本申請主張2011年12月5日申請的美國臨時申請61/566,778以及2012年3月14日申請的美國臨時申請61/610,905的優(yōu)先權(quán)，所述臨時申請均以全文引用的方式并入本文中。本發(fā)明涉及pdgf受體β結(jié)合多肽。
背景技術(shù)：
：血小板源性生長因子(pdgf)是間葉活動來源的細(xì)胞中的強力分裂原及化學(xué)引誘物且涉及許多疾病的病理學(xué)。pdgf以二硫化物連接的二聚物存在，所述二聚物是由兩條可組合形成三種獨特pdgf同種型aa、bb或ab的同源鏈a或b組成。pdgf的所有同種型均通過結(jié)合至細(xì)胞表面pdgf受體(pdgfr)來介導(dǎo)其促有絲分裂效果。pdgf受體屬于酪氨酸激酶家族且由兩種受體同種型α及β組成。α及β同種型可通過其獨特配體結(jié)合特異性加以區(qū)分。pdgfβ受體可僅結(jié)合至b鏈(同種型bb及ab)，而pdgfα受體可結(jié)合至pdgf的所有同種型。pdgf與細(xì)胞表面pdgfr的結(jié)合引起受體二聚化及反式自體磷酸化，進(jìn)而又引起細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)事件，所述事件尤其引起細(xì)胞增殖及細(xì)胞遷移。因此，阻斷pdgf結(jié)合和/或受體二聚化的pdgfr拮抗劑可用以治療或預(yù)防與pdgfr活化相關(guān)的疾病。因此，在本領(lǐng)域中需要可用以治療與pdgfr活化相關(guān)的疾病的新穎pdgfr拮抗劑。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明提供以高親和性特異性結(jié)合于靶抗原(例如人類抗原，例如人類pdgf)的結(jié)合多肽(例如抗體或其片段)。在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供以高親和性結(jié)合于pdgfrβ(例如人類pdgfrβ)且拮抗pdgfrβ活化的結(jié)合多肽。這樣的結(jié)合多肽尤其適用于治療pdgfrβ相關(guān)疾病或病癥(例如年齡相關(guān)的黃斑變性(amd))。本發(fā)明亦提供結(jié)合多肽的文庫、藥物組合物，以及編碼結(jié)合多肽的核酸、重組表達(dá)載體及用于制造這樣的結(jié)合多肽的宿主細(xì)胞。本發(fā)明亦涵蓋使用本發(fā)明的結(jié)合多肽來檢測pdgfrβ及調(diào)節(jié)pdgfrβ活性的方法。因此，在一方面，本發(fā)明提供經(jīng)分離結(jié)合多肽，其包含vh域，其中作為分離域，vh域以小于100pm的kd結(jié)合于抗原。在另一方面，本發(fā)明提供特異性結(jié)合于pdgfrβ的經(jīng)分離結(jié)合多肽，其包含如seqidno:1中所示的cdr3序列。在某些實施方案中，結(jié)合多肽包含vh域，所述vh域包含seqidno:1所示的hcdr3氨基酸序列。vh域可進(jìn)一步包括包含選自seqidno:2-32的氨基酸序列的hcdr2和/或包含選自seqidno:33-62的氨基酸序列的hcdr1。在某些實施方案中，多肽包含vh域，所述vh域包含與選自seqidno:318-368的vh域氨基酸序列享有至少80％(例如80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)氨基酸同一性的氨基酸序列。在某些實施方案中，多肽包含vh域，所述vh域包含選自seqidno:318-368的氨基酸序列。在某些實施方案中，結(jié)合多肽包含vl域。vh域可進(jìn)一步包括包含選自seqidno:63-147的氨基酸序列的lcdr3、包含選自seqidno:148-232的氨基酸序列的lcdr2和/或包含選自seqidno:233-317的氨基酸序列的lcdr1。在某些實施方案中，多肽包含vl域，所述vl域包含與選自seqidno:369-453的vl域氨基酸序列享有至少80％(例如80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)氨基酸同一性的氨基酸序列。在某些實施方案中，多肽包含vl域，所述vl域包含選自seqidno:369-453的氨基酸序列。在其它方面，本發(fā)明提供結(jié)合多肽，其與包含seqidno:318所示的vh域氨基酸序列的結(jié)合多肽結(jié)合于pdgfrβ上的相同表位。在一優(yōu)選實施方案中，結(jié)合多肽包含與選自seqidno:318-368的vh域氨基酸序列享有至少80％氨基酸同一性(例如80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)的vh域氨基酸序列。在另一方面，本發(fā)明提供結(jié)合多肽，其與包含如seqidno:318所示的vh域氨基酸序列的結(jié)合多肽競爭結(jié)合于pdgfrβ。在一優(yōu)選實施方案中，結(jié)合多肽包含與選自seqidno:318-368的vh域氨基酸序列享有至少80％氨基酸同一性的vh域氨基酸序列。在某些實施方案中，本發(fā)明的結(jié)合多肽抑制pdgfrβ活性。在一實施方案中，pdgfrβ活性通過拮抗pdgf與pdgfrβ的結(jié)合來抑制。在另一實施方案中，pdgfrβ活性通過拮抗pdgfrβ二聚化來抑制。在某些實施方案中，本發(fā)明的結(jié)合多肽以小于100pm的kd和/或以小于10-3s-1的解離速率結(jié)合于pdgfrβ。在某些實施方案中，本發(fā)明的結(jié)合多肽特異性結(jié)合于小鼠及人類pdgfrβ。在某些實施方案中，本發(fā)明的結(jié)合多肽以小于5nm的ic50拮抗pdgf與pdgfrβ的結(jié)合、以小于4nm的ic50抑制pdgfrβ的配體誘導(dǎo)性酪氨酸磷酸化、以小于6nm的ic50抑制視網(wǎng)膜周細(xì)胞遷移，和/或具有至少68℃的熔融溫度(tm)。在另一方面，本發(fā)明提供編碼本發(fā)明的結(jié)合多肽的經(jīng)分離核酸。在另一方面，本發(fā)明提供包含編碼本發(fā)明的結(jié)合多肽的經(jīng)分離核酸的重組表達(dá)載體。在另一方面，本發(fā)明提供表達(dá)本發(fā)明的結(jié)合多肽的宿主細(xì)胞。在另一方面，本發(fā)明提供制造特異性結(jié)合于人類pdgfrβ的結(jié)合多肽的方法，其包括將能夠表達(dá)本發(fā)明的結(jié)合多肽的宿主細(xì)胞在使得所述宿主細(xì)胞產(chǎn)生結(jié)合多肽的條件下進(jìn)行培養(yǎng)。在另一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含本發(fā)明的結(jié)合多肽及一種或更多種藥學(xué)上可接受的載體(carrier)。在另一方面，本發(fā)明提供用于治療疾病或病癥pdgfrβ相關(guān)疾病或病癥(例如年齡相關(guān)的黃斑變性(amd)或癌癥)的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用本發(fā)明的藥物組合物。在另一方面，本發(fā)明提供不成對vh域的多樣文庫，其中文庫各成員結(jié)合于人類pdgfrβ。在一優(yōu)選實施方案中，文庫各成員包含seqidno:1所示的cdr3氨基酸序列及在于fr1-fr3區(qū)域的多樣性。在一優(yōu)選實施方案中，文庫為核酸展示文庫(例如dna展示文庫)。在另一方面，本發(fā)明提供穩(wěn)定vh/vl對的多樣文庫，其中文庫各成員結(jié)合于人類pdgfrβ。在一優(yōu)選實施方案中，文庫各成員包含vh域，所述vh域包含seqidno:1所示的cdr3氨基酸序列。在一優(yōu)選實施方案中，vl域為人類vl域。在一優(yōu)選實施方案中，文庫為核酸展示文庫(例如dna展示文庫)。附圖說明圖1為用于所公開方法的示范性vh域核酸展示文庫構(gòu)建的示意圖。圖2描繪量測xb1511vh域、未經(jīng)選擇的xb1511cdr3/構(gòu)架改組dna展示文庫(r0)及xb1511cdr3/構(gòu)架改組dna展示文庫池在四輪選擇(r4)后與人類或小鼠pdgfrβ的結(jié)合的體外結(jié)合分析結(jié)果。圖3描繪量測xb1511及構(gòu)架改組衍生物xb2202及xb2708與人類pdgfrβ的結(jié)合動力學(xué)的表面等離子體共振結(jié)合研究的結(jié)果。圖4描繪量測xb2202與人類(a)及小鼠(b)pdgfrβ的結(jié)合動力學(xué)的表面等離子體共振結(jié)合分析的結(jié)果。圖5描繪量測xb2708與人類(a)及小鼠(b)pdgfrβ的結(jié)合動力學(xué)的表面等離子體共振結(jié)合分析的結(jié)果。圖6為用于所公開方法的示范性vl核酸展示文庫的構(gòu)建的示意圖。圖7描繪量測包含自vh/vl成對dna展示篩選的第二輪篩選池分離的vl域的xb1511/vlscfv與人類pdgfrβ的結(jié)合的elisa分析的結(jié)果。圖8描繪量測包含自vh/vl成對dna展示篩選的第三輪篩選池分離的vl域的xb1511/vlscfv與人類pdgfrβ的結(jié)合的elisa分析的結(jié)果。圖9描繪量測包含自vh/vl成對dna展示篩選的第二輪篩選池分離的vl域的xb2202/vlscfv與人類pdgfrβ的結(jié)合的elisa分析的結(jié)果。圖10描繪量測來自圖9中所示的xb1511/vlscfv的不成對vl域與人類pdgfrβ的結(jié)合的elisa分析的結(jié)果。圖11描繪量測35smet標(biāo)記的xb1511vh域及獲自vh/vl成對dna展示篩選的含xb1511的scfv與人類pdgfrβ的結(jié)合的溶液結(jié)合親和性研究的結(jié)果。圖12描繪量測35smet標(biāo)記的xb2202vh域及獲自vh/vl成對dna展示篩選的含xb2202的scfv與人類pdgfrβ的結(jié)合的溶液結(jié)合親和性研究的結(jié)果。圖13描繪量測在各種濃度的xb2202下pdgf-bb與pdgfrβ結(jié)合的動力學(xué)的表面等離子體共振競爭結(jié)合分析的結(jié)果。圖14描繪量測xb2708對周細(xì)胞遷移的抑制的體外細(xì)胞遷移分析的結(jié)果。圖15描繪量測含xb1511的igg1抑制人類包皮纖維母細(xì)胞遷移能力的無標(biāo)記遷移分析的結(jié)果。圖16描繪量測xb2202vh域及xb2202/a4scfv在各種溫度下孵育后與人類pdgfrβ的結(jié)合的elisa分析的結(jié)果。具體實施方式本發(fā)明提供以高親和性特異性結(jié)合于靶抗原(例如人類抗原)的結(jié)合多肽(例如抗體或其片段)。在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的結(jié)合多肽以高親和性結(jié)合于pdgfrβ(例如人類pdgfrβ)且抑制pdgfrβ活性。這樣的結(jié)合多肽尤其適用于治療pdgfrβ相關(guān)疾病或病癥(例如年齡相關(guān)的黃斑變性(amd))。本發(fā)明亦提供結(jié)合多肽的文庫、藥物組合物、以及編碼結(jié)合多肽的核酸、重組表達(dá)載體及用于制造這樣的結(jié)合多肽的宿主細(xì)胞。本發(fā)明亦涵蓋使用本發(fā)明的結(jié)合多肽來檢測pdgfrβ及調(diào)節(jié)pdgfrβ活性的方法。i：定義為使本發(fā)明可較容易地理解，首先定義某些術(shù)語。如本文所用，術(shù)語“pdgfrβ”指血小板源性生長因子受體β。本領(lǐng)域中熟知pdgfrβ核苷酸及多肽序列。示范性人類pdgfrβ氨基序列闡述于genbank保藏gi:4505683中，且示范性小鼠pdgfrβ氨基序列闡述于genbank保藏gi:226371752中。如本文所用，術(shù)語“pdgf”指血小板源性生長因子。本領(lǐng)域中熟知pdgf核苷酸及多肽序列。示范性人類pdgf氨基序列闡述于genbank保藏gi:4505681中，且示范性小鼠pdgf氨基序列闡述于genbank保藏gi:400744中。如本文所用，術(shù)語“結(jié)合多肽”指含有抗體的抗原結(jié)合位點的全部或一部分(例如重鏈和/或輕鏈可變域的全部或一部分，例如重鏈可變域的至少hcdr3)以使結(jié)合多肽特異性識別靶抗原的多肽。結(jié)合多肽的非限制性實例包括抗體或其片段，及已變?yōu)榘贵w的抗原結(jié)合位點的全部或一部分的免疫球蛋白樣域(例如纖連蛋白域)。如本文所用，術(shù)語“抗體”指包含四條多肽鏈，即通過雙硫鍵互連的兩條重鏈(h)鏈及兩條輕(l)鏈的免疫球蛋白分子，以及其多聚體(例如igm)。各重鏈包含重鏈可變區(qū)(縮寫為vh)及重鏈恒定區(qū)。重鏈恒定區(qū)包含三個域，即ch1、ch2及ch3。各輕鏈包含輕鏈可變區(qū)(縮寫為vl)及輕鏈恒定區(qū)。輕鏈恒定區(qū)包含一個域(cl1)。vh及vl區(qū)可進(jìn)一步細(xì)分成稱為互補決定區(qū)(cdr)的高變區(qū)，穿插有稱為構(gòu)架區(qū)(fr)的更保守區(qū)。如本文所用，術(shù)語抗體的“抗原結(jié)合部分”包括特異性結(jié)合抗原以形成復(fù)合物的任何天然存在的以酶促方式可獲得的合成或基因工程化的多肽或醣蛋白。抗體的抗原結(jié)合片段可使用任何適合的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)例如源于完整抗體分子，所述標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)諸如為蛋白水解消化或重組遺傳工程化技術(shù)，其涉及操作及表達(dá)dna編碼抗體可變及任選的恒定域?？乖Y(jié)合部分的非限制性實例包括：(i)fab片段；(ii)f(ab')2片段；(iii)fd片段；(iv)fv片段；(v)單鏈fv(scfv)分子；(vi)dab片段；及(vii)由模擬抗體高變區(qū)(例如經(jīng)分離互補決定區(qū)(cdr))的氨基酸殘基組成的最小識別單元。表述“抗原結(jié)合部分”亦涵蓋其它工程化的分子，諸如雙抗體(diabody)、三抗體(triabody)、四抗體(tetrabody)及微型抗體。