本發(fā)明涉及一種奧格列汀中間體的合成方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

奧格列汀(通用名：omarigliptin，商品名為marizev)，化學(xué)名為((2r,3s,5r)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(甲磺?；?吡咯[3,4-c]吡唑基-5(2h,4h,6h)-基)四氫-2h-吡喃-3-胺)。奧格列汀的分子量：398.43；cas登記號(hào)：1226781-44-7；結(jié)構(gòu)式為式1所示：

式1

奧格列汀由默克公司研發(fā)。2015年9月30日在日本批準(zhǔn)的治療ⅱ型糖尿病的藥物，omarigliptin是一類dpp-4抑制劑，僅需每周服用一次即可達(dá)到療效。

現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

非專利文獻(xiàn)：1：org.lett.,2014,vol.16,pp5422-5425；非專利文獻(xiàn)2：j.med.chem.,2014,vol.57,pp3205-3212

專利文獻(xiàn)：wo2013/003249和us2010/120863a1。

現(xiàn)有技術(shù)中，奧格列汀中間體的合成工藝，往往比較復(fù)雜，成本較高，而且還存在產(chǎn)品收率低和質(zhì)量差的缺陷，無法適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明目的：為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供了一種奧格列汀中間體的合成方法。

技術(shù)方案：為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種式（1）化合物奧格列汀中間體的合成方法，由式（2）和式（3）化合物作為起始原料，經(jīng)下列一系列反應(yīng)，最終制得式（1）化合物，即所述奧格列汀中間體：

。

作為優(yōu)選，所述化合物（2）和化合物（3）經(jīng)不對(duì)稱oxa-michael/carbocyclization反應(yīng)制得化合物（4）；化合物（4）經(jīng)氨化反應(yīng)制得化合物（5）；化合物（5）經(jīng)重排反應(yīng)制得化合物（6）；化合物（6）經(jīng)boc-保護(hù)反應(yīng)制得化合物（7）；最后化合物（7）經(jīng)脫保護(hù)反應(yīng)制得化合物（1），即所述奧格列汀中間體。

作為進(jìn)一步優(yōu)選，所述化合物（2）和化合物（3）的反應(yīng)中：反應(yīng)溶劑選自無水四氫呋喃，無水乙醚，無水甲基叔丁基醚，無水二氯甲烷，無水甲苯，無水乙腈，無水叔丁基醚，水和無水2-甲基四氫呋喃中的一種或者幾種；反應(yīng)溫度為25～110℃；

所述化合物（2）和化合物（3）的摩爾比為1:1～2.0；反應(yīng)中所使用的堿選自碳酸鉀，碳酸氫鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鋰，lihmds，nahmds，khmds，碳酸銫，叔丁基醇鈉，叔丁基醇鉀，三乙胺，二異丙基乙胺，n,n-二甲基苯胺和1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯（dbu）中的一種或者幾種。

所述化合物（2）和化合物（3）的反應(yīng)中：反應(yīng)催化劑為：，化合物（2）與催化劑的摩爾比為200:1～20。

有益效果：相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)中奧格列汀中間體合成步驟多，合成工藝復(fù)雜，本發(fā)明合成方法簡單易行，成本較低，收率較高，產(chǎn)品質(zhì)量較好，適合大工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作更進(jìn)一步的說明。

實(shí)施例

化合物（4）的制備

在室溫條件下往50l反應(yīng)釜中加入2.19kg（12mol）化合物（3）和2.1kg（10mol）化合物（2）于20l無水四氫呋喃中，緩慢加入33g（0.05mol）催化劑。攪拌半小時(shí)后緩慢加入1.94kg（15mol）二異丙基乙胺，tlc監(jiān)控反應(yīng)完成后，緩慢加入20l水，攪拌析晶，過濾，濾餅用10l水洗滌，烘干得化合物（4）粗品，粗品經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶得化合物（4）精制品3.29kg（8.81mol），收率為88.1%。hplc檢測純度：97.9%。

¹hnmr(400mhz,dmso-d⁶)δ7.27–7.05(m,3h),5.16(dd,j=6.9,1.0hz,1h),4.42–4.22(m,2h),4.10(d,j=11.4hz,1h),3.95(dd,j=12.3,6.1hz,1h),3.23(q,j=7.0hz,1h),2.93–2.65(m,4h),2.56(m,2h),1.95(m,2h),1.17(t,j=6.0hz,3h).

esi+[m+h]⁺=375.

