本發(fā)明涉及多糖類的制備領(lǐng)域，特別是一種γ-環(huán)糊精修飾物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
環(huán)糊精修飾物可以作為逆轉(zhuǎn)常規(guī)使用的神經(jīng)肌肉阻斷藥，抗肌松藥。其中舒更葡糖鈉作為一種新型的抗肌松藥在數(shù)分鐘內(nèi)逆轉(zhuǎn)全身性麻醉時(shí)有羅庫溴銨或維庫溴銨誘導(dǎo)的中度和深度肌肉松弛作用，該產(chǎn)品可以使麻醉師在手術(shù)開始至結(jié)束很好的控制肌肉松弛的程度，提高手術(shù)質(zhì)量。
舒更葡糖鈉最早在專利us6670340公開，以γ-環(huán)糊精為起始物料通過與三苯基膦和鹵素取代生成全鹵代γ-環(huán)糊精，再與巰基丙酸在氫化鈉作用下生成目標(biāo)產(chǎn)物，制備方法如下：
該條路線中巰基與氫化鈉反應(yīng)產(chǎn)生巰基鈉，并釋放氫氣，產(chǎn)生的巰基鈉與鹵代環(huán)胡精進(jìn)行反應(yīng)產(chǎn)生舒更葡糖鈉，該反應(yīng)路線比較短，但是工藝很難控制，其反應(yīng)試劑活性比較大，產(chǎn)生的雜質(zhì)比較多，產(chǎn)物質(zhì)量和收率均比較低。
近期，專利cn104844732公開了一種制備舒更葡糖鈉的新方法，以全鹵代γ-環(huán)糊精為起始物料，首先與硫脲生成全巰基γ-環(huán)糊精，再與丙烯酸甲酯加成并堿水解生成目標(biāo)產(chǎn)物，制備方法如下：
這種方法有明顯進(jìn)步，但該路線主要問題在于：①全鹵代γ-環(huán)糊精與硫脲很難完全取代，不完全取代雜質(zhì)在終產(chǎn)物中極難除去。此外，取代步驟長(zhǎng)時(shí)間的高溫反應(yīng)極易造成起始物料的降解，影響反應(yīng)效率；②加成步驟使用紫外線照射的方法，很難保證反應(yīng)物完全轉(zhuǎn)化。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明就是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中舒更葡糖鈉制備工藝收率低、反應(yīng)條件難控制及純化較為困難等問題，所提出的一種γ-環(huán)糊精修飾物及其制備方法和用途。
本發(fā)明是按照以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
一種γ-環(huán)糊精修飾物，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
式中r指的1-12個(gè)碳的鏈狀烷烴、環(huán)烷烴和芳香烴。
一種γ-環(huán)糊精修飾物的制備方法，6-脫氧-6-全鹵代γ-環(huán)糊精與3-(氯磺?；?丙酸酯制備得到γ-環(huán)糊精修飾物，制備路線如下：
γ-環(huán)糊精修飾物制備反應(yīng)中加入四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺和二甲基亞砜。
γ-環(huán)糊精修飾物制備反應(yīng)中加入堿。
所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、氨基鈉、氫化鈉、叔丁醇鉀、正丁基鋰、叔丁基鋰、三乙胺、吡啶、二乙胺、氨水、乙二胺、四甲基乙二胺和二異丙胺等。
γ-環(huán)糊精修飾物制備反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-30℃至25℃。
一種γ-環(huán)糊精修飾物在制備舒更葡糖鈉中的應(yīng)用。
本發(fā)明獲得了如下有益效果。
本發(fā)明有效的解決了現(xiàn)有技術(shù)中舒更葡糖鈉制備工藝難控制、產(chǎn)物質(zhì)量和收率低等問題。本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有的舒更葡糖鈉的制備方法，反應(yīng)質(zhì)量明顯提高，最終產(chǎn)物含量達(dá)到95%以上，產(chǎn)物收率可達(dá)到95%；3-(氯磺?；?丙酸酯廉價(jià)易得，且性質(zhì)穩(wěn)定，取代反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)效率高，生產(chǎn)易控制；金屬和無水醇為常見的還原砜的方法，成本低廉，操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)效率高，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