如本文所用，術(shù)語“vh域”及“vl域”分別指單一抗體可變重鏈及輕鏈域，其包含fr(構(gòu)架區(qū))1、2、3及4及cdr(互補決定區(qū))1、2及3(參見kabat等人,(1991)sequencesofproteinsofimmunologicalinterest.(nih出版第91-3242期,bethesda)。如本文所用，術(shù)語“fr1-fr3”指涵蓋fr1、cdr2、fr2、cdr2及fr3但排除cdr3及fr4區(qū)的vh區(qū)。如本文所用，術(shù)語“不成對”指vh或vl分別未連接(共價或非共價)于互補vl或vh域。如本文所用，術(shù)語“互補vl或vh域”指分別與vh或vl域相聯(lián)以形成vh/vl對的vl或vh域。如本文所用，術(shù)語“vh/vl對”指單一vh與單一vl域的非共價二聚體，其中vl與vh域以類似于在完整四聚免疫球蛋白分子中所觀察到的方式相聯(lián)，且所述二聚體可特異性結(jié)合于至少一種靶抗原。“穩(wěn)定vh/vl對”為不顯示取代基vh與vl域在生理條件下顯著解離的vh/vl對。如本文所用，術(shù)語“cdr”或“互補決定區(qū)”意思是見于重鏈與輕鏈多肽兩者的可變區(qū)內(nèi)的非連續(xù)的抗原結(jié)合位點。kabat等人,j.biol.chem.252,6609-6616(1977)及kabat等人,sequencesofproteinofimmunologicalinterest.(1991)，及chothia等人,j.mol.biol.196:901-917(1987)及maccallum等人,j.mol.biol.262:732-745(1996)已描述了這些特定區(qū)域，其中所述定義包括當(dāng)彼此相比較時氨基酸殘基的重迭或子集。闡述涵蓋如上文引用的參考文獻(xiàn)各自所定義的cdr的氨基酸殘基以便比較。優(yōu)選地，術(shù)語“cdr”為如kabat基于序列比較所定義的cdr。如本文所用，術(shù)語“構(gòu)架(fr)氨基酸殘基”指免疫球蛋白鏈的構(gòu)架區(qū)中的那些氨基酸。如本文所用，術(shù)語“構(gòu)架區(qū)”或“fr區(qū)”包括作為可變區(qū)的部分而非cdr(例如，使用kabat定義的cdr)的部分的氨基酸殘基。如本文所用，術(shù)語“特異性結(jié)合于”指結(jié)合多肽以至少約1×10-6m、1×10-7m、1×10-8m、1×10-9m、1×10-10m、1×10-11m、1×10-12m或更多的kd結(jié)合于抗原，和/或以比其對非特異性抗原的親和性至少兩倍大的親和性結(jié)合于抗原的能力。然而應(yīng)了解，結(jié)合多肽能夠特異性結(jié)合于兩種或更多在序列中相關(guān)的抗原。舉例而言，本發(fā)明的結(jié)合多肽可特異性結(jié)合于人類與非人類(例如小鼠或非人類靈長動物)兩者的pdgfrβ。如本文所用，術(shù)語“抗原”指由結(jié)合多肽所識別的結(jié)合位點或表位。如本文所用，術(shù)語“核酸展示文庫”指任何技術(shù)上公認(rèn)的體外無細(xì)胞表型-基因型連接的展示，其包括(不限于)例如以下所示：美國專利第7,195,880號；第6,951,725號；第7,078,197號；第7,022,479號；第6,518,018號；第7,125,669號；第6,846,655號；第6,281,344號；第6,207,446號；第6,214,553號；第6,258,558號；第6,261,804號；第6,429,300號；第6,489,116號；第6,436,665號；第6,537,749號；第6,602,685號；第6,623,926號；第6,416,950號；第6,660,473號；第6,312,927號；第5,922,545號；及第6,348,315號，及wo2010/011944，所述專利均以全文引用的方式并入本文中。如本文所用，術(shù)語“載體”意欲指能夠輸送其已連接的另一核酸的核酸分子。一種類型的載體為“質(zhì)?！?，其指可連接其它dna區(qū)段的圓形雙鏈dna環(huán)。另一類型的載體為病毒載體，其中其它dna區(qū)段可連接至病毒基因組。某些載體能夠在其被引入的宿主細(xì)胞(例如，具有細(xì)菌復(fù)制起點的細(xì)菌載體，及游離型哺乳動物載體)中自體復(fù)制。其它載體(例如非游離型哺乳動物載體)在引入宿主細(xì)胞中時可整合至宿主細(xì)胞的基因組中，由此連同宿主基因組一起復(fù)制。此外，某些載體能夠指導(dǎo)其可操作地連接到的基因的表達(dá)。這樣的載體在本文中稱作“重組表達(dá)載體”(或簡稱“表達(dá)載體”)。一般而言，表達(dá)載體在重組dna技術(shù)中的效用經(jīng)常呈質(zhì)粒形式。術(shù)語“質(zhì)?！迸c“載體”可互換使用。然而，本發(fā)明意欲包括這樣的表達(dá)載體的其它形式，諸如病毒載體(例如，復(fù)制缺陷反轉(zhuǎn)錄病毒、腺病毒及腺相關(guān)病毒)，其提供等效功能。如本文所用，術(shù)語“宿主細(xì)胞”意欲指已引入重組表達(dá)載體的細(xì)胞。應(yīng)了解，此術(shù)語不僅意欲指特定受試細(xì)胞，而且指這樣細(xì)胞的子代。因為后代中可能因突變或環(huán)境影響而出現(xiàn)某些修改，所以此子代實際可能不與親本細(xì)胞相同，但仍包括于如本文所用的術(shù)語“宿主細(xì)胞”的范疇內(nèi)。如本文所用，術(shù)語“治療(treat)”、“治療的(treating)”、“治療(treatment)”指本文所述的治療或預(yù)防措施?！爸委煛狈椒ú捎孟蚴茉囌?，例如患有pdgfrβ相關(guān)疾病或病癥(例如amd)或易患此疾病或病癥的受試者施用本發(fā)明的抗體或抗原結(jié)合部分，以預(yù)防、治愈、延遲疾病或病癥或復(fù)發(fā)性疾病或病癥、降低其嚴(yán)重性，或改善其一種或更多種癥狀，或以延長受試者存活期以超出無此治療時的預(yù)期存活期。如本文所用，術(shù)語“pdgfrβ相關(guān)疾病或病癥”包括與pdgfrβ活性相關(guān)的疾病病況和/或癥狀。示范性pdgfrβ相關(guān)疾病或病癥包括(但不限于)年齡相關(guān)的黃斑變性(amd)及癌癥。如本文所用，術(shù)語“有效量”指當(dāng)向受試者施用時足以實現(xiàn)如本文所述的pdgfrβ相關(guān)疾病或病癥的治療、預(yù)后或診斷的結(jié)合多肽的量。治療有效量將視所治療的受試者及疾病病狀、受試者體重及年齡、疾病病狀的嚴(yán)重性、施用方式等而變化，其可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員輕易確定。施用劑量可介于例如本發(fā)明的結(jié)合多肽的約1ng至約10,000mg、約1μg至約5,000mg、約1mg至約1,000mg、約10mg至約100mg范圍內(nèi)?？烧{(diào)整給藥方案以提供最佳治療反應(yīng)。有效量亦為結(jié)合多肽的任何毒性或有害作用(亦即副作用)均已減到最小和/或有利效果更重要的量。如本文所用，術(shù)語“受試者”包括任何人類或非人類動物。如本文所用，術(shù)語“表面等離子體共振”指光學(xué)現(xiàn)象，其允許通過例如使用biacoretm系統(tǒng)(biacorelifesciencesdivisionofgehealthcare,piscataway,nj)來檢測生物傳感器基質(zhì)內(nèi)的蛋白質(zhì)濃度變化來分析實時相互作用。如本文所用，術(shù)語“kd”指特定結(jié)合多肽/抗原相互作用的平衡解離常數(shù)。如本文所用，術(shù)語“解離速率”指特定結(jié)合多肽/抗原相互作用的解離速率(koff)。如本文所用，術(shù)語“表位”指在本發(fā)明的結(jié)合分子中與特異性抗原結(jié)合位點相互作用的抗原決定簇。單一抗原可具有一個以上表位。因此，不同抗體可結(jié)合于抗原上的不同區(qū)域且可具有不同生物作用。表位可為構(gòu)象的或線性的。構(gòu)象表位通過來自線性多肽鏈的不同區(qū)段的空間并列氨基酸產(chǎn)生。線性表位為通過多肽鏈中相鄰氨基酸殘基產(chǎn)生的表位。ii.結(jié)合多肽在一方面，本發(fā)明提供包含vh域的結(jié)合多肽，其中作為經(jīng)分離域，vh域以小于約200pm(例如約200、190、180、175、170、160、150、140、130、120、110、100、95、90、80、75、70、65、60、55、50、40、30、20、10、5或1pm或更少)的kd結(jié)合于抗原。在另一方面，本發(fā)明提供特異性結(jié)合于pdgfrβ且抑制pdgfrβ活性的結(jié)合多肽(例如，抗體或其抗原結(jié)合片段)。這樣的結(jié)合多肽尤其適用于治療pdgfrβ相關(guān)疾病或病癥(例如年齡相關(guān)的黃斑變性或amd)。一般而言，本發(fā)明的pdgfrβ結(jié)合多肽包含特異性結(jié)合于pdgfrβ的重鏈cdr3(hcdr3)氨基酸序列。一種適用于本發(fā)明的結(jié)合多肽的非限制性hcdr3序列為如seqidno:1(hggdrsy)所示的重鏈cdr3氨基酸序列。在其它實施方案中，重鏈cdr3序列為seqidno:1的變體，其相對于seqidno:1包含至少一個(例如一、二或三個)保守氨基酸取代?？珊喜⑻禺愋越Y(jié)合于pdgfrβ的重鏈cdr3氨基酸序列(例如seqidno:1(hggdrsy)所示的cdr3氨基酸序列)的任何結(jié)合多肽均可用于本發(fā)明的結(jié)合多肽中，包括(不限于)抗體或其片段，及免疫球蛋白樣域。適合的免疫球蛋白樣域包括(不限于)纖連蛋白域(參見例如koide等人,(2007),methodsmol.biol.352:95-109，其以全文引用的方式并入本文中)、darpin(參見例如stumpp等人,(2008)drugdiscov.today13(15-16):695-701，其以全文引用的方式并入本文中)、蛋白質(zhì)a的z域(參見nygren等人,(2008)febsj.275(11):2668-76，其以全文引用的方式并入本文中)、脂質(zhì)運載蛋白(lipocalin)(參見，例如skerra等人,(2008)febsj.275(11):2677-83，其以全文引用的方式并入本文中)、affilin(無對應(yīng)中譯文)(參見例如ebersbach等人,(2007)j.mol.biol.372(1):172-85，其以全文引用的方式并入本文中)、affitin(參見例如krehenbrink等人,(2008).j.mol.biol.383(5):1058-68，其以全文引用的方式并入本文中)、avimer(無對應(yīng)中譯文)(參見例如silverman等人,(2005)nat.biotechnol.23(12):1556-61，其以全文引用的方式并入本文中)、fynomer(無對應(yīng)中譯文)(參見例如grabulovski等人,(2007)jbiolchem282(5):3196-3204，其以全文引用的方式并入本文中)及庫尼茲(kunitz)域肽(參見,例如nixon等人,(2006)curropindrugdiscovdevel9(2):261-8，其以全文引用的方式并入本文中).在一優(yōu)選實施方案中，pdgfrβ結(jié)合多肽為抗體或其抗原結(jié)合片段，其包含vh域和/或vl域。表1-4中闡述適用于本發(fā)明的示范性cdr、vh及vl氨基酸序列。因此，在某些實施方案中，結(jié)合多肽可包含hcdr3(seqidno:1)以及hcdr2和/或hcdr1序列，其獨立地選自表1中所示的重鏈hcdr2或hcdr1序列中任一者。在某些實施方案中，本發(fā)明的結(jié)合多肽可進(jìn)一步包含輕鏈cdr，其獨立地選自表2中所示的輕鏈cdr1、cdr2或cdr3序列中任一者。舉例而言，本發(fā)明的結(jié)合多肽可包含表3中所示的重鏈可變(vh)域中任一者，任選地與表4中所示的輕鏈可變(vl)域中任一者配對。表1：示范性抗pdgfrβ抗體的重鏈cdr氨基酸序列表2：示范性抗pdgfrβ抗體的輕鏈cdr氨基酸序列表3：示范性抗pdgfrβ抗體的重鏈可變域(vh)氨基酸序列表4：示范性抗pdgfrβ抗體的輕鏈可變域(vl)氨基酸序列在某些實施方案中，抗體或其抗原結(jié)合片段包含seqidno:1的重鏈cdr3序列以及一種或更多選自seqidno:2-317的cdr區(qū)氨基酸序列。在示范性實施方案中，抗體或其抗原結(jié)合片段包含分別選自以下的hcdr3、hcdr2及hcdr1氨基酸序列：seqidno:1、2及3；1、2及34；1、3及35；1、4及35；1、5及36；1、6及36；1、3及36；1、7及36；1、8及36；1、9及36；1、10及38；1、2及38；1、11及39；1、12及40；1、13及41；1、13及42；1、13及33；1、14及43；1、14及44；1、15及45；1、16及45；1、17及46；1、18及47；1、19及47；1、20及48；1、2及49；1、21及50；1、2及51；1、2及52；1、2及53；1、22及54；1、23及55；1、24及56；1、25及46；1、26及57；1、27及58；1、28及59；1、29及60；1、30及61；1、31及62；及1、32及62。在其它實施方案中，抗體或其抗原結(jié)合片段進(jìn)一步包含分別選自以下的lcdr3、lcdr2及l(fā)cdr1氨基酸序列：seqidno:63、148及233；64、149及234；65、150及235；66、151及236；67、152及237；68、153及238；69、154及239；70、155及240；71、156及241；72、157及242；73、158及243；741、159及244；75、160及245；76、161及246；77、162及247；78、163及248；79、164及249；80、165及250；81、166及251；82、167及252；83、168及253；84、169及254；85、170及255；86、171及256；87、172及257；88、173及258；89、174及259；90、175及260；91、176及261；92、177及262；93、178及263；94、179及264；95、180及265；96、181及266；97、182及267；98、183及268；99、184及269；100、185及270；101、186及271；102、187及272；103、188及273；104、189及274；105、190及275；106、191及276；107、192及277；108、193及278；109、194及279；110、195及280；111、196及281；112、197及282；113、198及283；114、199及284；115、200及285；116、201及286；117、202及287；118、203及288；119、204及289；120、205及290；121、206及291；122、207及292；123、208及293；124、209及294；125、210及295；126、211及296；127、212及297；128、213及298；129、214及299；130、215及300；131、216及301；132、217及302；133、218及303；134、219及304；135、220及305；136、221及306；137、222及307；138、223及308；139、224及309；140、225及310；141、226及311；142、227及312；143、228及313；144、229及314；145、220及315；146、231及316；及147、232及317。