本發(fā)明涉及3-芐氧基-四氫吡喃及其制備方法、單一構(gòu)型的四氫吡喃-3-環(huán)醇的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

四氫吡喃-3-環(huán)醇是一種重要的醫(yī)藥中間體，具有重要的用途，例如可以用于合成mnk1和mnk2激酶抑制劑，抑制人體肺腺癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡；也可以用于合成葡萄糖激酶抑制劑的合成，治療糖尿?。贿€可以用于合成atr激酶抑制劑的合成，應(yīng)用于腫瘤治療領(lǐng)域；四氫吡喃-3-環(huán)醇作為醫(yī)藥中間體具有重要的應(yīng)用前景和商業(yè)價(jià)值。

外消旋體四氫吡喃-3-環(huán)醇的合成相對(duì)簡(jiǎn)單，已有很多文獻(xiàn)報(bào)道，例如可以用3,4-二氫吡喃作為原料，采用便宜的商業(yè)化試劑如硼烷二甲硫醚，通過(guò)硼氫化-氧化反應(yīng)得到(heterocycles，2011，82，1267-1282)。然而單一構(gòu)型的四氫吡喃-3(s)-環(huán)醇和四氫吡喃-3(r)-環(huán)醇的合成較為困難，目前少有報(bào)道，文獻(xiàn)報(bào)道的方法主要通過(guò)手性硼試劑還原，然后氧化得到。二十世紀(jì)八十年代中后期，brown等人(j.organomet.chem.1988,341,73-81)通過(guò)多年努力，以3,4-二氫吡喃為原料，采用手性硼試劑(+)-二異松蒎烯基硼烷進(jìn)行還原，得到83％ee的含硼中間體，通過(guò)和氨基酸形成硼酸酯結(jié)晶后可達(dá)99％ee，然后用過(guò)氧化氫氧化可以得到高光學(xué)活性的四氫吡喃-3(r)-環(huán)醇。這些研究雖然得到了高光學(xué)純度四氫吡喃-3-環(huán)醇，但手型硼試劑，價(jià)格昂貴，對(duì)空氣和水穩(wěn)定性差，保存困難，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的第一個(gè)目的在于提供3-芐氧基-四氫吡喃，用來(lái)制備單一構(gòu)型的四氫吡喃-3-環(huán)醇。

本發(fā)明第二個(gè)目的在于提供一種上述3-芐氧基-四氫吡喃的制備方法。

本發(fā)明第三個(gè)目的在于提供一種單一構(gòu)型的四氫吡喃-3-環(huán)醇的制備方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)中單一構(gòu)型的四氫吡喃-3-環(huán)醇難以制備、成本高的技術(shù)問(wèn)題。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是：

一種3-芐氧基-四氫吡喃，具有式ⅰ或式ⅱ所示的結(jié)構(gòu)，

上述3-芐氧基-四氫吡喃的制備方法，包括以下步驟：

1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將式?；蚴舰に镜?-芐氧基-戊烷-1,5-二醇溶解到第一

有機(jī)溶劑中，然后加入有機(jī)堿和催化劑，得溶液a；

2)向步驟1)所得溶液a中加入酸酐溶液，0～50℃反應(yīng)5～120min，反應(yīng)結(jié)

束后分離提純即得；

步驟1)中所述第一有機(jī)溶劑為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、1,4-二氧六環(huán)中的任意一種。上述第一有機(jī)溶劑優(yōu)選二氯甲烷。

步驟1)中將式?；蚴舰に镜?-芐氧基-戊烷-1,5-二醇溶解到第一有機(jī)溶劑中，使2-芐氧基-戊烷-1,5-二醇的濃度為0.01～0.5mol/l。優(yōu)選為0.25mol/l。

步驟1)中所述有機(jī)堿為三乙胺、n,n-二異丙基乙胺中的任意一種或兩種。

所述有機(jī)堿與2-芐氧基-戊烷-1,5-二醇的物質(zhì)的量之比2.0～10.0。所述有機(jī)堿與2-芐氧基-戊烷-1,5-二醇的物質(zhì)的量之比進(jìn)一步優(yōu)選為3.0。

步驟1)中催化劑為4-二甲氨基吡啶。所述4-二甲氨基吡啶與2-芐氧基-戊烷-1,5-二醇的物質(zhì)的量之比為0～3.0。

步驟2)中反應(yīng)溫度優(yōu)選為20～25℃。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為20min。