一種γ-環(huán)糊精修飾物，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
式中r指的1-12個(gè)碳的鏈狀烷烴、環(huán)烷烴和芳香烴。
一種γ-環(huán)糊精修飾物的制備方法，6-脫氧-6-全鹵代γ-環(huán)糊精與3-(氯磺酰基)丙酸酯制備得到γ-環(huán)糊精修飾物，制備路線如下：
6-脫氧-6-全鹵代γ-環(huán)糊精由γ-環(huán)糊精與三苯基膦和鹵素方法制得。
γ-環(huán)糊精修飾物制備反應(yīng)中加入四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺和二甲基亞砜。
γ-環(huán)糊精修飾物制備反應(yīng)中加入堿。
所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、氨基鈉、氫化鈉、叔丁醇鉀、正丁基鋰、叔丁基鋰、三乙胺、吡啶、二乙胺、氨水、乙二胺、四甲基乙二胺和二異丙胺等。
γ-環(huán)糊精修飾物制備反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-30℃至25℃。
一種γ-環(huán)糊精修飾物在制備舒更葡糖鈉中的應(yīng)用。
一種舒更葡糖鈉的制備方法，該方法采用6-脫氧-6-全鹵代γ-環(huán)糊精為起始原料，依次經(jīng)以下步驟制備舒更葡糖鈉：
1）6-脫氧-6-全鹵代γ-環(huán)糊精與3-(氯磺?；?丙酸酯進(jìn)行取代反應(yīng)，得到γ-環(huán)糊精修飾物；
2）γ-環(huán)糊精修飾物與金屬和無水醇還原砜基成為硫代物后，再與氫氧化鈉反應(yīng)，得到舒更葡糖鈉。
上述制備方法的工藝路線如下所示：
式中r指的1-12個(gè)碳的鏈狀烷烴、環(huán)烷烴和芳香烴。
金屬為堿金屬和堿土金屬，如鋰、鈉、鉀和鈣等。無水醇為無水甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇和叔丁醇等。
實(shí)施例1：2-甲酯基乙基砜基-γ-環(huán)糊精的制備
將干燥的50g6-脫氧-6-全氯代γ-環(huán)糊精，溶于干燥的1ln，n-二甲基甲酰胺中，加入22ml三乙胺后降溫至-30℃，緩慢滴加3-(氯磺酰基)丙酸甲酯后，控溫至0℃反應(yīng)2h，將該溶液緩慢加入反應(yīng)液中，將反應(yīng)液緩慢加入1l生活飲用水中，析出大量固體，抽濾，10ml冷的n，n-二甲基甲酰胺洗滌濾餅，得類白色固體55g，收率110%。
ms(m/z)：2393.35[m+na]+。1h-nmr（d6-dmso）：δ5.90-5.91（16h，m），δ4.99-5.01（8h，m），δ3.55-3.66（32h，m），δ3.25-3.41（16h，m），δ3.04-3.11（8h，m），δ2.74-2.80（24h，m），δ2.57-2.60（16h，m）。
實(shí)施例2：2-乙酯基乙基砜基-γ-環(huán)糊精的制備
將干燥的25g6-脫氧-6-全溴代γ-環(huán)糊精，溶于干燥的500mln，n-二甲基乙酰胺中，加入10ml吡啶后降溫至-10℃，緩慢滴加3-(氯磺酰基)丙酸乙酯后，控溫至10℃反應(yīng)1.5h，將該溶液緩慢加入反應(yīng)液中，將反應(yīng)液緩慢加入500ml生活飲用水中，析出大量固體，抽濾，10ml冷的n，n-二甲基乙酰胺洗滌濾餅，得類白色固體28g，收率112%。
ms(m/z)：2483.57[m+h]+。1h-nmr（d6-dmso）：δ5.91-5.93（16h，m），δ4.99-5.04（8h，m），δ3.76-4.03（24h，m），δ3.24-3.43（16h，m），δ3.09-3.13（8h，m），δ2.75-2.83（24h，m），δ2.56-2.60（16h，m），δ1.27-1.33（24h，m）。
實(shí)施例3：2-環(huán)己酯基乙基砜基-γ-環(huán)糊精的制備
