一種人造鼻粘膜及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)用護(hù)理領(lǐng)域，具體涉及一種含有聚山梨酯與吡咯烷酮羧酸鹽組成的 人造鼻粘膜制劑，具有加強(qiáng)鼻粘膜的防護(hù)作用。
【背景技術(shù)】
[0002] 鼻黏膜能使鼻子起到過濾、調(diào)溫及濕潤的重要作用，使吸到肺部的空氣能維持合 適的溫度及濕度。當(dāng)鼻腔受到致病源侵襲時(shí)，這些致病菌就會(huì)刺激局部鼻黏膜，人體出于自 身保護(hù)作用，鼻黏膜局部的毛細(xì)血管就會(huì)擴(kuò)張，充血，水腫，滲出，分泌出大量的組織液以殺 滅入侵的病毒和細(xì)菌。
[0003] 感冒病毒并不能由皮毛、口腔進(jìn)入人體，它的入口是鼻腔（有時(shí)也從眼睛進(jìn)入，但 也是經(jīng)由淚管抵達(dá)鼻腔）。鼻腔粘膜上長有纖毛，這些纖毛會(huì)從前向后擺動(dòng)，把粘在上面的 東西往鼻咽部送去。進(jìn)入鼻腔的病毒就這樣被纖毛送到了鼻腔后部的淋巴組織一一腺樣 體。腺樣體細(xì)胞的表面有一種叫"細(xì)胞間粘附分子"（簡稱ICAM)的受體。受體就有專門 和它結(jié)合的配體，但是感冒病毒卻能冒充ICAM的配體，和ICAM結(jié)合，讓ICAM把它送進(jìn)細(xì)胞 內(nèi)。感冒病毒進(jìn)入腺樣體細(xì)胞后，就把細(xì)胞劫持了，利用細(xì)胞內(nèi)的設(shè)備大量地復(fù)制病毒。被 感染的細(xì)胞最終死亡、破裂，釋放出新復(fù)制的病毒，去感染其他細(xì)胞。感冒病毒的感染能力 非常強(qiáng)，很少量（1~30個(gè)感冒病毒顆粒）的感冒病毒就足以導(dǎo)致感染，而且感冒病毒一旦 進(jìn)入鼻腔，95 %的人都會(huì)被感染。
[0004] 鼻黏膜布滿血管，如果因?yàn)槊庖吡Φ仍驅(qū)е麦w質(zhì)虛弱后不注意對鼻腔的防護(hù)， 使鼻腔黏膜遇到低溫、粉塵、霧霾等刺激，就有可能造成黏膜發(fā)炎、損傷，導(dǎo)致鼻粘膜糜爛、 流鼻血、潰瘍、腫脹等癥狀。
[0005] 鼻黏膜糜爛是一種常見多發(fā)病，多因風(fēng)熱入侵，引起肺胃積熱上攻鼻竅，內(nèi)通血 絡(luò)，外灼肌膜所致。
[0006] 鼻黏膜充血是急性鼻炎反復(fù)發(fā)作或治療不徹底而逐步演變成鼻黏膜充血。有些人 會(huì)經(jīng)常有鼻黏膜充血的癥狀，尤其在天氣干燥的天氣，鼻黏膜很容易受到刺激發(fā)生疼痛，從 而產(chǎn)生鼻黏膜充血。
[0007] 鼻黏膜潰瘍是指鼻粘膜下有結(jié)節(jié)性浸潤，繼而糜爛，可導(dǎo)致瘢痕性粘連。晚期因鼻 腔干燥結(jié)痂而出現(xiàn)萎縮。
[0008] 鼻粘膜腫脹，又稱鼻粘膜腫大，多見于鼻炎。是由于鼻腔內(nèi)炎癥所刺激鼻粘膜而引 發(fā)的腫大。從鼻腔粘膜的病理學(xué)改變來說，有慢性單純性鼻炎、慢性肥厚性鼻炎、干酪性鼻 炎、萎縮性鼻炎等，從發(fā)病的急緩及病程的長短來說，可分為急性鼻炎和慢性鼻炎。
[0009] 人體鼻粘膜自我修復(fù)周期一般大約需要1個(gè)月的時(shí)間，當(dāng)鼻粘膜受到損壞后，鼻 粘膜失去了正常生理防護(hù)作用，導(dǎo)致外界細(xì)菌病毒和異物大量侵入人體，引起機(jī)體感冒、鼻 炎發(fā)作。
[0010] 制造一種能夠代替人體鼻粘膜的人造鼻粘膜凝膠一直來需要解決的難題。