步驟2)中所述分離提純是在反應(yīng)結(jié)束后加入碳酸氫鈉，攪拌5～30min，之后濃縮，加入第三有機(jī)溶劑溶解，過(guò)濾，濾液經(jīng)洗滌、干燥、濃縮即得。

所述碳酸氫鈉與2-芐氧基-戊烷-1,5-二醇的物質(zhì)的量之比為2～5。

所述第三有機(jī)溶劑為無(wú)水乙醚、甲基叔丁基醚、石油醚、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮中的任意一種。優(yōu)選石油醚。所述洗滌為用飽和氯化鈉洗滌。所述干燥為采用無(wú)水硫酸鈉干燥。所述濃縮為減壓濃縮。

步驟2)中所述酸酐溶液是將三氟甲磺酸酐或甲磺酸酐溶于第二有機(jī)溶劑得到的；所述第二有機(jī)溶劑為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、1,4-二氧六環(huán)中的任意一種。上述酸酐優(yōu)選三氟甲磺酸酐。上述第二有機(jī)溶劑優(yōu)選二氯甲烷。

步驟2)酸酐溶液中酸酐與2-芐氧基-戊烷-1,5-二醇的物質(zhì)的量之比為1.0～2.0。優(yōu)選為1.0。

上述第二有機(jī)溶劑體積與第一有機(jī)溶劑體積相同。

所述式?；蚴舰に镜?-芐氧基-戊烷-1,5-二醇由包括以下步驟的制備方法制得：

1)將l-谷氨酸或d-谷氨酸與亞硝酸鈉溶液于室溫反應(yīng)18h，后經(jīng)減壓濃縮加入甲醇、濃鹽酸加熱回流24h，再經(jīng)洗滌、濃縮、過(guò)柱得中間化合物a；

2)將ag2o分散到乙酸乙酯中，然后加入化合物a的乙酸乙酯溶液，室溫反應(yīng)30min，加入溴化芐繼續(xù)反應(yīng)48h，所得反應(yīng)體系經(jīng)分離、純化得化合物b；

3)將lialh4分散到無(wú)水乙醚中，降溫至0℃，氬氣保護(hù)下加入化合物b的無(wú)水乙醚溶液，室溫反應(yīng)48h，將反應(yīng)體系降至0℃萃取純化即得。

一種單一構(gòu)型的四氫吡喃-3-環(huán)醇的制備方法，包括以下步驟：

將上述單一構(gòu)型的3-芐氧基-四氫吡喃溶解到第四有機(jī)溶劑中，加入還原劑，將體系抽真空后，通入氫氣，保持氫氣壓力在0.5-2個(gè)大氣壓，于25-60℃反應(yīng)12-72h，反應(yīng)完畢后，過(guò)濾，濾液濃縮，過(guò)柱即得。

所述抽真空具體為用水泵減壓抽真空，抽真空后通入氫氣。

上述減壓抽真空和通入氫氣的步驟重復(fù)三次。

所述第四有機(jī)溶劑為無(wú)水甲醇、異丙醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)中的任意一種或幾種。優(yōu)選無(wú)水甲醇和乙酸乙酯的混合溶劑。

所述還原劑為氫氧化鈀、鈀碳、雷尼鎳中的任意一種。優(yōu)選氫氧化鈀。

上述反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選16h。

上述氫氣壓力優(yōu)選1個(gè)大氣壓。

上述過(guò)濾優(yōu)選硅藻土過(guò)濾。

上述過(guò)柱所用洗脫溶劑為石油醚、乙酸乙酯的混合液。所述石油醚與乙酸乙酯的體積比為50:1～3:1。

本發(fā)明單一構(gòu)型的3-芐氧基-四氫吡喃，通過(guò)將單一構(gòu)型的2-芐氧基-戊烷-1,5-二醇通過(guò)酸酐催化分子內(nèi)醚化、一步關(guān)環(huán)反應(yīng)生成。

本發(fā)明單一構(gòu)型的四氫吡喃-3-環(huán)醇的制備方法，通過(guò)將單一構(gòu)型的3-芐氧基-四氫吡喃氫解脫芐基得到光學(xué)純度值大于97％的四氫吡喃-3(s)-環(huán)醇和四氫吡喃-3(r)-環(huán)醇中間體，合成方法簡(jiǎn)單，條件溫和，成本低廉，適合大規(guī)模生產(chǎn)。