在其它實施方案中，抗體或其抗原結(jié)合片段包含seqidno:1中所示的的hcdr3氨基酸序列，及分別選自以下的lcdr3、lcdr2及l(fā)cdr1氨基酸序列：seqidno:63、148及233；64、149及234；65、150及235；66、151及236；67、152及237；68、153及238；69、154及239；70、155及240；71、156及241；72、157及242；73、158及243；741、159及244；75、160及245；76、161及246；77、162及247；78、163及248；79、164及249；80、165及250；81、166及251；82、167及252；83、168及253；84、169及254；85、170及255；86、171及256；87、172及257；88、173及258；89、174及259；90、175及260；91、176及261；92、177及262；93、178及263；94、179及264；95、180及265；96、181及266；97、182及267；98、183及268；99、184及269；100、185及270；101、186及271；102、187及272；103、188及273；104、189及274；105、190及275；106、191及276；107、192及277；108、193及278；109、194及279；110、195及280；111、196及281；112、197及282；113、198及283；114、199及284；115、200及285；116、201及286；117、202及287；118、203及288；119、204及289；120、205及290；121、206及291；122、207及292；123、208及293；124、209及294；125、210及295；126、211及296；127、212及297；128、213及298；129、214及299；130、215及300；131、216及301；132、217及302；133、218及303；134、219及304；135、220及305；136、221及306；137、222及307；138、223及308；139、224及309；140、225及310；141、226及311；142、227及312；143、228及313；144、229及314；145、220及315；146、231及316；及147、232及317。在其它實施方案中，抗體或其抗原結(jié)合片段包含分別選自以下的hcdr3、hcdr2及hcdr1氨基酸序列：seqidno:1、2及3；1、2及34；1、3及35；1、4及35；1、5及36；1、6及36；1、3及36；1、7及36；1、8及36；1、9及36；1、10及38；1、2及38；1、11及39；1、12及40；1、13及41；1、13及42；1、13及33；1、14及43；1、14及44；1、15及45；1、16及45；1、17及46；1、18及47；1、19及47；1、20及48；1、2及49；1、21及50；1、2及51；1、2及52；1、2及53；1、22及54；1、23及55；1、24及56；1、25及46；1、26及57；1、27及58；1、28及59；1、29及60；1、30及61；1、31及62；及1、32及62，及分別選自以下的lcdr3、lcdr2及l(fā)cdr1氨基酸序列：seqidno:63、148及233；64、149及234；65、150及235；66、151及236；67、152及237；68、153及238；69、154及239；70、155及240；71、156及241；72、157及242；73、158及243；741、159及244；75、160及245；76、161及246；77、162及247；78、163及248；79、164及249；80、165及250；81、166及251；82、167及252；83、168及253；84、169及254；85、170及255；86、171及256；87、172及257；88、173及258；89、174及259；90、175及260；91、176及261；92、177及262；93、178及263；94、179及264；95、180及265；96、181及266；97、182及267；98、183及268；99、184及269；100、185及270；101、186及271；102、187及272；103、188及273；104、189及274；105、190及275；106、191及276；107、192及277；108、193及278；109、194及279；110、195及280；111、196及281；112、197及282；113、198及283；114、199及284；115、200及285；116、201及286；117、202及287；118、203及288；119、204及289；120、205及290；121、206及291；122、207及292；123、208及293；124、209及294；125、210及295；126、211及296；127、212及297；128、213及298；129、214及299；130、215及300；131、216及301；132、217及302；133、218及303；134、219及304；135、220及305；136、221及306；137、222及307；138、223及308；139、224及309；140、225及310；141、226及311；142、227及312；143、228及313；144、229及314；145、220及315；146、231及316；及147、232及317。在其它實施方案中，抗體或其抗原結(jié)合片段包含seqidno:318-368所示的vh氨基酸序列中至少一個。在其它實施方案中，抗體或其抗原結(jié)合片段包含seqidno:369-453所示的vl氨基酸序列中至少一個。在其它實施方案中，抗體或其抗原結(jié)合片段包含seqidno:318、321或360中所示的vh區(qū)氨基酸序列，其與選自seqidno:369-453的vl區(qū)氨基酸序列成對。在某些實施方案中，抗體或其抗原結(jié)合片段包含一種或更多選自seqidno:1-317的cdr氨基酸序列，其中所述一個或更多個cdr區(qū)氨基酸序列包含至少一個或更多保守氨基酸取代(例如1、2、3、4或5個保守氨基酸取代)。保守氨基酸取代包括一類氨基酸經(jīng)同一類氨基酸取代，其中一類是由以下定義：共同物理化學(xué)氨基酸側(cè)鏈性質(zhì)及自然界中所見的同源蛋白質(zhì)中的高取代頻率，例如通過標(biāo)準(zhǔn)dayhoff頻率交換矩陣或blosum矩陣確定。已分類出六大類氨基酸側(cè)鏈且其包括：i類(cys)；ii類(ser、thr、pro、ala、gly)；iii類(asn、asp、gln、glu)；iv類(his、arg、lys)；v類(ile、leu、val、met)；及vi類(phe、tyr、trp)。舉例而言，以asp取代另一iii類殘基，諸如asn、gln或glu為保守取代。因此，抗pdgfrβ抗體中的預(yù)測非必需氨基酸殘基優(yōu)選經(jīng)同一類的另一氨基酸殘基置換。本領(lǐng)域中熟知鑒定不消除抗原結(jié)合的氨基酸保守取代的方法(參見例如brummell等人,biochem.32:1180-1187(1993)；kobayashi等人,proteineng.12(10):879-884(1999)；及burks等人,proc.natl.acad.sci.usa94:412-417(1997))。在另一實施方案中，本發(fā)明提供抗pdgfrβ抗體或其抗原結(jié)合片段，其包含與seqidno:318-368中所示的vh區(qū)氨基酸序列和/或seqidno:369-453所示的vl區(qū)氨基酸序列分別具有約80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的vh和/或vl區(qū)氨基酸序列。在另一方面，本發(fā)明提供與包含seqidno:318所示的vh域氨基酸序列的抗體或其抗原結(jié)合片段結(jié)合于相同表位和/或交叉競爭的抗pdgfrβ抗體。這樣的抗體可使用常規(guī)競爭結(jié)合分析，包括例如基于表面等離子體共振(spr)的競爭分析來識別。在另一方面，本發(fā)明提供不成對vh域的多樣文庫，其中文庫各成員特異性結(jié)合于人類pdgfrβ且其中多樣性處于fr1-fr3區(qū)中。在一優(yōu)選實施方案中，文庫各成員包含特異性結(jié)合于人類pdgfrβ的一致重鏈cdr3(例如，seqidno:1所示的氨基酸序列)氨基酸序列，且其中多樣性處于fr1-fr3區(qū)中。在另一方面，本發(fā)明提供穩(wěn)定vh/vl對的多樣文庫，其中文庫各成員結(jié)合于人類pdgfrβ。文庫各成員優(yōu)選包含vh域，所述vh域包含seqidno:1所示的cdr3氨基酸序列?？墒褂帽绢I(lǐng)域中已知的任何方法來選擇穩(wěn)定vh/vl對，所述方法包括(不限于)以全文引用的方式并入本文中的美國臨時專利申請案61/453,106中所示的那些。任何類型的vh或vl域表達(dá)文庫均可用于本發(fā)明的方法中。適合的表達(dá)文庫包括(不限于)核酸展示、噬菌體展示及細(xì)胞表面展示文庫(例如酵母、哺乳動物及細(xì)菌細(xì)胞)。在一優(yōu)選實施方案中，文庫為根據(jù)以全文引用的方式并入本文中的wo2010/011944所示的方法產(chǎn)生的核酸展示文庫。本領(lǐng)域中熟知篩選表達(dá)文庫的方法。參見例如antibodyengineering:methodsandprotocols.methodsinmolecularbiology第248卷,(b.k.c.lo,ed)humanapress,2004(isbn:1-58829-092-1)，其以全文引用的方式并入本文中。iii.經(jīng)修飾的結(jié)合多肽在某些實施方案中，本發(fā)明的結(jié)合多肽可包含一種或更多種修飾。修飾形式的本發(fā)明的結(jié)合多肽可使用本領(lǐng)域中已知的任何技術(shù)制造。i)降低免疫原性在某些實施方案中，使用本領(lǐng)域認(rèn)可的技術(shù)修飾本發(fā)明的結(jié)合多肽(例如抗體或其抗原結(jié)合片段)以降低其免疫原性。舉例而言，抗體或其片段可經(jīng)嵌合化、人化和/或去除免疫化。在一實施方案中，本發(fā)明的抗體或其抗原結(jié)合片段可為嵌合的。嵌合抗體為抗體的不同部分源自不同動物物種的抗體，諸如具有源自鼠單克隆抗體的可變區(qū)及人類免疫球蛋白恒定區(qū)的抗體。本領(lǐng)域中已知制造嵌合抗體或其片段的方法。參見例如morrison,science229:1202(1985)；oi等人,biotechniques4:214(1986)；gillies等人,j.immunol.methods125:191-202(1989)；美國專利第5,807,715號；第4,816,567號；及第4,816,397號，其以全文引用的方式并入本文中。為制造“嵌合抗體”所開發(fā)的技術(shù)(morrison等人,proc.natl.acad.sci.81:851-855(1984)；neuberger等人,nature312:604-608(1984)；takeda等人,nature314:452-454(1985))可用于合成所述分子。舉例而言，編碼結(jié)合特異性的小鼠抗pdgfrβ抗體分子的遺傳序列可與具有適當(dāng)生物活性的人類抗體分子的序列融合在一起。如本文所用，嵌合抗體為不同部分源自不同動物物種的分子，諸如具有源自鼠單克隆抗體的可變區(qū)及人類免疫球蛋白恒定區(qū)的分子，例如人化抗體。在另一實施方案中，本發(fā)明的抗體或其抗原結(jié)合部分經(jīng)人化。人化抗體具有包含來自非人類抗體的一或多個互補決定區(qū)(cdr)及來自人類抗體分子的構(gòu)架區(qū)的結(jié)合特異性。人類構(gòu)架區(qū)中的構(gòu)架殘基經(jīng)常經(jīng)cdr供體抗體的相應(yīng)殘基取代以改變，優(yōu)選地改進(jìn)抗原結(jié)合。這樣的構(gòu)架取代通過本領(lǐng)域熟知的方法鑒定，例如通過模型化cdr與構(gòu)架殘基的相互作用來鑒定對于抗原結(jié)合重要的構(gòu)架殘基，及進(jìn)行序列比較以鑒定在特定位置的不常見構(gòu)架殘基。(參見例如queen等人,美國專利第5,585,089號；riechmann等人,nature332:323(1988)，其以全文引用的方式并入本文中。)抗體可使用本領(lǐng)域中已知的各種技術(shù)人類化，所述技術(shù)包括例如cdr移植(ep239,400；pct公開號wo91/09967；美國專利第5,225,539號；第5,530,101號；及第5,585,089號)、面飾(veneering)或表面重整(resurfacing)(ep592,106；ep519,596；padlan,molecularimmunology28(4/5):489-498(1991)；studnicka等人,proteinengineering7(6):805-814(1994)；roguska.等人,pnas91:969-973(1994))及鏈改組(美國專利第5,565,332號)。