[0011] 聚山梨酯為淡黃色至橙黃色的粘稠液體；微有特臭，味微苦略澀，有溫?zé)岣?，主?用于用做注射液及口服液的增溶劑或乳化劑；膠囊劑用分散劑；軟膏劑用乳化劑和基質(zhì)； 栓劑用基質(zhì)等。在食品工業(yè)中用做乳化劑。
[0012] 吡咯烷酮羧酸鹽是吡絡(luò)烷酮羧酸的堿金屬鹽，是皮膚中天然存在的物質(zhì)，是氨基 酸衍生物，本身溶于水和乙醇，卻不溶于油，具有比較強(qiáng)的吸濕性，也可以從空氣中吸收水 份，在化妝品中的應(yīng)用當(dāng)然是作為保濕劑，它的保濕能力比甘油、丙二醇、山梨醇這些傳統(tǒng) 保濕劑都要強(qiáng)一些。一般常用作化妝品保溫劑、皮膚增白劑、角質(zhì)軟化劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明公開了一種人造鼻粘膜，更優(yōu)選的是人造鼻粘膜凝膠。其主要活性成分是 由聚山梨酯和吡咯烷酮羧酸鹽組成。試驗(yàn)結(jié)果證明，聚山梨酯和吡咯烷酮羧酸鹽聯(lián)合使用 于鼻腔能有效地加強(qiáng)鼻粘膜防護(hù)作用。
[0014] 本發(fā)明的人造鼻粘膜除了含有活性成分，還優(yōu)選含有凝膠劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、清涼 劑、酸堿調(diào)節(jié)劑、水中的一種或幾種。
[0015] 本發(fā)明優(yōu)選人造鼻粘膜凝膠劑型。
[0016] 凝膠劑優(yōu)選自淀粉、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸、透 明質(zhì)酸、殼聚糖、膠原、聚L-賴氨酸、聚L-谷胺酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酰胺，聚 N-聚代丙烯酰胺的一種或幾種。凝膠劑的濃度優(yōu)選0.01%~5%.本發(fā)明所述百分比均為 重量百分比。
[0017] 滲透壓調(diào)節(jié)劑優(yōu)選自甘油、葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇的 一種或幾種。滲透壓調(diào)節(jié)劑的濃度優(yōu)選為〇. 1%~5% .
[0018] 清涼劑優(yōu)選自薄荷、N，2, 3-三甲基-2-異丙基丁酰胺或其同系物中的一種或幾 種。清涼劑的濃度優(yōu)選為〇. 01~〇. 1 %。
[0019] 酸堿調(diào)節(jié)劑優(yōu)選自鹽酸、磷酸、枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、乙酰半胱氨酸、氫氧化鈉、 氨水、丙酮酸鈉的一種或幾種。酸堿調(diào)節(jié)劑的濃度優(yōu)選為0. 1%~5%。
[0020] 活性成分聚山梨酯的濃度優(yōu)選0.001 %~10% ;吡咯烷酮羧酸鹽的濃度優(yōu)選 0. 1 %~10%。更優(yōu)選聚山梨酯濃度為0.001 %~1.5%，吡咯烷酮羧酸鹽濃度為0. 1 %~
[0021] 所述吡咯烷酮羧酸鹽優(yōu)選吡咯烷酮羧酸鈉、吡咯烷酮羧酸鉀、吡咯烷酮羧酸鈣、吡 咯烷酮羧酸鎂、吡咯烷酮羧酸鋰、吡咯烷酮羧酸鋅或吡咯烷酮羧酸錳。
[0022] 上述各組分的重量百分比均為該組分在人造鼻粘膜凝膠制劑中所占的比重。