附圖說(shuō)明

圖1為(e)-(s)-四氫-2h-吡喃-3-肉桂酸酯的hplc圖譜；

圖2為混合構(gòu)型的(e)-四氫-2h-吡喃-3-肉桂酸酯的hplc圖。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

s-2-芐氧基-戊烷-1,5-二醇的合成：

將l-谷氨酸60g(0.41mol)溶解到120ml濃鹽酸中，加入60ml水，降溫至-5℃，在此溫度下滴加亞硝酸鈉溶液，亞硝酸鈉溶液是將42g(0.62mol)亞硝酸鈉溶解于40ml水中得到的，將亞硝酸鈉溶液滴加完畢后升到室溫，反應(yīng)18h，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液減壓濃縮，溫度低于50℃，殘留物用乙酸乙酯洗滌，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，再次減壓濃縮后直接加入到300ml無(wú)水甲醇中，加入0.3ml濃鹽酸，加熱回流24h，反應(yīng)結(jié)束后降到室溫，加入乙酸乙酯600ml，用飽和碳酸氫鈉200ml洗2次，飽和氯化鈉溶液洗3次，無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，過(guò)柱，過(guò)柱時(shí)以乙酸乙酯和石油醚為洗脫劑進(jìn)行梯度洗脫，其中乙酸乙酯與石油醚的體積比變化范圍為1：20～1:1，過(guò)柱后可以得到化合物a，為無(wú)色油狀物(58g，0.33mol)；在氬氣保護(hù)下，將ag2o87g(0.375mol)(ag2o經(jīng)80℃真空干燥4h)分散到300ml乙酸乙酯中，緩慢滴加化合物a的乙酸乙酯溶液(將44g即0.25mol的化合物a溶解于300ml乙酸乙酯所得)，滴加完畢后室溫反應(yīng)30分鐘，加入溴化芐43ml(0.375mol)，繼續(xù)反應(yīng)48h。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)體系用硅藻土過(guò)濾，濾液濃縮過(guò)柱，過(guò)柱時(shí)以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑進(jìn)行梯度洗脫，其中石油醚與乙酸乙酯的體積比變化范圍為10:1～3:1，過(guò)柱后得化合物b，為無(wú)色油狀物(52g，0.195mol)，收率78％。-75.0(c1.0,etoh)；¹hnmr(400mhz,cdcl3,ppm):δ＝7.35-7.29(m,5h),4.72(d,j＝11.2hz,1h),4.40(d,j＝11.6hz,1h),4.02-4.00(m,1h),3.75(s,3h),3.63(s,3h),2.47-2.44(m,2h),2.17-2.02(m,2h).lc-ms(esi,m/z)：[m+h]⁺267.2,[m+na]⁺289.1；

將lialh411.4g(0.3mol)分散到無(wú)水乙醚800ml中，降溫至0℃，氬氣保護(hù)下滴加化合物b的無(wú)水乙醚溶液(將40g即0.15mol的化合物b溶解于800ml的無(wú)水乙醚中所得)，滴加完畢后升至室溫反應(yīng)48h，將反應(yīng)體系降溫至0℃，依次滴加乙酸乙酯800ml、水600ml、naoh水溶液(4m)150ml，乙醚萃取兩次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥后濃縮，過(guò)柱，過(guò)柱時(shí)以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑進(jìn)行梯度洗脫，其中石油醚與乙酸乙酯的體積比變化范圍為為5：1～1:2，過(guò)柱后得式ⅲ所示化合物，為無(wú)色油狀物(26.8g，0.128mol)，收率85％。-19.6(c1.1,etoh)；¹hnmr(400mhz,cdcl3,ppm)：δ＝7.35-7.29(m,5h),4.72(d,j＝11.2hz,1h),4.40(d,j＝11.6hz,1h),4.02-4.00(m,1h),3.75(s,3h),3.63(s,3h),2.47-2.44(m,2h),2.17-2.02(m,2h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3,ppm)：173.2,172.6,137.3,128.4,128.1,127.9,76.5,72.4,51.9(d,j＝2.5hz),51.6(d,j＝2.1hz),29.6,27.9,lc-ms(esi,m/z)：[m+h]⁺267.2,[m+na]⁺289.1。