在一些實施方案中，去除免疫化可用以降低pdgfrβ結(jié)合多肽(例如抗體或其抗原結(jié)合部分)的免疫原性。如本文所用，術(shù)語“去除免疫化”包括改變多肽(例如抗體或其抗原結(jié)合部分)以修飾t細(xì)胞表位(參見例如wo9852976a1、wo0034317a2)。舉例而言，可分析本發(fā)明起始的pdgfrβ特異性抗體或其抗原結(jié)合部分的vh及vl序列，且可自各v區(qū)產(chǎn)生顯示與序列內(nèi)互補決定區(qū)(cdr)及其它關(guān)鍵殘基有關(guān)的表位位置的人類t細(xì)胞表位“圖”。分析來自t細(xì)胞表位圖的個別t細(xì)胞表位以鑒定具有低風(fēng)險的改變最終抗體活性的替代性氨基酸取代。設(shè)計一系列包含氨基酸取代組合的替代性vh及vl序列，且隨后將這些序列并入一系列用于本文公開的診斷及治療方法中的pdgfrβ特異性抗體或其片段中，接著測試其功能。通常產(chǎn)生及測試在12個與24個之間的變異型抗體。接著將包含經(jīng)修飾v及人類c區(qū)的完整重及輕鏈基因克隆到表達(dá)載體中且將后續(xù)質(zhì)粒引入細(xì)胞系中以便制造全抗體(wholeantibody)。接著在適當(dāng)生物化學(xué)及生物分析中比較抗體，且鑒定最佳變異體。ii)效應(yīng)功能及fc修飾本發(fā)明的結(jié)合多肽可包含介導(dǎo)一種或更多種效應(yīng)功能的抗體恒定區(qū)(例如igg恒定區(qū)，例如人類igg恒定區(qū)，例如人類igg1或igg4恒定區(qū))。舉例而言，補體的c1組分結(jié)合于抗體恒定區(qū)可活化補體系統(tǒng)。在細(xì)胞病原體的調(diào)理及溶解中，補體活化為重要的。補體活化亦刺激炎性反應(yīng)且亦可涉及自身免疫過敏。此外，抗體經(jīng)由fc區(qū)結(jié)合于各種細(xì)胞上的受體，其中抗體fc區(qū)上的fc受體結(jié)合位點結(jié)合于細(xì)胞上的fc受體(fcr)。存在許多對不同類抗體具有特異性的fc受體，包括igg(γ受體)、ige(ε受體)、iga(α受體)及igm(μ受體)。抗體結(jié)合于細(xì)胞表面上的fc受體引發(fā)許多重要且多樣的生物反應(yīng)，包括由殺傷細(xì)胞(稱為抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)性細(xì)胞毒性或adcc)吞噬及破壞抗體包被粒子、清除免疫復(fù)合物、溶解抗體包被靶細(xì)胞，釋放炎性介質(zhì)、胎盤轉(zhuǎn)移及控制免疫球蛋白產(chǎn)生。在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的結(jié)合多肽(例如抗體或其抗原結(jié)合片段)結(jié)合于fc-γ受體。在替代性實施方案中，本發(fā)明的結(jié)合多肽可包含缺乏一種或更多種效應(yīng)功能(例如adcc活性)和/或不能結(jié)合fcγ受體的恒定區(qū)。本發(fā)明的某些實施方案包括抗pdgfrβ抗體，其中一或多個恒定區(qū)域中的至少一個氨基酸已缺失或另外改變以便提供所需生物化學(xué)特征，諸如當(dāng)與大約相同免疫原性的未改變的全抗體相比時，減小或增強的效應(yīng)功能、非共價二聚的能力、定位在腫瘤位點的能力提高、血清半衰期減少或血清半衰期增加。舉例而言，用于本文所述的診斷及治療方法的某些抗體或其片段為域缺失抗體，其包含類似于免疫球蛋白重鏈的多肽鏈，但缺乏一或多個重鏈域的至少一部分。舉例而言，在某些抗體中，經(jīng)修飾抗體的恒定區(qū)的一個完整域?qū)笔?，例如ch2域的全部或部分將會缺失。在某些其它實施方案中，結(jié)合多肽包含源自不同抗體同型的恒定區(qū)(例如來自人類igg1、igg2、igg3或igg4中兩個或更多的恒定區(qū))。在其它實施方案中，結(jié)合多肽包含嵌合鉸鏈(亦即包含源自不同抗體同型的鉸鏈域(例如igg4分子的上鉸鏈域及igg1中間鉸鏈域)的鉸鏈部分的鉸鏈)。在一實施方案中，結(jié)合多肽包含人類igg4分子的fc區(qū)或其部分，及分子的核心鉸鏈區(qū)中的ser228pro突變(eu編號)。在某些實施方案中，可使用本領(lǐng)域中已知的技術(shù)使fc部分突變以增大或減小效應(yīng)功能。舉例而言，恒定區(qū)域的缺失或不活化(經(jīng)由點突變或其它手段)可減小循環(huán)(circulating)的經(jīng)修飾抗體的fc受體結(jié)合，由此增大腫瘤定位。在其它情況下，符合本發(fā)明的恒定區(qū)修飾可能使補體結(jié)合緩和，因此減少接合細(xì)胞毒素的血清半衰期及非特異性相聯(lián)。然而，恒定區(qū)的其它修飾可用以修飾二硫鍵或寡糖部分，其因抗原特異性或柔性增大而允許定位增強。修飾的所得生理學(xué)概況、生物可用性及其它生物化學(xué)作用(諸如腫瘤定位、生物分布及血清半衰期)可使用熟知免疫學(xué)技術(shù)在無不當(dāng)實驗的情況下來輕易量測及定量。在某些實施方案中，本發(fā)明的抗體中所用的fc域為fc變異體。如本文所用，術(shù)語“fc變異體”指相對于產(chǎn)生所述fc域的野生型fc域具有至少一個氨基酸取代的fc域。舉例而言，其中fc域源自人類igg1抗體，所述人類igg1fc域的fc變異體相對于所述fc域包含至少一個氨基酸取代。fc變異體的氨基酸取代可位于fc域內(nèi)任何位置(亦即任何eu常規(guī)氨基酸位置)。在一實施方案中，fc變異體在位于鉸鏈域或其部分的氨基酸位置包含取代。在另一實施方案中，fc變異體在位于ch2域或其部分的氨基酸位置包含取代。在另一實施方案中，fc變異體在位于ch3域或其部分的氨基酸位置包含取代。在另一實施方案中，fc變異體在位于ch4域或其部分的氨基酸位置包含取代。本發(fā)明的結(jié)合多肽可采用任何本領(lǐng)域認(rèn)可的fc變異體，已知其在效應(yīng)功能和/或fcr結(jié)合方面賦予改進(jìn)(例如減小或增強)。所述fc變異體可包括例如以下中公開的任一氨基酸取代：國際pct公布wo88/07089a1、wo96/14339a1、wo98/05787a1、wo98/23289a1、wo99/51642a1、wo99/58572a1、wo00/09560a2、wo00/32767a1、wo00/42072a2、wo02/44215a2、wo02/060919a2、wo03/074569a2、wo04/016750a2、wo04/029207a2、wo04/035752a2、wo04/063351a2、wo04/074455a2、wo04/099249a2、wo05/040217a2、wo05/070963a1、wo05/077981a2、wo05/092925a2、wo05/123780a2、wo06/019447a1、wo06/047350a2及wo06/085967a2或美國專利第5,648,260號；第5,739,277號；第5,834,250號；第5,869,046號；第6,096,871號；第6,121,022號；第6,194,551號；第6,242,195號；第6,277,375號；第6,528,624號；第6,538,124號；第6,737,056號；第6,821,505號；第6,998,253號；及第7,083,784號，其各自以引用的方式并入本文中。在一示范性實施方案中，本發(fā)明的結(jié)合多肽可包含在eu位置268(例如h268d或h268e)上含有氨基酸取代的fc變異體。在另一示范性實施方案中，本發(fā)明的結(jié)合多肽可在eu位置239(例如s239d或s239e)和/或eu位置332(例如i332d或i332q)上含有氨基酸取代。在某些實施方案中，本發(fā)明的結(jié)合多肽可包含fc變異體，該fc變異體包含改變抗體的抗原獨立性效應(yīng)功能，特別是改變結(jié)合多肽的循環(huán)半衰期的氨基酸取代。當(dāng)與缺乏這些取代的結(jié)合多肽相比時，這樣的結(jié)合多肽顯示對fcrn的結(jié)合增大或減小，因此在血清中的半衰期分別增加或減少。預(yù)期具有對fcrn改進(jìn)親和性的fc變異體具有更長血清半衰期，且這樣的分子在需要所施用抗體具有長半衰期的治療哺乳動物的方法中具有適用的應(yīng)用，例如以治療慢性疾病或病癥。相反地，預(yù)期fcrn結(jié)合親和性降低的fc變異體具有更短半衰期，且這樣的分子亦適用于例如向哺乳動物施用，其中循環(huán)時間縮短可能有利，例如以便活體內(nèi)診斷成像，或起始抗體當(dāng)長時期存在于循環(huán)中時具有毒性副作用的情況。fcrn結(jié)合親和性降低的fc變異體亦不太可能穿過胎盤，因此亦適用于治療孕婦的疾病或病癥。另外，可能需要減小的fcrn結(jié)合親和性的其它應(yīng)用包括需要腦、腎和/或肝定位的那些應(yīng)用。在一示范性實施方案中，本發(fā)明的經(jīng)改變結(jié)合多肽(例如抗體或其抗原結(jié)合片段)顯示自脈管系統(tǒng)穿過腎小球上皮的輸送減少。在另一實施方案中，本發(fā)明的經(jīng)改變結(jié)合多肽(例如抗體或其抗原結(jié)合片段)顯示自腦部穿過血腦障壁(bbb)進(jìn)入血管空間的輸送減少。在一實施方案中，具有改變的fcrn結(jié)合的抗體包含在fc域的“fcrn結(jié)合環(huán)”內(nèi)具有一或多個氨基酸取代的fc域。fcrn結(jié)合環(huán)包含氨基酸殘基280-299(根據(jù)eu編號)。以引用的方式并入本文中的國際pct公布第wo05/047327號公開改變fcrn結(jié)合活性的示范性氨基酸取代。在某些示范性實施方案中，本發(fā)明的結(jié)合多肽(例如抗體或其抗原結(jié)合片段)包含具有一或多個以下取代的fc域：v284e、h285e、n286d、k290e及s304d(eu編號)。在其它實施方案中，用于本文所述的診斷及治療方法的結(jié)合多肽具有恒定區(qū)，例如igg1或igg4重鏈恒定區(qū)，其經(jīng)改變以減少或消除糖基化。舉例而言，本發(fā)明的結(jié)合多肽(例如抗體或其抗原結(jié)合片段)亦可包含fc變異體，該fc變異體包含改變抗體fc的糖基化的氨基酸取代。舉例而言，所述fc變異體可具有減少的糖基化(例如n連接或o連接糖基化)。在示范性實施方案中，fc變異體包含減少糖基化的n連接聚糖，其通常見于氨基酸位置297(eu編號)。在另一實施方案中，抗體在糖基化基序(例如含有氨基酸序列nxt或nxs的n連接糖基化基序)附近或內(nèi)部具有氨基酸取代。在一具體實施方案中，抗體包含在氨基酸位置228或299(eu編號)具有氨基酸取代的fc變異體。在更具體的實施方案中，抗體包含igg1或igg4恒定區(qū)，該恒定區(qū)包含s228p及t299a突變(eu編號)。以引用的方式并入本文中的國際pct公布第wo05/018572號公開賦予減少或改變的糖基化的示范性氨基酸取代。在優(yōu)選實施方案中，修飾本發(fā)明的抗體或其片段以消除糖基化。這樣的抗體或其片段可稱為“無糖基化(agly)”抗體或其片段(例如“無糖基化”抗體)。盡管不受理論約束，但認(rèn)為“無糖基化”抗體或其片段可具有改進(jìn)的活體內(nèi)安全性及穩(wěn)定性概況。示范性無糖基化抗體或其片段包含igg4抗體的無糖基化(aglycosylated)fc區(qū)，其缺乏fc效應(yīng)功能，由此消除對表達(dá)pdgfrβ的正常重要器官造成fc介導(dǎo)性毒性的可能。在其它實施方案中，本發(fā)明的抗體或其片段包含經(jīng)改變的聚糖。舉例而言，抗體可在n聚糖上在fc區(qū)的asn297處具有減少數(shù)目的海藻糖殘基，亦即經(jīng)無海藻糖基化(afucosylated)。在另一實施方案中，抗體可在n聚糖上在fc區(qū)的asn297處具有改變數(shù)目的唾液酸殘基。iii)共價連接可如下修飾本發(fā)明的結(jié)合多肽：例如使分子共價連接于結(jié)合多肽以使共價連接不會阻止結(jié)合多肽特異性結(jié)合于其同源表位。舉例而言，但無限制，本發(fā)明的抗體或其片段可通過糖基化、乙?；⒕垡叶蓟?、磷酸化、酰胺化、通過已知保護(hù)/阻隔基的衍生、蛋白水解切割、連接于細(xì)胞配體或其它蛋白質(zhì)等來修飾。眾多化學(xué)修飾中任一個均可通過已知技術(shù)進(jìn)行，所述已知技術(shù)包括(但不限于)特異性化學(xué)切割、乙?；⒓柞；?。另外，衍生物可含有一或多個非經(jīng)典氨基酸。本發(fā)明的結(jié)合多肽(例如抗體或其片段)可進(jìn)一步與異源多肽在n端或c端重組融合或與多肽或其它組分化學(xué)接合(包括共價及非共價接合)。舉例而言，抗pdgfrβ抗體可與適用作檢測分析中標(biāo)記的分子及效應(yīng)分子(諸如異源多肽、藥物、放射性核素或毒素)重組融合或接合。參見例如pct公布wo92/08495；wo91/14438；wo89/12624；美國專利第5,314,995號；及ep396,387。可使用本領(lǐng)域中已知的方法使結(jié)合多肽與異源多肽融合以增加活體內(nèi)半衰期或用于免疫分析。舉例而言，在一實施方案中，peg可與本發(fā)明的結(jié)合多肽接合以增加其活體內(nèi)半衰期。leong,s.r.等人,cytokine16:106(2001)；adv.indrugdeliv.rev.54:531(2002)；或weir等人,biochem.soc.transactions30:512(2002)。此外，本發(fā)明的結(jié)合多肽可與標(biāo)記序列(諸如肽)融合以有助于其純化或檢測。在優(yōu)選實施方案中，標(biāo)記氨基酸序列為六組氨酸肽，諸如為在pqe載體中提供的標(biāo)簽(qiagen公司,9259etonavenue,chatsworth,calif.,91311)，其中許多為商業(yè)上可獲得的。如gentz等人,proc.natl.acad.sci.usa86:821-824(1989)中所述，舉例而言，六組氨酸為融合蛋白提供便利的純化。適用于純化的其它肽標(biāo)簽包括(但不限于)“ha”標(biāo)簽，其對應(yīng)于源自流感血球凝集素蛋白的表位(wilson等人,cell37:767(1984))，及“flag”標(biāo)簽。本發(fā)明的結(jié)合多肽可以非接合形式使用或可與各種分子中至少一個接合，例如以改進(jìn)分子的治療性質(zhì)以有助于靶檢測，或用于患者的成像或療法。