化合物（5）的制備

在室溫條件下往50l反應(yīng)釜中加入3.2kg（8.6mol）化合物（4）于25l乙酸乙酯中，緩慢通入氨氣，tlc監(jiān)控反應(yīng)完成后，將有機(jī)相經(jīng)減壓濃縮得化合物（5）2.95kg（8.6mol），收率為100%。hplc檢測純度：97.8%。

¹hnmr(400mhz,dmso-d⁶)δ7.32–7.07(m,3h),6.97(s,2h),5.47(m,1h),4.38–3.98(m,2h),3.19(m,1h),2.87–2.29(m,6h),2.20–1.75(m,2h).

esi+[m+h]⁺=346.

化合物（6）的制備

在0℃條件下往50l反應(yīng)釜中加入2.9kg（8.4mol）化合物（5）于15l30%的naoh水溶液中，緩慢加入10l25%的naocl溶液。在0℃攪拌6小時(shí)后加熱到在60℃，tlc監(jiān)控反應(yīng)完成后，降溫至0℃左右，用37%的鹽酸調(diào)節(jié)至ph到9.0左右，加入10l乙酸乙酯萃?。?次），合并有機(jī)相，有機(jī)相再用10l水洗滌直至無naocl，減壓濃縮得化合物（6）粗品，直接用于下步反應(yīng)。

化合物（7）的制備

在0℃條件下往50l反應(yīng)釜中加入上述化合物（6）粗品（8.4mol）于25l二氯甲烷中，緩慢加入（boc）2o2.0kg（9.2mol），升至室溫，tlc監(jiān)控反應(yīng)完成后，加入20l水，攪拌30min后分液，將有機(jī)相經(jīng)減壓濃縮得化合物（7）粗品，粗品經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶得化合物（7）精制品2.65kg（6.35mol），收率為75.6%（2步）。hplc檢測純度：99.1%。

¹hnmr(400mhz,dmso-d⁶)δ7.48(s,1h),7.39–7.05(m,3h),5.50(dd,j=7.0,1.0hz,1h),4.40–4.14(m,2h),4.00(d,j=11.6hz,1h),2.88–2.45(m,5h),2.27–1.75(m,3h),1.39(s,9h).

esi+[m+h]⁺=418.

化合物（1）的制備

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在0℃條件下往50l反應(yīng)釜中加入2.6kg（6.2mol）化合物（7）和氯化鋅933g（6.86mol）于20l乙醇中。tlc監(jiān)控反應(yīng)完成后，緩慢加入20l水，升至室溫，攪拌析晶，過濾，濾餅用10l水洗滌，烘干得化合物（1）粗品，粗品經(jīng)甲醇\水重結(jié)晶得化合物（1）精制品1.90kg（5.8mol），收率為93.5%。hplc檢測純度：99.2%。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.22(d,j=3.2hz,1h),7.07?6.95(m,2h),4.84(d,j=7.5hz,1h),4.63(br,1h),4.33?4.22(m,1h),4.15?4.00(m,2h),3.05(dd,j=5.3,16.5hz,1h),2.75(d,j=10.7hz,1h),1.37?1.17(m,9h).

esi+[m-boc]⁺=228.

以上所述僅為本發(fā)明的實(shí)施例，并非因此限制本發(fā)明的專利范圍，凡是利用本發(fā)明說明書內(nèi)容所作的等效結(jié)構(gòu)或等效流程變換，或直接或間接運(yùn)用在其它相關(guān)的技術(shù)領(lǐng)域，均同理包括在本發(fā)明的專利保護(hù)范圍內(nèi)。