實(shí)施例2

(s)-3-芐氧基-四氫吡喃的合成：

將21g(0.1mol)實(shí)施例1中合成的s-2-芐氧基-戊烷-1,5-二醇溶解于400ml第一有機(jī)溶劑二氯甲烷中，氬氣保護(hù)下，加入有機(jī)堿et3n30.3g(0.3mol)，4-二甲氨基吡啶0.1mol，緩慢滴加三氟甲磺酸酐的二氯甲烷溶液，溫度控制在20℃，三氟甲磺酸酐的二氯甲烷溶液為將28.2g即0.1mol的三氟甲磺酸酐溶解于400ml第二有機(jī)溶劑二氯甲烷而得，滴加完畢后，保持該溫度下反應(yīng)20分鐘，加入固體碳酸氫鈉25.2g(0.3mol)，攪拌30分鐘后，過(guò)濾濃縮，加入第三有機(jī)溶劑石油醚200ml，用飽和氯化溶液洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮后過(guò)柱，過(guò)柱時(shí)以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑進(jìn)行梯度洗脫，其中石油醚與乙酸乙酯的體積比變化范圍為100:1～1:20，過(guò)柱后得式ⅰ所示化合物(9.4g,49mmol)，為無(wú)色油狀物，收率49％。¹hnmr(400mhz,cdcl3,ppm)：δ＝7.34-7.26(m,5h),4.60-4.54(m,2h),3.91-3.89(m,1h),3.75-3.71(m,1h),3.49-3.55(m,3h),2.05-2.01(m,1h),1.82-1.77(m,1h),1.62-1.53(m,2h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3,ppm)：138.6,128.4,127.6,72.6,70.6,70.5,68.0,29.3,24.0.gc-ms(ei,m/z)：[m]⁺192.0。

實(shí)施例3

四氫吡喃-3(s)-環(huán)醇的合成：

將6.3g(30mmol)實(shí)施例2所得式ⅰ所示化合物溶于60ml第四有機(jī)溶劑無(wú)水甲醇中，加入630mgpd(oh)2，將體系用真空水泵減壓抽真空后，通入氫氣，減壓和通入氫氣的步驟重復(fù)三次，保持氫氣壓力在0.5個(gè)大氣壓，升溫至40℃反應(yīng)18h，反應(yīng)結(jié)束后用硅藻土過(guò)濾，濾液濃縮過(guò)柱，過(guò)柱時(shí)以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑進(jìn)行梯度洗脫，其中石油醚與乙酸乙酯的體積比變化范圍為50:1～3:1，過(guò)柱后得2.5g(24.5mmol)化合物1，為無(wú)色油狀物，收率為82％。-6.0(c1.1,etoh)，¹hnmr(400mhz,cdcl3,ppm)：δ＝3.79-3.73(m,2h),3.65-3.59(m,2h),3.45-3.41(m,1h),3.75-3.71(m,1h),1.99-1.81(m,3h),1.64-1.52(m,2h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3,ppm)：72.8,67.9,65.7,31.3,23.0.gc-ms(ei,m/z)：[m]⁺101.9。

實(shí)施例4

r-2-芐氧基-戊烷-1,5-二醇的合成：

r-2-芐氧基-戊烷-1,5-二醇的合成方法與實(shí)施例1中s-2-芐氧基-戊烷-1,5-二醇的合成方法的區(qū)別僅在于，將l-谷氨酸替換為d-谷氨酸。¹hnmr(400mhz,cdcl3,ppm)：δ＝7.35-7.29(m,5h),4.72(d,j＝11.2hz,1h),4.40(d,j＝11.6hz,1h),4.02-4.00(m,1h),3.75(s,3h),3.63(s,3h),2.47-2.44(m,2h),2.17-2.02(m,2h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3,ppm)：173.2,172.6,137.3,128.4,128.1,127.9,76.5,72.4,51.9(d,j＝2.5hz),51.6(d,j＝2.1hz),29.6,27.9,lc-ms(esi,m/z)：[m+h]⁺267.2,[m+na]⁺289.1。

實(shí)施例5

(r)-3-芐氧基-四氫吡喃的合成：

(r)-3-芐氧基-四氫吡喃的合成方法與實(shí)施例2(s)-3-芐氧基-四氫吡喃的合成方法的不同僅在于將s-2-芐氧基-戊烷-1,5-二醇替換為r-2-芐氧基-戊烷-1,5-二醇。¹hnmr(400mhz,cdcl3,ppm)：δ＝7.34-7.26(m,5h),4.60-4.54(m,2h),3.91-3.89(m,1h),3.75-3.71(m,1h),3.49-3.55(m,3h),2.05-2.01(m,1h),1.82-1.77(m,1h),1.62-1.53(m,2h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3,ppm)：138.6,128.4,127.6,72.6,70.6,70.5,68.0,29.3,24.0.gc-ms(ei,m/z)：[m]⁺192.0。