[0023] 本發(fā)明的人造鼻粘膜凝膠優(yōu)選含下列各組分，各組分的含量為：
[0024] 聚山梨酯 0.001%~10% 吡絡(luò)烷酮羧酸藥用鹽 0.1%~10% 凝膠劑 0.01%~5% 滲透壓調(diào)節(jié)劑 0.1%~5% 余量為水。
[0025] 更優(yōu)選加入下列組分：
[0026] 清涼劑 0.01 ~0.1%
[0027] 酸堿調(diào)節(jié)劑0.1 %~5%。
[0028] 最優(yōu)選的配方如下：
[0029] 聚山梨酯 0.001%~1.5% 吡絡(luò)烷酮羧酸藥用鹽 0.1%~5% 凝膠劑 0.01 %~5% 滲透壓調(diào)節(jié)劑 0.1 %~5% 清涼劑 0.01~0.1% 酸堿調(diào)節(jié)劑 0.1 %~5% 余量為水。
[0030] 試驗(yàn)證明，本發(fā)明的人造鼻粘膜凝膠能對鼻腔具有防護(hù)作用，可以防止流感病毒 在鼻粘膜中ICAM受體結(jié)合、從而縮短感冒病程?？梢苑乐沽鞲胁《驹诒钦衬ぶ凶躺??？梢?防止外來異物對鼻粘膜的應(yīng)激反應(yīng)所導(dǎo)致的過敏性鼻炎?？梢约涌鞂Ρ钦衬ばg(shù)后損傷部位 的修復(fù)和愈合。
[0031] 下面是本發(fā)明人造鼻粘膜凝膠對鼻粘膜防護(hù)作用的部分試驗(yàn)和結(jié)果。
[0032] -、本發(fā)明人造鼻粘膜凝膠防止流感病毒在鼻粘膜中ICAM受體結(jié)合的試驗(yàn)。
[0033] 1、材料
[0034] 1. 1動(dòng)物及病毒株：BALB/c小鼠和清潔雄性WIstar大鼠、流感病毒亞洲甲型鼠鼻 適應(yīng)株A/FM/1/34 (H1N1)傳代2次后，血凝滴度為1:508.
[0035] 1. 2主要藥劑：反轉(zhuǎn)錄試劑、PCR試劑、ICAM抗體、重組大鼠TNF-a等。
[0036] 1. 3試驗(yàn)處方：詳見表1 (表1中百分比為質(zhì)量百分比）
[0037]
[0038] 制備方法：取適量的蒸餾水溶脹處方量的羥丙基纖維素，呈透明澄清凝膠后，加入 處方量的聚山梨酯、吡咯烷酮羧酸鈉、N，2, 3-三甲基-2-異丙基丁酰胺、氯化鈉后攪拌充分 溶解，加入蒸餾水至處方量的95%，加入乙酰半胱氨酸調(diào)節(jié)pH至3~5后加水至全量。保 存?zhèn)溆谩?br>[0039] 2、方法
[0040] 2. 1、動(dòng)物分組和造模
[0041] BALB/c小鼠108只，體重17~19g，隨機(jī)分為正常組、模型組、試驗(yàn)組合1組、試驗(yàn) 組合2組、試驗(yàn)3組，試驗(yàn)4組、每組18只。小鼠在乙醚輕度麻醉下，除正常組外每只小鼠 以10ul 50LD5(I病毒液滴鼻感染，正常組用等量無菌PBS液滴鼻。感染后lh，正常組和模型 組予以蒸餾水洗鼻；試驗(yàn)組1~4組分別用表1對應(yīng)的處方按照22g/kg. d洗鼻；各組均為 給藥2次/d，連續(xù)給藥5d。
[0042] 2. 2、免疫組化法檢測小鼠鼻粘膜中ICAM的表達(dá)
[0043] 感染后第2天、第4天和第6天，每組取6只小鼠處死，取鼻腔，分離鼻腔粘膜做常 規(guī)固定、石蠟包埋、切片后，按照標(biāo)準(zhǔn)操作。每組切片隨機(jī)選5張，每張取5個(gè)高倍（X400) 視野，用高清晰度光學(xué)顯微鏡加制冷攝像頭采集圖像，測定ICAM蛋白表達(dá)，并計(jì)算其陽性 表達(dá)積分吸光度。
[0044]