本發(fā)明的結(jié)合多肽可純化之前或之后、在進(jìn)行純化時經(jīng)標(biāo)記或接合。具體地，本發(fā)明的結(jié)合多肽可與治療劑、前藥、肽、蛋白質(zhì)、酶、病毒、脂質(zhì)、生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑、醫(yī)藥劑或peg接合。本發(fā)明進(jìn)一步涵蓋接合至診斷劑或治療劑的本發(fā)明的結(jié)合多肽。結(jié)合多肽可以診斷方式用以例如監(jiān)測免疫細(xì)胞病癥(例如cll)的發(fā)展或進(jìn)展(作為臨床測試程序的部分)以例如確定既定治療和/或預(yù)防方案的功效。使結(jié)合多肽與可檢測物質(zhì)偶聯(lián)可有助于檢測?？蓹z測物質(zhì)的實例包括各種酶、輔基、熒光材料、發(fā)光材料、生物發(fā)光材料、放射性材料、正電子發(fā)射金屬(使用各種正電子發(fā)射斷層攝影術(shù))及非放射性順磁性金屬離子。參見例如美國專利第4,741,900號關(guān)于可與根據(jù)本發(fā)明的適用作診斷物的抗體相接合的金屬離子。適合酶的實例包括辣根過氧化酶、堿性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰膽堿酯酶；適合輔基復(fù)合物的實例包括抗生蛋白鏈菌素/生物素及抗生物素蛋白/生物素；適合熒光材料的實例包括傘酮、熒光素、異硫氰酸熒光素、若丹明(rhodamine)、二氯三嗪基胺(dichlorotriazinylamine)熒光素、丹磺酰氯或藻紅素；發(fā)光材料的實例包括流明諾(luminol)；生物發(fā)光材料的實例包括熒光素酶、熒光素及水母發(fā)光蛋白(aequorin)；且適合放射性材料的實例包括125i、131i、111in或99tc。用于本文公開的診斷及治療方法的結(jié)合多肽可與以下接合：細(xì)胞毒素(諸如放射性同位素、細(xì)胞毒性藥或毒素)治療劑、細(xì)胞生長抑制劑、生物毒素、前藥、肽、蛋白質(zhì)、酶、病毒、脂質(zhì)、生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑、醫(yī)藥劑、免疫活性配體(例如淋巴介質(zhì)或其它抗體，其中所得分子結(jié)合于贅生細(xì)胞及效應(yīng)細(xì)胞，諸如t細(xì)胞)或peg。在另一實施方案中，用于本文公開的診斷及治療方法的抗pdgfrβ抗體可與降低腫瘤細(xì)胞生長的分子接合。在其它實施方案中，所公開的組合物可包含與藥物或前藥偶合的抗體或其片段。本發(fā)明的其它實施方案包含與特異性生物體毒素或其細(xì)胞毒素片段(諸如蓖麻毒蛋白(ricin)、白樹素(gelonin)、綠膿桿菌外毒素(pseudomonasexotoxin)或白喉毒素)接合的抗體或其片段的用途。選擇何種接合或非接合抗體加以使用將視癌癥類型及階段、輔助治療(例如化學(xué)療法或外部輻射)的使用及患者病狀而定。應(yīng)了解，本領(lǐng)域技術(shù)人員可鑒于本文啟示來輕易進(jìn)行此選擇。應(yīng)了解，在先前研究中，以同位素標(biāo)記的抗腫瘤抗體已成功用以破壞動物模型中以及在一些情況下在人類中的腫瘤細(xì)胞。示范性放射性同位素包括：90y、125i、131i、123i、111in、105rh、153sm、67cu、67ga、166ho、177lu、186re及188re。放射性核素通過產(chǎn)生電離輻射來起作用，電離輻射引起核dna中多鏈斷裂，從而使得細(xì)胞死亡。用以產(chǎn)生治療性接合的同位素通常產(chǎn)生具有短路徑長度的高能α或β粒子。這樣的放射性核素殺死其緊鄰的細(xì)胞，例如接合物已連接或已進(jìn)入的贅生細(xì)胞。其對非局部化細(xì)胞具有極少影響或無影響。放射性核素為基本上非免疫原性。iv.結(jié)合多肽的表達(dá)在如上所述操作經(jīng)分離遺傳物質(zhì)以提供本發(fā)明的結(jié)合多肽后，通常將基因插入表達(dá)載體中以便引入可用以產(chǎn)生所需量的所要求的抗體或其片段的宿主細(xì)胞中。術(shù)語“載體”或“表達(dá)載體”在本文中用于說明書及權(quán)利要求的目的，意思是根據(jù)本發(fā)明所用的載體，其用作將所需基因引入細(xì)胞中及在細(xì)胞中表達(dá)的運載體。如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，這樣的載體可輕易選自質(zhì)粒、噬菌體、病毒及反轉(zhuǎn)錄病毒。一般而言，與本發(fā)明相容的載體將包含選擇標(biāo)記、適當(dāng)限制位點以有助于克隆所需基因及進(jìn)入真核或原核細(xì)胞和/或在其中復(fù)制的能力。眾多表達(dá)載體系統(tǒng)可用于本發(fā)明的目的。舉例而言，一類的載體利用源自動物病毒的dna元件，所述動物病毒諸如為牛乳突狀瘤病毒、多瘤病毒、腺病毒、痘瘡病毒、桿狀病毒、反轉(zhuǎn)錄病毒(rsv、mmtv或momlv)或sv40病毒。其它涉及使用具有內(nèi)部核糖體結(jié)合位點的多順反子系統(tǒng)。另外，可通過引入一或多個允許選擇經(jīng)轉(zhuǎn)染宿主細(xì)胞的標(biāo)記來選擇已將dna整合于其染色體中的細(xì)胞。標(biāo)記可提供營養(yǎng)缺陷宿主的原養(yǎng)型、殺生物劑抗性(例如抗生素)或抗重金屬(諸如銅)性。可選標(biāo)記基因可直接連接至待表達(dá)的dna序列，或通過共轉(zhuǎn)化引入相同細(xì)胞中。亦可能需要其它元件來最佳地合成mrna。這樣的元件可包括信號序列、剪接信號、以及轉(zhuǎn)錄啟動子、強化子及終止信號。在尤其優(yōu)選的實施方案中，將克隆的可變區(qū)基因以及如上所述合成的重鏈及輕鏈恒定區(qū)基因(優(yōu)選為人類)插入表達(dá)載體中。在其它優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的結(jié)合多肽或其片段可使用多順反子構(gòu)建體來表達(dá)。在這樣的表達(dá)系統(tǒng)中，諸如抗體的重鏈及輕鏈的目標(biāo)多基因產(chǎn)物可自單一多順反子構(gòu)建體制得。這樣的系統(tǒng)有利地使用內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(ires)以在真核宿主細(xì)胞中提供相對高水平的本發(fā)明多肽。并入本文中的美國專利第6,193,980號中公開相容性ires序列。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解，這樣的表達(dá)系統(tǒng)可用以有效制得本申請案中公開的整套多肽。更一般而言，一旦已制備載體或編碼抗體或其片段的dna序列，表達(dá)載體即可引入適當(dāng)宿主細(xì)胞中。亦即，可轉(zhuǎn)化宿主細(xì)胞?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的各種技術(shù)來實現(xiàn)將質(zhì)粒引入宿主細(xì)胞中。其包括(但不限于)轉(zhuǎn)染(包括電泳及電穿孔)、原生質(zhì)體融合、磷酸鈣沈淀、與包膜dna細(xì)胞融合、顯微注射及以完整病毒感染。參見ridgway,a.a.g.“mammalianexpressionvectors”第24.2章,第470-472頁,vectors,rodriguez及denhardt編,(butterworths,boston,mass.1988)。最優(yōu)選地，經(jīng)由電穿孔將質(zhì)粒引入宿主中。使轉(zhuǎn)化細(xì)胞在適于產(chǎn)生輕鏈及重鏈的條件下生長，且分析重鏈和/或輕鏈蛋白質(zhì)合成。示范性分析技術(shù)包括酶聯(lián)免疫吸附劑分析法(elisa)、放射免疫分析(ria)或熒光活化細(xì)胞分選器分析(facs)、免疫組織化學(xué)等。如本文所用，術(shù)語“轉(zhuǎn)化”應(yīng)以廣義使用以指將dna引入受體宿主細(xì)胞，其改變基因型，因此產(chǎn)生在受體細(xì)胞中的變化。按照這樣相同思路，“宿主細(xì)胞”指已用使用重組dna技術(shù)構(gòu)建且編碼至少一種異源基因的載體已經(jīng)轉(zhuǎn)化的細(xì)胞。在自重組宿主分離多肽的方法的描述中，除非另外明確規(guī)定，否則術(shù)語“細(xì)胞”與“細(xì)胞培養(yǎng)物”可互換使用以表示抗體來源。換言之，自“細(xì)胞”回收多肽可意謂自短暫離心的全細(xì)胞，或自含有培養(yǎng)基與懸浮細(xì)胞的細(xì)胞培養(yǎng)物回收。在一實施方案中，用于抗體表達(dá)的宿主細(xì)胞系具有哺乳動物來源；本領(lǐng)域技術(shù)人員可確定具體宿主細(xì)胞系，其最適于所需基因產(chǎn)物表達(dá)于其中。示范性宿主細(xì)胞系包括(但不限于)dg44及duxb11(中國倉鼠卵巢細(xì)胞系(chinesehamsterovaryline)，dhfr-)、hela(人類子宮頸癌)、cvi(猴腎細(xì)胞系)、cos(具有sv40t抗原的cvi衍生物)、r1610(中國倉鼠纖維母細(xì)胞)balbc/3t3(小鼠纖維母細(xì)胞)、hak(倉鼠腎細(xì)胞系)、sp2/o(小鼠骨髓瘤)、bfa-1c1bpt(牛內(nèi)皮細(xì)胞)、raji(人類淋巴細(xì)胞)、293(人類腎)。在一實施方案中，細(xì)胞系提供由此表達(dá)的抗體的經(jīng)改變糖基化，例如無海藻糖基化(例如per.c6.rtm.(crucell)或fut8基因敲除cho細(xì)胞系(potelligent.rtm.cells)(biowa,princeton,n.j.))。在一實施方案中，可使用ns0細(xì)胞。cho細(xì)胞尤其優(yōu)選。宿主細(xì)胞系通?？色@自商業(yè)服務(wù)、美國組織培養(yǎng)物收藏中心(americantissueculturecollection)或獲自公開文獻(xiàn)。體外制造允許擴大規(guī)模以得到大量所需多肽。在組織培養(yǎng)條件下進(jìn)行哺乳動物細(xì)胞培養(yǎng)的技術(shù)為本領(lǐng)域中已知且包括均質(zhì)懸浮液培養(yǎng)物，例如在氣升式反應(yīng)器中或在連續(xù)攪拌反應(yīng)器中，或固定或里入(entrap)的細(xì)胞培養(yǎng)物，例如在中空纖維、微膠囊中、在瓊脂糖微珠或陶瓷筒上。必要和/或需要時，多肽溶液可通過慣用層析方法純化，所述方法例如為凝膠過濾、離子交換層析、deae-纖維素層析和/或(免疫)親和性層析。編碼本發(fā)明的結(jié)合多肽或其片段的基因亦可為表達(dá)的非哺乳動物細(xì)胞，諸如細(xì)菌或酵母或植物細(xì)胞。就此而言，應(yīng)了解各種單細(xì)胞非哺乳動物微生物(諸如細(xì)菌)亦可被轉(zhuǎn)化；亦即那些能夠在培養(yǎng)物中生長或發(fā)酵的。易轉(zhuǎn)化的細(xì)菌包括腸內(nèi)菌科(enterobacteriaceae)成員，諸如以下的菌株：大腸桿菌(escherichiacoli)或沙門氏菌(salmonella)；芽孢桿菌科(bacillaceae)，諸如枯草桿菌(bacillussubtilis)；肺炎球菌(pneumococcus)；鏈球菌(streptococcus)及流感嗜血桿菌(haemophilusinfluenzae)。應(yīng)進(jìn)一步了解，當(dāng)在細(xì)菌中表達(dá)時，多肽可變成包涵體的部分。多肽必須經(jīng)分離、純化及接著組裝入功能分子中。除原核生物外，亦可使用真核微生物。啤酒酵母菌(saccharomycescerevisiae)或常見烘焙酵母(baker'syeast)在真核微生物中為最常用，但通常可用許多其它菌株。為在酵母菌中表達(dá)，常用質(zhì)粒yrp7，例如(stinchcomb等人,nature,282:39(1979)；kingsman等人,gene,7:141(1979)；tschemper等人,gene,10:157(1980))。此質(zhì)粒已含有trp1基因，其為缺乏在色氨酸中生長能力的酵母突變株(atcc編號44076或pep4-1)提供選擇標(biāo)記(jones,genetics,85:12(1977))。作為酵母宿主細(xì)胞基因組表征的trpl病變存在接著通過在不存在色氨酸下生長為檢測轉(zhuǎn)化提供有效環(huán)境。v.結(jié)合多肽的藥物制劑及施用方法在另一方面，本發(fā)明提供包含抗pdgfrβ抗體或其片段的藥物組合物。制備本發(fā)明的抗體或其片段及將其施用至受試者的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知或由本領(lǐng)域技術(shù)人員輕易確定。本發(fā)明的抗體或其片段的施用途徑可以是口服、腸胃外、通過吸入或局部。如本文所用，術(shù)語非經(jīng)腸包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、經(jīng)直腸或經(jīng)陰道施用。非經(jīng)腸施用的靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、皮下及肌肉內(nèi)形式一般為優(yōu)選。盡管所有這些施用形式均明確涵蓋于本發(fā)明的范疇內(nèi)，但施用形式將為注射用溶液，特別用于靜脈內(nèi)或動脈內(nèi)注射或點滴。適用于注射的藥物組合物通常可包含緩沖劑(例如乙酸鹽、磷酸鹽或檸檬酸鹽緩沖劑)、界面活性劑(例如聚山梨醇酯)、任選地穩(wěn)定劑(例如人類白蛋白)等。然而，在與本文啟示相容的其它方法中，多肽可直接傳遞至不利細(xì)胞群體的位點，由此增加疾病組織對治療劑的暴露。用于非經(jīng)腸施用的制劑包括無菌水性或非水性溶液、懸浮液及乳液。非水性溶劑的實例為丙二醇、聚乙二醇、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)。水性載體包括水、醇/水溶液、乳液或懸浮液，包括鹽水及緩沖介質(zhì)。在主題發(fā)明中，藥學(xué)上可接受的載體包括(但不限于)0.01-0.1m及優(yōu)選0.05m磷酸鹽緩沖液或0.8％鹽水。其它常見非經(jīng)腸媒劑包括磷酸鈉溶液、林格氏右旋糖(ringer'sdextrose)、右旋糖及氯化鈉、乳酸化林格氏液，或不揮發(fā)性油。