實(shí)施例6

四氫吡喃-3(r)-環(huán)醇的合成：

四氫吡喃-3(r)-環(huán)醇的合成方法與實(shí)施例3四氫吡喃-3(s)-環(huán)醇的合成方法不同之處僅在于將(s)-3-芐氧基-四氫吡喃替換為(r)-3-芐氧基-四氫吡喃。¹hnmr(400mhz,cdcl3,ppm)：δ＝3.79-3.73(m,2h),3.65-3.59(m,2h),3.45-3.41(m,1h),3.75-3.71(m,1h),1.99-1.81(m,3h),1.64-1.52(m,2h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3,ppm)：72.8,67.9,65.7,31.3,23.0.gc-ms(ei,m/z)：[m]⁺101.9。

實(shí)施例7

(s)-3-芐氧基-四氫吡喃的合成：

將21g(0.1mol)實(shí)施例1中合成的s-2-芐氧基-戊烷-1,5-二醇溶解于400ml第一有機(jī)溶劑1,4-二氧六環(huán)中，氬氣保護(hù)下，加入有機(jī)堿1moln,n-二異丙基乙胺，緩慢滴加甲磺酸酐的四氫呋喃溶液，溫度控制在0℃，甲磺酸酐溶液為將0.2mol的甲磺酸酐溶解于400ml第二有機(jī)溶劑四氫呋喃而得，滴加完畢后，保持該溫度下反應(yīng)120分鐘，加入固體碳酸氫鈉0.5mol，攪拌30分鐘后，過(guò)濾濃縮，加入第三有機(jī)溶劑正己烷200ml，用飽和氯化溶液洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮后過(guò)柱，過(guò)柱時(shí)以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑進(jìn)行梯度洗脫，其中石油醚與乙酸乙酯的體積比變化范圍為100:1～1:20，過(guò)柱后得式ⅰ所示化合物，為無(wú)色油狀物。

實(shí)施例8

(s)-3-芐氧基-四氫吡喃的合成：

將21g(0.1mol)實(shí)施例1中合成的s-2-芐氧基-戊烷-1,5-二醇溶解于400ml第一有機(jī)溶劑乙腈中，氬氣保護(hù)下，加入有機(jī)堿0.2moln,n-二異丙基乙胺，0.2mol催化劑4-二甲氨基吡啶，然后緩慢滴加甲磺酸酐的四氫呋喃溶液，溫度控制在50℃，甲磺酸酐溶液為將0.1mol的甲磺酸酐溶解于400ml第二有機(jī)溶劑1,2-二氯乙烷而得，滴加完畢后，保持該溫度下反應(yīng)5分鐘，加入固體碳酸氫鈉0.2mol，攪拌30分鐘后，過(guò)濾濃縮，加入第三有機(jī)溶劑丙酮200ml，用飽和氯化溶液洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮后過(guò)柱，過(guò)柱時(shí)以石油醚和乙酸乙酯液為洗脫劑進(jìn)行梯度洗脫，其中石油醚與乙酸乙酯的體積比變化范圍為100:1～1:20，得式ⅰ所示化合物，為無(wú)色油狀物。

實(shí)施例9

四氫吡喃-3(s)-環(huán)醇的合成：

將6.3g(30mmol)實(shí)施例2所得式ⅰ所示化合物溶于60ml第四有機(jī)溶劑乙酸乙酯中，加入630mg鈀碳，將體系用真空水泵減壓抽真空后，通入氫氣，減壓和通入氫氣的步驟重復(fù)三次，保持氫氣壓力在2個(gè)大氣壓，升溫至25℃反應(yīng)72h，反應(yīng)結(jié)束后用硅藻土過(guò)濾，濾液濃縮過(guò)柱，過(guò)柱時(shí)以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑進(jìn)行梯度洗脫，其中石油醚與乙酸乙酯的體積比變化范圍為50:1～3：1，過(guò)柱后得化合物1，為無(wú)色油狀物。

實(shí)施例10

四氫吡喃-3(s)-環(huán)醇的合成：

將6.3g(30mmol)實(shí)施例2所得式ⅰ所示化合物溶于60ml第四有機(jī)溶劑為無(wú)水甲醇與乙酸乙酯體積比為1：1的混合液，加入630mg雷尼鎳，將體系用真空水泵減壓抽真空后，通入氫氣，減壓和通入氫氣的步驟重復(fù)三次，保持氫氣壓力在1個(gè)大氣壓，升溫至60℃反應(yīng)16h，反應(yīng)結(jié)束后用硅藻土過(guò)濾，濾液濃縮過(guò)柱，過(guò)柱時(shí)以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑進(jìn)行梯度洗脫，其中石油醚與乙酸乙酯的體積比變化范圍為50:1～3：1，過(guò)柱后得化合物1，為無(wú)色油狀物。

