失水山梨醇聚氧乙烯醚，其中環(huán)氧乙烷的加入總量與失水山梨醇的重量比為1∶0.17～0.20，其摩爾比約為20:1，以確保反應的順利進行。

乙氧基化反應的反應溫度為120～160℃，反應時間為4-10h。

在乙氧基化反應后，通入惰性氣體如氮氣來置換反應容器中的空氣，調整反應氣氛，之后加入油酸酯，使其與前一步驟所得的失水山梨醇聚氧乙烯醚進行酯交換反應制得聚山梨酯80粗品。

酯交換反應中所用的油酸酯為油酸甲酯或油酸乙酯，采用酯交換法進行酯化反應而不是采用油酸進行直接酯化，這樣可使反應體系維持在接近中性，避免在強酸堿條件下生成有色物質。

酯交換反應中，失水山梨醇聚氧乙烯醚與油酸酯的重量比為1∶0.28～0.35，反應溫度為150-210℃，反應時間為6-14h。

失水反應、乙氧基化反應以及酯交換反應中間不需要進行額外的分離處理，也就避免了傳統(tǒng)方法中采用的活性炭、雙氧水進行多步脫色的過程。

在酯交換反應之后，還可對聚山梨酯80粗品進行去離子處理，即加入去離子水，通過離子樹脂柱去除無機離子，調節(jié)產物的電導率至小于50，然后蒸出水分，最終得到低色號的聚山梨酯80。

所用的離子樹脂柱為常規(guī)去離子所用的陽離子樹脂柱及陰離子樹脂柱形成的組合，蒸出水分可以采用薄膜蒸發(fā)器來提高蒸發(fā)效率。

除非另作限定，本發(fā)明所用術語均為本領域技術人員通常理解的含義。

下面結合實施例對本發(fā)明作進一步說明。

實施例

各實施例中色度測定采用上海啟威電子的sd-2色度儀，電導率儀為dds-307a型。

實施例1

(1)室溫下，向250ml的四口瓶中加入100g70％的山梨醇水溶液，開動攪拌升溫至90℃，抽真空到真空度750mmhg，減壓蒸水直至除水完全。繼續(xù)升溫至釜內溫度125℃，向其中加入配置好的混酸催化劑0.7g(磷酸：硫酸＝17:1重量比)及抗氧劑次亞磷酸鈉0.14g。減壓升溫至135℃，維持真空度750mmhg，保溫5小時，得到失水山梨醇63g。

(2)降溫至60℃，向其中加入20％甲醇鈉甲醇溶液調節(jié)至ph＝10.5，攪拌30分鐘，抽真空到350mmhg脫除其中的低沸物甲醇。然后轉移到1l高壓乙氧基化反應釜，氮氣置換釜中的空氣三次，然后升溫到125℃，分批次加入環(huán)氧乙烷維持壓力不超過0.4mpa，直至環(huán)氧乙烷的加入量為338g，繼續(xù)反應1h，直至反應壓力不再下降為止，降壓開釜，得到失水山梨醇聚氧乙烯醚401g。

(3)將上述失水山梨醇聚氧乙烯醚轉移到1l酯化反應釜中，加入油酸甲酯115g，然后升溫到180℃，氮氣鼓泡反應12h，降溫得到聚山梨酯80粗品502g。

(4)向聚山梨酯80粗品中加入500g去離子水后，攪拌30min，然后經過陽離子樹脂柱和陰離子樹脂柱進行離子交換，控制產物的電導率<50，進一步用薄膜蒸發(fā)器在100℃蒸出水后得到色號為75的聚山梨酯80產物485g。

實施例2

(1)室溫下，向250ml的四口瓶中加入100g70％的山梨醇水溶液，開動攪拌升溫至90℃，抽真空到真空度720mmhg，減壓蒸水直至除水完全。繼續(xù)升溫至釜內溫度125℃，向其中加入配置好的磷酸催化劑0.7g及抗氧劑次亞硫酸鈉0.14g。減壓升溫至150℃，維持真空度720mmhg，保溫10小時，得到失水山梨醇65g。

(2)降溫至60℃，向其中加入20％甲醇鈉甲醇溶液調節(jié)至ph＝12，攪拌30分鐘，抽真空到350mmhg脫除其中的低沸物甲醇。然后轉移到1l高壓乙氧基化反應釜，氮氣置換釜中的空氣三次，然后升溫到155℃，分批次加入環(huán)氧乙烷維持壓力不超過0.4mpa，直至環(huán)氧乙烷的加入量為345g，繼續(xù)反應1h，直至反應壓力不再下降為止，降壓開釜，得到失水山梨醇聚氧乙烯醚407g。

(3)將上述失水山梨醇聚氧乙烯醚轉移到1l酯化反應釜中，加入油酸甲酯120g，然后升溫到210℃，氮氣鼓泡反應6h，降溫得到聚山梨酯80粗品506g。

(4)向聚山梨酯80粗品中加入450g去離子水后，攪拌30min，然后經過陽離子樹脂柱和陰離子樹脂柱進行離子交換，控制產物的電導率<50，進一步用薄膜蒸發(fā)器在100℃蒸出水后得到色號為85的聚山梨酯80產物490g。

實施例3

(1)室溫下，向250ml的四口瓶中加入100g70％的山梨醇水溶液，開動攪拌升溫至90℃，抽真空到真空度735mmhg，減壓蒸水直至除水完全。繼續(xù)升溫至釜內溫度125℃，向其中加入配置好的亞磷酸催化劑0.35g及抗氧劑亞硫酸氫鈉0.32g。減壓升溫至175℃，維持真空度735mmhg，保溫8小時，得到失水山梨醇60g。

(2)降溫至60℃，向其中加入20％甲醇鈉甲醇溶液調節(jié)至ph＝11.5，攪拌30分鐘，抽真空到350mmhg脫除其中的低沸物甲醇。然后轉移到1l高壓乙氧基化反應釜，氮氣置換釜中的空氣三次，然后升溫到135℃，分批次加入環(huán)氧乙烷維持壓力不超過0.4mpa，直至環(huán)氧乙烷的加入量為335g，繼續(xù)反應1h，直至反應壓力不再下降為止，降壓開釜，得到失水山梨醇聚氧乙烯醚395g。

(3)將上述失水山梨醇聚氧乙烯醚轉移到1l酯化反應釜中，加入油酸乙酯135g，然后升溫到170℃，氮氣鼓泡反應14h，降溫得到聚山梨酯80粗品522g。

(4)向聚山梨酯80粗品中加入530g去離子水后，攪拌30min，然后經過陽離子樹脂柱和陰離子樹脂柱進行離子交換，控制產物的電導率<50，進一步用薄膜蒸發(fā)器在100℃蒸出水后得到色號為75的聚山梨酯80產物510g。

綜上所述，本發(fā)明的制備方法在失水山梨醇的制備中采用抗氧劑降低色號，避免了傳統(tǒng)方法中采用的活性炭、雙氧水進行多步脫色的過程，各個反應過程中間不需要分離處理，同時采用油酸酯進行酯交換反應而不是采用油酸進行直接酯化，工藝重復性好，生產效率大幅提升，產品質量穩(wěn)定。

本領域技術人員應當注意的是，本發(fā)明所描述的實施方式僅僅是示范性的，可在本發(fā)明的范圍內作出各種其他替換、改變和改進。因而，本發(fā)明不限于上述實施方式，而僅由權利要求限定。