靜脈內(nèi)媒劑包括流體及營養(yǎng)素補充劑、電解液補充劑，諸如基于林格氏右旋糖的物等。亦可存在防腐劑及其它添加劑，諸如抗微生物劑、抗氧化劑、螯合劑及惰性氣體等。更具體地，適用于可注射用途的藥物組合物包括無菌水溶液(其中水溶性)或分散液及無菌散劑以便臨時制備無菌可注射溶液或分散液。在這樣的情況下，組合物必須無菌且應(yīng)為流體(至存在易可注射性的程度)。其應(yīng)在制造及儲存條件下穩(wěn)定且優(yōu)選將免受諸如細(xì)菌及真菌的微生物的污染作用而保藏。載體可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇等)及其適合混合物的溶劑或分散介質(zhì)。適當(dāng)流動性可例如通過使用包衣(諸如卵磷脂)、在分散液情況下通過維持所需粒度及通過使用界面活性劑來維持。防止微生物作用可通過各種抗細(xì)菌劑及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、乙汞硫柳酸鈉等)來達(dá)成。在許多情況下，組合物中優(yōu)選包括等張劑，例如糖、多元醇(諸如甘露糖醇、山梨糖醇)或氯化鈉。可注射組合物的長久吸收可通過在組合物中包括延遲吸收的試劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)來達(dá)成。在任何情況下，無菌可注射溶液均可如下制備：將活性化合物(例如單獨的抗體或抗體與其它活性劑組合)根據(jù)需要以所需量并入具有一種本文所列舉的成分或其組合的適當(dāng)溶劑中，接著進(jìn)行過濾滅菌。一般而言，分散液通過將活性化合物并入無菌媒劑中來制備，該無菌媒劑含有堿性分散介質(zhì)及來自上文列舉那些的所需其它成分。在用于制備無菌可注射溶液的無菌散劑的情況下，優(yōu)選制備方法為真空干燥及冷凍干燥，其得到活性成分加上來自其先前無菌過濾的溶液的任何其它所需成分的散劑。根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法處理注射用制劑、填充至諸如安瓿、袋子、瓶子、注射器或小瓶的容器中，及在無菌條件下密封。此外，制劑可以諸如同在申請中的美國專利序號第09/259,337號及美國專利序號第09/259,338號(其各自以引用的方式并入本文中)中所述的試劑盒形式包裝及出售。這樣的制品將優(yōu)選具有標(biāo)記或包裝說明書來指示相關(guān)組合物適用于治療罹患或易患自體免疫病癥或贅生性病癥的受試者。治療上述病狀的本發(fā)明的穩(wěn)定化抗體或其片段的有效劑量視許多不同因素而變化，所述因素包括施用手段、靶部位、患者生理狀態(tài)、患者為人類或動物、所施用的其它醫(yī)藥及治療為預(yù)防性的或治療性的。通常，患者為人類，但亦可治療包含轉(zhuǎn)基因哺乳動物的非人類哺乳動物。治療劑量可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法滴定以使安全性及功效最佳化。為用本發(fā)明的抗體進(jìn)行被動免疫，劑量可介于例如約0.0001至100mg/kg且更通常介于0.01至5mg/kg(例如0.02mg/kg、0.25mg/kg、0.5mg/kg、0.75mg/kg、1mg/kg、2mg/kg等)宿主體重的范圍內(nèi)。舉例而言，劑量可為1mg/kg體重或10mg/kg體重或在1-10mg/kg的范圍內(nèi)，優(yōu)選為至少1mg/kg。上述范圍中間的劑量亦意欲在本發(fā)明的范疇內(nèi)。可每日、隔日、每周或根據(jù)經(jīng)驗分析確定的任何其它時程向受試者施用這樣的劑量。示范性治療需要歷經(jīng)長時期(例如至少六個月)施用多次劑量。其它示范性治療方案需要每兩周施用一次或一月施用一次或每3至6個月施用一次。示范性劑量時程包括在連續(xù)日1-10mg/kg或15mg/kg、隔日30mg/kg或每周60mg/kg。在一些方法中，同時施用兩種或更多具有不同結(jié)合特異性的單克隆抗體，在該情況下，各抗體的施用劑量可屬于指定范圍內(nèi)。本發(fā)明的抗體或其片段可在多個場合下施用。單次劑量之間的間隔可為例如每日、每周、每月或每年。間隔亦可不規(guī)則，如通過量測患者體內(nèi)多肽或靶分子的血液水平所示。在一些方法中，調(diào)整劑量以達(dá)成某一血漿抗體或毒素濃度，例如1-1000μg/ml或25-300μg/ml?；蛘?，抗體或其片段可以作為持續(xù)釋放制劑來施用，在該情況下需要以更小頻率施用。劑量及頻率視患者體內(nèi)抗體半衰期而變化。一般而言，人化抗體顯示最長半衰期，接著為嵌合抗體及非人類抗體。在一實施方案中，本發(fā)明的抗體或其片段可以以非接合形式施用。在另一實施方案中，本發(fā)明的抗體可以以接合形式多次施用。在又一實施方案中，本發(fā)明的抗體或其片段可以以非接合形式施用，接著以接合形式施用，或反之亦然。施用劑量及頻率可視治療為預(yù)防性的或治療性的而變化。在預(yù)防性應(yīng)用中，向尚未處于疾病狀態(tài)的患者施用含有本發(fā)明的抗體或其混合物的組合物以增強患者抵抗力。此量定義為“預(yù)防性有效劑量”。在此用途中，精確量又視患者健康狀況及全身免疫性而定，但一般介于每劑0.1至25mg，特別每劑0.5至2.5mg的范圍內(nèi)。以相對不頻繁的間隔施用相對較低劑量歷經(jīng)一長段時間。一些患者在其余生繼續(xù)接受治療。在治療性應(yīng)用中，有時需要相對較短間隔下的相對較高劑量(例如每劑約1至400mg/kg抗體，其中5至25mg的劑量更常用于輻射免疫接合物及更高劑量用于細(xì)胞毒素-藥物接合分子)直至疾病進(jìn)展減小或終止為止，且優(yōu)選直至患者顯示疾病癥狀部分或完全改善為止。此后，可向患者施用預(yù)防性方案。在一實施方案中，可用編碼本發(fā)明的多肽的核酸分子(例如在載體中)治療受試者。編碼多肽的核酸的劑量介于每個患者約10ng至1g、100ng至100mg、1μg至10mg或30-300μgdna的范圍內(nèi)。感染性病毒載體的劑量自每劑10-100個或更多病毒粒子變化。治療劑可通過非經(jīng)腸、表面、靜脈內(nèi)、經(jīng)口、皮下、動脈內(nèi)、顱內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)或肌肉內(nèi)手段來施用以便預(yù)防性和/或治療性治療。對于施用本發(fā)明的抗體，肌肉內(nèi)注射或靜脈內(nèi)輸注為優(yōu)選。在一些方法中，將治療性抗體或其片段直接注射至顱腔中。在一些方法中，以持續(xù)釋放組合物或裝置(諸如medipadtm裝置)形式施用抗體或其片段。本發(fā)明的試劑可任選地與有效治療需要治療(例如預(yù)防性或治療性)的病癥或病狀的其它試劑組合施用。優(yōu)選其它試劑為本領(lǐng)域認(rèn)可的且標(biāo)準(zhǔn)式施用以用于特定病癥的試劑。90y標(biāo)記的本發(fā)明抗體的有效單次治療劑量(亦即治療有效量)介于約5與約75mci之間、更優(yōu)選地介于約10與約40mci之間的范圍內(nèi)。131i標(biāo)記的抗體的有效單次治療非骨髓去除性劑量介于約5與約70mci之間、更優(yōu)選地介于約5mci與約40mci之間的范圍內(nèi)。131i標(biāo)記的抗體的有效單次治療去除性劑量(亦即可能需要自體骨髓移植)介于約30與約600mci之間、更優(yōu)選地介于約50與小于約500mci之間的范圍內(nèi)。結(jié)合嵌合修飾抗體，由于相對于鼠類抗體的更長循環(huán)半衰期，因此碘-131標(biāo)記的嵌合抗體的有效單次治療非骨髓去除性劑量介于約5與約40mci之間、更優(yōu)選地在小于約30mci的范圍內(nèi)。例如111in標(biāo)記的成像準(zhǔn)則通常小于約5mci。盡管用131i及90y已獲得了許多臨床經(jīng)驗，但其它放射性標(biāo)記為本領(lǐng)域中已知且已用于類似目的。將其它放射性同位素用于成像。舉例而言，與本發(fā)明范疇相容的其它放射性同位素包括(但不限于)123i、125i、32p、57co、64cu、67cu、77br、81rb、81kr、87sr、113in、127cs、129cs、132i、197hg、203pb、206bi、177lu、186re、212pb、212bi、47sc、105rh、109pd、153sm、188re、199au、225ac、211a、213bi。就此而言，α、γ及β發(fā)射體均與本發(fā)明相容。此外，鑒于本公開，本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為可在無不當(dāng)實驗的情況下輕易確定何種放射性核素與所選療程相容。為此目的，已用于臨床診斷中的其它放射性核素包括125i、123i、99tc、43k、52fe、67ga、68ga，以及111in。亦用多種放射性核素標(biāo)記抗體以便可能用于靶向免疫療法中(peirersz等人,immunol.cellbiol.65:111-125(1987))。這樣的放射性核素以較少程度包括188re及186re以及199au及67cu。美國專利第5,460,785號提供關(guān)于這樣的放射性同位素的其它資料且以引用的方式并入本文中。如先前討論，本發(fā)明的抗體或其片段可以藥學(xué)上有效量施用以便活體內(nèi)治療哺乳動物病癥。就此而言，應(yīng)了解，所公開的抗體或其片段將經(jīng)調(diào)配以便有助于施用活性劑及促進(jìn)活性劑穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選包含藥學(xué)上可接受的無毒性無菌載體，諸如生理鹽水、無毒緩沖劑、防腐劑等。出于本申請的目的，與治療劑接合或未接合的本發(fā)明抗體的藥學(xué)上有效量應(yīng)被認(rèn)為意思是足以達(dá)成有效結(jié)合于靶及達(dá)成益處(例如改善疾病或病癥的癥狀或檢測物質(zhì)或細(xì)胞)的量。在腫瘤細(xì)胞的情況下，多肽優(yōu)選將能夠與贅生細(xì)胞或免疫活性細(xì)胞上的所選免疫活性抗原相互作用且提供那些細(xì)胞死亡的增加。當(dāng)然，本發(fā)明的藥物組合物可以單次或多次劑量施用以提供藥學(xué)上有效量的多肽。與本公開的范疇相一致，可根據(jù)上述治療方法以足以產(chǎn)生治療性或預(yù)防性作用的量向人類或其它動物施用本發(fā)明的抗體。本發(fā)明的多肽可以通過根據(jù)已知技術(shù)組合本發(fā)明的抗體與藥學(xué)上可接受的常規(guī)載體或稀釋劑制備的常規(guī)劑型向此人類或其它動物施用。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的形式及特征通過與其組合的活性成分的量、施用途徑及其它熟知變數(shù)來規(guī)定。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)進(jìn)一步了解，可證明包含一種或更多種本發(fā)明多肽物質(zhì)的混合物尤其有效。vi.治療pdgfrβ相關(guān)疾病或病癥的方法本發(fā)明的結(jié)合多肽或其片段適用于拮抗pdgfrβ活性。因此，在另一方面，本發(fā)明提供通過向有需要的受試者施用包含一種或更多種本發(fā)明的抗pdgfrβ抗體或其抗原結(jié)合片段的藥物組合物來治療pdgfrβ相關(guān)疾病或病癥的方法。接受治療的pdgfrβ相關(guān)疾病或病癥包括(不限于)：年齡相關(guān)的黃斑變性(amd)；再狹窄，包括動脈血管手術(shù)、粥樣斑切除術(shù)(atherectomy)或其它斑塊移除侵入法后冠脈再狹窄，及相同程序后腎或周邊動脈再狹窄；與其它急性損傷形式相關(guān)的血管增生現(xiàn)象及纖維化，諸如：與成人呼吸窘迫癥候群相關(guān)的肺纖維化、與腎炎相關(guān)的腎纖維化、與川崎病(kawasake'sdisease)相關(guān)的冠脈狹窄，及與其它動脈炎(諸如高安病(takayasha'sdisease))相關(guān)的血管變窄；纖維變性過程，諸如硬皮病、肌纖維變性；及癌癥(例如腫瘤細(xì)胞增殖及新血管生成)本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)能夠通過常規(guī)實驗來確定用于治療pdgfrβ相關(guān)疾病或病癥的目的的抗體(或其它治療劑)的有效、無毒量。舉例而言，多肽的治療活性量可根據(jù)諸如以下的因素而變化：受試者的疾病階段(例如i階段相對于iv階段)、年齡、性別、醫(yī)學(xué)并發(fā)癥(例如免疫抑制的病狀或疾病)及體重，及抗體在受試者體內(nèi)引發(fā)所需反應(yīng)的能力?？烧{(diào)整給藥方案以提供最佳治療反應(yīng)。舉例而言，可每日施用若干分次劑量，或劑量可如由治療情況的急迫性所指定按比例減少。然而，一般而言，預(yù)期有效劑量在每公斤體重每日約0.05至100毫克且更優(yōu)選地在每公斤體重每日約0.5至10毫克的范圍內(nèi)。實施例本發(fā)明是由以下實例進(jìn)一步說明，不應(yīng)將所述以下實例視為作進(jìn)一步限制。序列表、附圖及在整個本申請案中引用的所有參考文獻(xiàn)、專利及公開專利申請的內(nèi)容均以引用的方式明確并入本文中。實施例1：分離特異性結(jié)合于人類pdgfrβ的vh域使用如wo2010/011944(以全文引用的方式并入本文中)中所示的dna展示來選擇特異性結(jié)合于人類pdgfrβ的vh域。特別地，針對人類pdgfrβ，對源自十個骨髓供體的原生人類vh域dna展示文庫進(jìn)行六輪選擇?？寺∷x結(jié)合物且對其測序。自此篩選選擇vh域克隆a4、b4及g2，其氨基酸序列闡述于表3中。實施例2：hcdr3改組a.vh文庫構(gòu)建為篩選具有結(jié)合特征改進(jìn)的vh域，將克隆a4(指定為xb1511)的hcdr3序列改組至原生人類vh文庫中，針對結(jié)合于人類及小鼠pdgfrβ對其進(jìn)行進(jìn)一步選擇。特別地，合成編碼克隆a4的hcdr3(seqidno:1)的dna序列且使用構(gòu)架特異性寡核苷酸將其組裝至包含自骨髓b細(xì)胞及pbmc擴增的原生人類vh域的構(gòu)架區(qū)1-3的文庫中。使用5'vh家族特異性及3'通用fr3反向引物來擴增人類vh構(gòu)架區(qū)1-3以產(chǎn)生vh家族構(gòu)架區(qū)的個別文庫。