實(shí)驗(yàn)例1

(e)-(s)-四氫-2h-吡喃-3-肉桂酸酯的合成：

將51mg化合物1四氫吡喃-3(s)-環(huán)醇(0.5mmol)溶解到3ml二氯甲烷中，加入55mget3n(0.55mmol)，4-二甲氨基吡啶dmap(3mg，0.025mmol)氬氣保護(hù)下降溫至0℃，加入92mg肉桂酰氯(0.55mmol)升至室溫反應(yīng)2h。然后加入飽和碳酸氫鈉溶液，分離，二氯甲烷相用飽和氯化鈉溶液洗，無(wú)水硫酸鈉干燥后濃縮，過(guò)柱得化合物1-a為白色固體(105mg，0.45mmol)，收率90％。¹hnmr(400mhz,cdcl3,ppm):δ＝7.71(d,j＝16.0hz,1h),7.54-7.52(m,2h),7.39-7.37(m,3h),6.48(d,j＝16.0hz,1h),4.95-4.93(m,1h),3.85-3.81(m,1h),3.70-3.64(m,3h),2.03-1.80(m,3h),1.68-1.59(m,1h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3,ppm):166.3,145.0,134.4,130.3,128.9,128.1,118.2,69.8,68.1,67.9,28.2,23.0..lc-ms(esi,m/z):[m+h]⁺233.1,[m+na]⁺255.2。

實(shí)驗(yàn)例2

(e)-四氫-2h-吡喃-3-肉桂酸酯的合成與實(shí)驗(yàn)例1的不同之處僅在于將化合物1替換為混合構(gòu)型的四氫吡喃-3-環(huán)醇。

實(shí)驗(yàn)例3

為更準(zhǔn)確地測(cè)定四氫吡喃-3(s)-環(huán)醇和四氫吡喃-3(r)-環(huán)醇的光學(xué)純度分別對(duì)實(shí)驗(yàn)例1和實(shí)驗(yàn)例2所得(e)-(s)-四氫-2h-吡喃-3-肉桂酸酯、(e)-四氫-2h-吡喃-3-肉桂酸酯進(jìn)行hplc測(cè)試。測(cè)試條件為儀器：waters1525液相；waters2489紫外檢測(cè)器；色譜條件：色譜柱：daicelad-h柱(4.6×250mm,5μm)；流動(dòng)相：正己烷-異丙醇＝0.9:0.03(正己烷與異丙醇的體積比為0.9:0.03)，檢測(cè)波長(zhǎng)：254nm，進(jìn)樣量：10μl，結(jié)果如圖1和圖2所示，其中圖1為實(shí)驗(yàn)例1所得(e)-(s)-四氫-2h-吡喃-3-肉桂酸酯的hplc圖譜、圖2為實(shí)驗(yàn)例2所得r和s混合構(gòu)型的(e)-四氫-2h-吡喃-3-肉桂酸酯的hplc圖譜。由圖2內(nèi)容可知，r和s兩個(gè)異構(gòu)體在hplc中得到較好的分離(峰1為r構(gòu)型，峰2為s構(gòu)型)，可以作為準(zhǔn)確判斷光學(xué)純度的依據(jù)，相應(yīng)數(shù)據(jù)見(jiàn)表2所示。圖1中得到的(e)-(s)-四氫-2h-吡喃-3-肉桂酸酯在hplc中的出峰時(shí)間為：18.781分鐘，如圖1中峰2所示，光學(xué)純度為97.54％；其r-構(gòu)型的異構(gòu)體出峰時(shí)間為15.115，積分面積為2.46％，如圖1中峰1所示；具體數(shù)據(jù)如表1所示；(e)-(s)-四氫-2h-吡喃-3-肉桂酸酯的ee值為：95.08％，從而可以間接的判斷得到的式ⅰ化合物及化合物1的ee值＞95％。

表1(e)-(s)-四氫-2h-吡喃-3-肉桂酸酯的hplc圖譜的相應(yīng)數(shù)據(jù)

表2混合構(gòu)型的(e)-四氫-2h-吡喃-3-肉桂酸酯的hplc圖譜的相應(yīng)數(shù)據(jù)