通過使用5't7tmv及3'xb1511fr3cdr3fr4寡核苷酸進(jìn)行進(jìn)一步pcr擴增來改組vh家族構(gòu)架文庫及xb1511hcdr3。此亦在5'末端添加t7tmv啟動子序列以便體外轉(zhuǎn)錄/翻譯。亦通過分別使用fr4cu3反向及y109引物以及5't7tmv引物進(jìn)行pcr來添加c端cμ3序列及flag標(biāo)簽(用于翻譯后純化)。表5中闡述用于制備hcdr3改組vh文庫的寡核苷酸的核酸序列。圖1中闡述vh文庫構(gòu)建的示意圖。表5：用于構(gòu)建hcdr3改組vh文庫的寡核苷酸b.文庫篩選接著將hcdr3改組vh域文庫轉(zhuǎn)錄至mrna文庫中且用如wo2010/011944中所述的dsdna展示技術(shù)進(jìn)行選擇。以交替的輪用人類及小鼠pdgfrβ進(jìn)行選擇4輪。在連續(xù)輪應(yīng)用動力學(xué)控制的吸附及解離速率篩選以提高選擇嚴(yán)謹(jǐn)性，因此選擇對pdgfrβ具有高親和性的vh域。具體地，如下進(jìn)行選擇：第1輪(r1)用10nm固定的人類pdgfrβ；r2用固定的100nm小鼠pdgfrβ；r3用10nm可溶人類pdgfrβ且與200nm固定的人類pdgfrβ競爭24小時及120小時；且r4用10nm小鼠pdgfrβ。亞克隆r4結(jié)合池以便dna測序。r4結(jié)合池的序列分析顯示xb1511的hcdr3存在于多種不同構(gòu)架內(nèi)容中。自所分析的序列組未獲得野生型親本序列。本文表3中闡述所選vh域的氨基酸序列。c.所選hcdr3改組vh域的結(jié)合特異性使用35smet標(biāo)記的體外翻譯文庫評估上文所選的r4結(jié)合池對人類與小鼠pdgfrβ的結(jié)合。具體地，評估所述池對環(huán)氧樹脂珠粒、100nm人類igg、人類pdgfrβ及小鼠pdgfrβ的結(jié)合。如圖2中所示，親本xb1511vh域顯示特異性結(jié)合于人類pdgfrβ，且不可檢測地結(jié)合于小鼠pdgfrβ。構(gòu)架改組預(yù)選文庫顯示對人類pdgfrβ的弱結(jié)合。然而，相反地，r4構(gòu)架改組文庫顯示顯著結(jié)合于人類與小鼠pdgfrβ。實施例3：鑒定穩(wěn)定vl/vh對a.構(gòu)建vldna文庫通過rt-pcr自年輕健康供體(allcells)的b細(xì)胞構(gòu)建人類vl文庫(vκ及vλ)。為確保文庫多樣性，自十個供體獲得3億個骨髓單核細(xì)胞及1億個周邊血液單核細(xì)胞且用于原生vh及vl文庫構(gòu)建。圖3中闡述文庫產(chǎn)生方法的示意圖。如表4中所述來設(shè)計用于vκ及vλ序列的cdna合成及后續(xù)pcr擴增的寡核苷酸引物。具體地，自具有上游utr序列的各家族的vκ及vλfr1區(qū)設(shè)計多種正義引物。自嵌套于cκ1(cκ2)或具有相同cκ2下游的jλ(jλcκ2)的恒定區(qū)設(shè)計用于κ及λ基因擴增的反義引物。vκ與vλ文庫攜帶相同c端序列以便在選擇周期期間進(jìn)行pcr擴增。使用fasttrackmrna制備試劑盒(invitrogen)按照試劑盒所提供的方案自個別供體制備mrna。使用對輕鏈κ及λ恒定區(qū)(cκ1及cλ1)具有特異性的引物自經(jīng)分離mrna合成第一鏈cdna。用cκ2及vκ家族特異性或jλcκ2混合物及vλ家族特異性引物使用cdna作為模板進(jìn)行vκ及vλ序列的pcr擴增。對個別vκ及vλ家族及個別供體進(jìn)行pcr持續(xù)18-20個周期。在凝膠純化后，匯集來自各不同來源的vκ及vλ文庫以產(chǎn)生最終vκ及vλ文庫。表6：用于構(gòu)建人類vλ及vκdna展示文庫的寡核苷酸b.通過dsdna展示產(chǎn)生vl融合文庫使用t7megascript試劑盒(invitrogen,目錄號am1334)將使用本實施例中所述的方法產(chǎn)生的vκ及vλdna文庫轉(zhuǎn)錄至mrna文庫中。用rneasyminelutecleanup試劑盒(qiagen,目錄號74204)按照試劑盒所提供的方案來純化mrna。如wo2010/011944中所述，總共600pmolrna(300pmolvκ及vλ文庫)與dsdna展示連接子及組分接合及組裝。對組裝的vl文庫進(jìn)行體外翻譯以產(chǎn)生融合文庫，其中各vl域(表型)與其編碼序列(基因型)穩(wěn)定融合。將35smet并入翻譯過程中以對融合物進(jìn)行放射性標(biāo)記。該文庫接著用寡聚dt纖維素純化、使用反轉(zhuǎn)錄的標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)技術(shù)轉(zhuǎn)化為dsdna展示文庫、rnaseh分解、第2鏈dna合成，接著進(jìn)行flag標(biāo)簽純化。c.識別xb1511及xb2202vh域的vl對將xb1511vh域翻譯為游離蛋白質(zhì)(將35smet并入翻譯反應(yīng)中)且經(jīng)由c端flag標(biāo)簽進(jìn)行親和性純化。接著以等摩爾比混合xb1511vh域與純化的vl域融合物文庫(如上制備)，且在25℃下孵育過夜以使vh與vl融合域經(jīng)由其疏水片來體外相聯(lián)。接著使混合物與預(yù)固定于epoxy450珠粒上或溶液中的pdgfrβ靶接觸，且由蛋白質(zhì)a珠粒捕獲，洗滌結(jié)合于固定的pdgfrβ靶的復(fù)合物且用0.1nkoh洗脫。用vl特異性引物組進(jìn)行pcr以回收結(jié)合于pdgfrβ靶的vl，兩者均呈vh-vl對且呈不成對vl域。進(jìn)行3輪vl成對，前2輪具有低嚴(yán)謹(jǐn)性(100nmpdgfrβ)以及第三輪具有高嚴(yán)謹(jǐn)性(10nmpdgfrβ)。兩輪類似地，xb2202vh域亦與vl文庫成對。對于各輪xb2202/vl成對及選擇，如下提高嚴(yán)謹(jǐn)性：通過動力學(xué)的控制的吸附及解離速率策略，以鑒定與xb2202vh域穩(wěn)定成對的vl域且增強vh結(jié)合。接著將上文鑒定的vl域池克隆至bluntzerotopo載體(invitrogen)中，且通過使用m13正向及反向引物進(jìn)行pcr自所得菌落擴增編碼vldna序列。接著對個別的經(jīng)擴增的編碼vldna序列進(jìn)行測序。自vl池獲得的序列數(shù)據(jù)顯示vl的多樣譜經(jīng)由該方法得到增濃。多個家族及構(gòu)架存在于池中。若干vl以復(fù)本或家族形式存在?？设b定獨特vl家族且若干vl存在不止一次。本文表4中闡述使用本發(fā)明方法鑒定的與pdgfrβ結(jié)合vh域xb1511及xb2202成對的示范性vl序列。d.評估經(jīng)鑒定的vh與vl對為評估經(jīng)鑒定vh-vl對的特征，通過體外翻譯或通過大腸桿菌(e.coli)表達(dá)來構(gòu)建及產(chǎn)生10-12個來自各池的scfv，接著進(jìn)行親和性純化。進(jìn)行pdgfrβ結(jié)合elisa分析以評估scfv對固定pdgfrβ的結(jié)合且確定ec50。具體地，在4℃下將pbs中的2μg/ml人類pdgfrβ及人類fc或igg固定于maxisorp板上過夜。接著洗滌該板且用superblock封閉。將體外翻譯的粗scfv溶菌產(chǎn)物1:3稀釋于1×pbst中。將100μl稀釋scfv溶菌產(chǎn)物上樣至maxisorp板的各孔中且在室溫下孵育1小時。通過抗flag抗體-hrp(在1:5000稀釋度下)及tmb底物來檢測結(jié)合于固定pdgfrβ的scfv。在od450nm下進(jìn)行終點分析的moleculardevice板讀取器上讀取該板。如第4、5及6圖中所示，在elisa結(jié)合分析中，對于xb1511及xb2202產(chǎn)生的scfv中大于50％顯示特異性結(jié)合于pdgfrβ。相反地，單獨的不成對vl不顯示結(jié)合于pdgfrβ(參見圖7)。通過基于溶液的平衡結(jié)合分析確定若干scfv的親和性。具體地將120pmol的scfvrna翻譯至并有35smet的游離蛋白質(zhì)中。在含有1×pbs與0.025％氚核(triton)、1mg/mlbsa及0.1mg/mlsssdna的結(jié)合緩沖液中將經(jīng)翻譯反應(yīng)混合物稀釋至3倍。將人類pdgfrβ在同一結(jié)合緩沖液中稀釋至100nm至0nm的最終濃度。將稀釋的scfv混合物與hpdgfrβ一起以100μl的最終體積在kingfisher板(thermofisherscientific,97002084)上孵育。在孵育之后，使用25μl蛋白質(zhì)a磁性珠粒(invitrogen)以自溶液中捕獲pdgfrβ。洗滌捕獲的pdgfrβ且在kingfisherreader(thermofisherscientific)中洗脫。使用閃爍計數(shù)器對結(jié)合于磁性珠粒-固定hpdgfrβ的scfv(以35smet標(biāo)記)的量進(jìn)行計數(shù)，且用graphpadprism5計算kd。對于所測試的xb1511源性scfv，當(dāng)與單獨的xb1511vh相比時，2個scfv顯示高8-10倍的kd，1個顯示高2.5倍的kd，且4個顯示類似kd(圖8)。僅1個scfv顯示低于單獨的xb1511vh的kd。如圖9中所示，當(dāng)與單獨的xb2202vh相比時，所測試的xb2202源性scfv均顯示約8-10倍更好的kd。實施例4：抗pdgfrβvh域?qū)θ祟惣靶∈髉dgfrβ的結(jié)合親和性將實施例2中所選的r4構(gòu)架改組的人類及小鼠pdgfrβ增濃的vh域池克隆至大腸桿菌表達(dá)載體中、產(chǎn)生及純化。在biacoret100上使用表面等離子體共振確定vh域?qū)θ祟惣靶∈髉dfgr的結(jié)合動力學(xué)。簡言之，使用與抗higg1fc單克隆抗體偶合的seriescm5感測晶片(cm5)分別固定人類及小鼠pdgfr-higg1-fc嵌合融合蛋白。對于各周期，首先捕獲pdgfr融合蛋白，接著以100μl/min的流動速率注射vh115秒(相聯(lián))。在相聯(lián)階段之后立即為600秒的解離階段。在各周期單次注射3mmgcl2(10μl/min，60秒)使表面再生。注射多種濃度的vh域(0.55nm-40nm)且用t100evaluation軟件來分析所得感測圖。使用1:1結(jié)合曲線擬合來確定結(jié)合動力學(xué)。第10、11及12圖中分別展示vh域克隆xb2202及xb2708對人類及小鼠pdgfrβ的結(jié)合動力學(xué)。這樣的結(jié)果顯示xb2202及xb2708與親本xb1511相比親和性改進(jìn)50-150倍。具體地，xb2202及xb2708的kd分別為249pm及93pm，且解離速率(koff)分別為1.86×10-3及9.267×10-4。xb2202與xb2708均結(jié)合于人類及小鼠pdgfrβ。尤其請注意，盡管其共用相同hcdr3，但xb2202源自vh1家族生殖系序列且xb2708源自vh3家族生殖系序列。實施例5：抑制pdgfbb結(jié)合至pdgfrβ使用表面等離子體共振在biacoret100上評估本文公開的xb2202vh域拮抗pdgfbb配體結(jié)合于人類pdfgrb的能力。簡言之，使用與抗higg1fc單克隆抗體偶聯(lián)的seriescm5感測晶片固定人類pdgfr-higg1-fc嵌合融合蛋白。將10nm人類pdgfbb注射于預(yù)捕獲的人類pdgfrβ，獲得在不存在vh下對pdgfrβ的100％結(jié)合反應(yīng)單元。對于各連續(xù)周期，首先捕獲pdgfr融合蛋白，接著注射vh域120秒。在沖掉未結(jié)合的vh域后，接著注射10nm的pdgfbb持續(xù)120秒。在各周期單次注射3mmgcl2(10μl/min，60秒)使表面再生。注射多種濃度的vh(0.46nm-60nm)，用t100evaluation軟件來分析所得感測圖，且計算pdgfbb結(jié)合抑制。如圖13中所示，xb2202以小于5nm的ic50抑制pdgfbb結(jié)合于人類pdfgrb。實施例6：抑制周細(xì)胞遷移確定本文公開的xb2708vh域拮抗pdgf-bb誘導(dǎo)性體外周細(xì)胞遷移的能力。自cellsystemscorporation(kirkland,wa)獲得初級人類視網(wǎng)膜周細(xì)胞且根據(jù)制造商建議使用csc完整生長介質(zhì)來培養(yǎng)。將約125個細(xì)胞(2-5繼代)接種于涂有人類血漿纖連蛋白(5μg/ml于pbs中)的384孔生物感測板的各孔中，且在含有0.1％bsa的無血清介質(zhì)中用含bsa(1％于pbs中)封閉。允許細(xì)胞粘著，接著血清挨餓過夜。在血清挨餓之后，將細(xì)胞與各種濃度的針對人類pdgfrβ受體的vh在組織培養(yǎng)恒溫箱中一起孵育1小時。在抗體預(yù)孵育結(jié)束時通過將pdgf-bb以5ng/ml的最終濃度添加至無血清培養(yǎng)基中來刺激遷移。在組織培養(yǎng)恒溫箱中在37℃與5％co2及>75％濕度下使用掃描儀每18分鐘獲得孔影像持續(xù)20小時。使用基于matlab的質(zhì)心鑒定及追蹤演算法以計算10小時與16小時之間的細(xì)胞速度來分析所收集的數(shù)據(jù)。圖14中所述的結(jié)果顯示xb2708可以0.54nm的ic50拮抗pdgf-bb誘導(dǎo)性周細(xì)胞遷移。實施例7：vh-vl對轉(zhuǎn)化為異源四聚igg及生物活性的證明xb1511vh與d8vl在293t細(xì)胞中的異源四聚igg中一起表達(dá)。在48小時及96小時后收集細(xì)胞培養(yǎng)物上清液，且用蛋白質(zhì)a瓊脂糖珠粒純化表達(dá)的igg。igg以8mg/l制造而無任何最佳化。為評估xb1511/d8igg的生物活性，將hff-1人類包皮纖維母細(xì)胞接種于384孔bind生物傳感器中且使其在無血清培養(yǎng)基中附著隔夜。接著用5ng/ml或10ng/mlpdgfbb配體刺激成纖維細(xì)胞，且使其在100nmxb1511/d8igg存在或不存在下遷移18小時。每15分鐘捕獲bind掃描儀影像且使用軟件分析工具以量測個別細(xì)胞遷移反應(yīng)的軌跡長度。軌跡長度是由自藍(lán)色(無遷移)至紅色(最大遷移)的“熱圖(heatmap)”表示。如圖15中所示，xb1511/d8igg能夠完全阻斷人類纖維母細(xì)胞的pdgfbb誘導(dǎo)性遷移。實施例8：scfv熱穩(wěn)定性確定xb2202vh及xb2202/a4scfv的熱穩(wěn)定性。具體地，在4℃、37℃、60℃及70℃下孵育1mg/mlxb2202及xb2202-a4持續(xù)12小時，且進(jìn)行pdgfrβ結(jié)合elisa以測試蛋白質(zhì)在孵育后的結(jié)合活性。如圖16中所示，xb2202vh域在60℃下孵育之后失去顯著pdgfrβ結(jié)合活性，且在70℃下孵育之后完全失去結(jié)合活性。xb2202的tm量測為約62℃。相反地，xb2202/a4scfv在70℃下孵育12小時之后完全具有活性，表明xb2202scfv的tm大于70℃。實施例9：igg1抗體的表達(dá)、純化及濃縮xb1511/d8及xb2202/a4vh/vl對分別以全長異源四聚igg1抗體形式在293t細(xì)胞中表達(dá)，且加以純化。本文表7中闡述xb1511/d8及xb2202/a4igg1抗體的重鏈及輕鏈的氨基酸序列。細(xì)胞培養(yǎng)物上清液通過過濾獲得且使用兩步純化流程純化所表達(dá)的抗體。具體地，進(jìn)行蛋白質(zhì)a親和性純化，結(jié)合抗體在ph3.5下洗脫。使用1mtris將蛋白質(zhì)a洗出液的ph值調(diào)節(jié)至ph7，且通過使用hitrapqxl管柱(gehealthcare)的離子交換層析進(jìn)一步純化。純化的抗體儲存于ph7pbs中。表7：格式為全長異源四聚igg1抗體形式的xb1511/d8及xb2202/a4vh/vl對的氨基酸序列。通過量測抗體溶液的a280來確定在各純化步驟后的抗體表達(dá)水平及抗體濃度。純化的抗體的純度及品質(zhì)通過尺寸排除高效液相層析(sec-hplc)來確定。本文表8中闡述這樣的實驗的結(jié)果。這樣的數(shù)據(jù)顯示當(dāng)xb1511/d8及xb2202/a4vh/vl對格式為全長異源四聚igg1抗體形式時，所得抗體為高度可制造的，因為其表達(dá)水平高、容易純化至高純度且顯示極少聚集。表8：xb1511/d8及xb2202/a4igg1抗體的表達(dá)及純化的分析。進(jìn)一步分析純化的xb1511/d8及xb2202/a4igg1抗體的濃縮能力。具體地，使用具有10kda及30kda截斷限制的centricon超濾旋轉(zhuǎn)管柱將各抗體溶液濃縮至50mg/ml。通過sec-hplc分析濃縮溶液的完整性。自此分析確定50mg/mlxb1511/d8igg1溶液的純度為約96％且含有約2.4％抗體聚集體，而50mg/mlxb2202/a4igg1溶液的純度為約97.8％且含有約2.2％抗體聚集體。這樣的數(shù)據(jù)證明xb1511/d8及xb2202/a4igg1抗體在濃縮溶液中高度穩(wěn)定。實施例10：xb1511/d8及xb2202/a4igg1抗體的熱穩(wěn)定性使用基于熒光的分析確定xb1511/d8及xb2202/a4igg1抗體的熱穩(wěn)定性。具體地，使5mg/ml純化的xb1511/d8igg1、xb2202/a4igg1或人類igg1對照物與sypro橙色染料(sigma)混合，且將混合物溫度以1度增量自25℃提高至95℃。當(dāng)溫度提高且igg展開時將sypro橙色染料并入igg中。使用bioradcfx96儀器來監(jiān)測sypro橙色染料與igg相聯(lián)所產(chǎn)生的熒光信號。在此分析中，將sypro橙色信號的負(fù)回歸(negativeregression)用以鑒定各蛋白質(zhì)的峰值熔融(亦即tm)點。自此分析確定xb1511/d8及xb2202/a4的熔融溫度(tm)分別為67℃至70℃。將此與tm為72℃的人類igg1對照抗體充分比較。此數(shù)據(jù)證明本發(fā)明的vh及vh/vl對能夠設(shè)計成高度熱穩(wěn)定性全長igg分子的形式。實施例11：xb2202vh、scfv及igg1抗體對人類的結(jié)合親和性使用表面等離子體共振在biacoret100上確定xb2202vh域、xb2202/a4scfv及xb2202/a4igg1對人類pdfgr的結(jié)合動力學(xué)。簡言之，將重組人類pdgfr-higg1-fc嵌合融合蛋白(r&d,#385-pr-100/cf)固定于與抗higg1fc單克隆抗體(對于vh及scfv分析)或抗6his抗體(對于igg分析)偶聯(lián)的seriescm5感測晶片上。使xb2202vh域、xb2202/a4scfv及xb2202/a4igg1在50μl/min或100μl/min下以不同濃度(75nm、50nm、25nm、10nm、5nm及1nm)在表面上方流動3分鐘且允許解離10分鐘。使用biacoret100分析軟件使用1:1模型來分析數(shù)據(jù)。檢查質(zhì)量輸送且使其避免以允許精確量測。所有數(shù)據(jù)均根據(jù)biacore標(biāo)準(zhǔn)協(xié)定加以雙重參考。本文表9中展示xb2202vh域、xb2202/a4scfv及xb2202/a4igg1抗體對人類pdgfrβ的結(jié)合動力學(xué)。這樣的數(shù)據(jù)顯示xb2202vh域、xb2202/a4scfv及xb2202/a4igg1各自對pdgfrβ具有高結(jié)合親和性。尤其請注意，與單獨的不成對xb2202vh域的解離速率(2.95×10-3s-1)相比，xb2202/a4scfv及xb2202/a4igg1顯示改進(jìn)的解離速率(分別為1.54×10-3s-1及1.56×10-3s-1)。表9：xb2202vh域、xb2202/a4scfv及xb2202/a4igg1對人類pdgfrβ的結(jié)合動力學(xué)抗體吸附速率(m-1s-1)解離速率(s-1)kd(m)xb2202vh1.30×1072.95×10-32.27×10-10xb2202/a4scfv7.06×1051.54×10-32.18×10-9xb2202/a4igg19.80×1051.56×10-31.59×10-9實施例12：使用活體內(nèi)小鼠模型進(jìn)行抗pdgfrβ抗體的功能分析使用nobuo等人,am.j.path,(2006)168(6),2036-2052(以全文引用的方式并入本文中)中所述的在發(fā)展中的視網(wǎng)膜血管結(jié)構(gòu)模型、角膜新血管生成模型和/或脈絡(luò)膜新血管生成模型來評估本文公開的抗pdgfrβ抗體活體內(nèi)抑制pdgf誘導(dǎo)性血管化的能力。在這樣的分析中，以vh域、scfv和/或全長igg的形式向小鼠施用抗體。序列表<110>x博迪生物科學(xué)公司<120>pdgf受體β結(jié)合多肽<130>532638xbi-005pc<140>pct/us2012/067909<141>2012-12-05<150>us61/566,778<151>2011-12-05<150>us61/610,905<151>2012-03-14<160>508<170>patentinversion3.5<210>1<211>7<212>prt<213>人工序列<220><223>合成重鏈cdr<400>1hisglyglyaspargsertyr15<210>2<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成重鏈cdr<400>2glyileileproilepheglythralaasntyralaglnlysphegln151015gly<210>3<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成重鏈cdr<400>3glyileleuproileleulysthrproasntyralaglnargphegln151015gly<210>4<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成重鏈cdr，克?。篶05<400>4glyvalleuproileleulysthrproasntyralaglnargphegln151015gly<210>5<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成重鏈cdr，克?。篹2<400>5trpileasnproasnserglyasnthrglytyralaglnlysphegln151015gly<210>6<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成重鏈cdr，克?。篴3<400>6trpileasnproasnserglyglythrtyrphealaglnlysphegln151015gly<210>7<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成重鏈cdr，克?。篺10<400>7trpileasnproaspserglyglythrtyrphealaglnlysphegln151015gly<210>8<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成重鏈cdr，克?。篶12<400>8trpmetasnproaspserglyglythriletyralaglnlysphegln151015gly<210>9<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成重鏈cdr，克隆：h2<400>9trpleuasnproasnserglyaspthrhisseralaglnlysphegln151015gly<210>10<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成重鏈cdr，克隆：b1<400>10trpileasnproasnasnglyasnthrthrtyralaglnlysphegln151015gly<210>11<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成重鏈cdr，克?。篽1<400>11trpileasnproasnserglyglythrasnseralaprolysphegln151015gly<210>12<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成重鏈cdr，克隆：e6<400>12trpileasnproasnserglyglythrasntyralaglnlysphegln151015gly<210>13<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成重鏈cdr<400>13trpilevalvalglyserglyasnthrasntyralaglnlysphegln151015glu<210>14<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成重鏈cdr<400>14valileasnthrglyvalglyserthrasntyralaglnlysphegln151015gly<210>15<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成重鏈cdr，克?。篽3<400>15leuserasnproserglyasptyrthrvaltyralaprolysphegln151015gly<210>16<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成重鏈cdr，克?。篵4<400>16leuserasnproserglyasptyrthrvaltyralaprolysleugln151015gly<210>17<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成重鏈cdr，克?。篸06<400>17valilesertyraspglyserasnlystyrtyralaaspservallys151015gly<210>18<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成重鏈cdr，克隆：f3<400>18trpileseralaaspasnglyasnthrasntyralaglnlysphegln151015glu<210>19<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成重鏈cdr，克?。篴12<400>19trpileseralaaspasnglyasnthrlystyralaglnlysphegln151015asp<210>20<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成重鏈cdr，克隆：g3<400>20glypheaspprogluaspglygluthriletyralaglnlysphegln151015gly<210>21<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成重鏈cdr，克隆：g12<400>21glyileileprovalserglythrproasntyralaglnlysphegln151015gly<210>22<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成重鏈cdr，克隆：e9<400>22ilethrtyrproalaaspserthrthrvaltyrserproserphegln151015gly<210>23<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成重鏈cdr，克隆：e11<400>23argileasnasnaspglyserserthrsertyralaaspservallys151015gly<210>24<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成重鏈cdr，克?。篶08<400>24argileserileaspglythrthrthrthrtyralaaspservalgln151015gly<210>25<211>17<212>prt<213>人工序列<220><223>合成重鏈cdr，克?。簒b2708<400>25pheileleupheaspglyasnas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