將干燥的25g6-脫氧-6-全碘代γ-環(huán)糊精，溶于干燥的500ml二甲基亞砜中，加入10ml乙二胺后降溫至0℃，緩慢滴加3-(氯磺?；?丙酸環(huán)己酯后，控溫至25℃反應(yīng)1h，將該溶液緩慢加入反應(yīng)液中，將反應(yīng)液緩慢加入500ml生活飲用水中，析出大量固體，抽濾，10ml冷的二甲基亞砜洗滌濾餅，得類白色固體32g，收率128%。
ms(m/z)：2916.23[m+h]+。1h-nmr（d6-dmso）：δ5.93-5.95（16h，m），δ5.01-5.04（8h，m），δ3.80-4.02（16h，m），δ3.23-3.40（16h，m），δ3.11-3.15（8h，m），δ2.76-2.83（24h，m），δ2.56-2.64（16h，m），δ1.47-1.55（80h，m）。
實(shí)施例4：2-丁酯基乙基砜基-γ-環(huán)糊精的制備
將干燥的25g6-脫氧-6-全碘代γ-環(huán)糊精，溶于干燥的600mln，n-二甲基甲酰胺中，加入8g氫氧化鈉后降溫至-20℃，緩慢滴加3-(氯磺?；?丙酸丁酯后，控溫至5℃反應(yīng)2h，將該溶液緩慢加入反應(yīng)液中，將反應(yīng)液緩慢加入500ml生活飲用水中，析出大量固體，抽濾，10ml冷的n，n-二甲基甲酰胺洗滌濾餅，得類白色固體29.5g，收率118%。
ms(m/z)：2452.33[m+h]+。1h-nmr（d6-dmso）：δ5.91-5.94（16h，m），δ4.99-5.06（8h，m），δ3.81-4.03（24h，m），δ3.25-3.43（16h，m），δ3.12-3.17（8h，m），δ2.76-2.83（24h，m），δ2.56-2.63（16h，m），δ1.37-1.43（72h，m）。
實(shí)施例5：舒更葡糖鈉的制備
將干燥的50g2-甲酯基乙基砜基-γ-環(huán)糊精，溶于干燥的100mln，n-二甲基甲酰胺中，加入20ml無水乙醇后降溫至-10℃，緩慢滴加8g金屬鋰后，控溫至25℃反應(yīng)1h，體系中鋰完全消耗后，加入20ml2mol/l氫氧化鈉溶液，控溫至25℃反應(yīng)2h，加入500ml無水乙醇，析出大量類白色固體42.5g，收率85%。
ms(m/z)：2023.4[m+na]+。1h-nmr（d6-dmso）：δ5.10-5.13（8h，m），δ4.01-3.98（8h，m），δ3.85-3.89（16h，m），δ3.55-3.65（16h，m），δ3.04-3.11（8h，m），δ2.94-2.99（8h，m），δ2.82-2.89（16h，m），δ2.42-2.52（8h，m）。
實(shí)施例6：舒更葡糖鈉的制備
將干燥的50g2-乙酯基乙基砜基-γ-環(huán)糊精，溶于干燥的100mln，n-二甲基甲酰胺中，加入15ml無水甲醇后降溫至-10℃，緩慢滴加6g金屬鈉后，控溫至5℃反應(yīng)2h，體系中鈉完全消耗后，加入20ml2mol/l氫氧化鈉溶液，控溫至25℃反應(yīng)2h，加入500ml無水乙醇，析出大量類白色固體41.5g，收率83%。
ms(m/z)：2023.5[m+na]+。1h-nmr（d6-dmso）：δ5.09-5.12（8h，m），δ3.98-4.01（8h，m），δ3.85-3.88（16h，m），δ3.53-3.64（16h，m），δ3.06-3.15（8h，m），δ2.93-2.99（8h，m），δ2.82-2.89（16h，m），δ2.43-2.51（8h，m）。
實(shí)施例7：舒更葡糖鈉的制備
將干燥的50g2-環(huán)己酯基乙基砜基-γ-環(huán)糊精，溶于干燥的120mln，n-二甲基甲酰胺中，加入15g無水叔丁醇后降溫至-20℃，緩慢滴加6g金屬鉀后，控溫至-5℃反應(yīng)4h，體系中鉀完全消耗后，加入20ml2mol/l氫氧化鈉溶液，控溫至25℃反應(yīng)2h，加入600ml無水乙醇，析出大量類白色固體35g，收率70%。
ms(m/z)：2023.4[m+na]+。1h-nmr（d6-dmso）：δ5.09-5.11（8h，m），δ3.98-4.02（8h，m），δ3.86-3.89（16h，m），δ3.53-3.65（16h，m），δ3.06-3.16（8h，m），δ2.93-3.01（8h，m），δ2.82-2.89（16h，m），δ2.43-2.50（8h，m）。
實(shí)施例8：舒更葡糖鈉的制備
將干燥的50g2-環(huán)己酯基乙基砜基-γ-環(huán)糊精，溶于干燥的110mln，n-二甲基甲酰胺中，加入16ml無水異丙醇后降溫至0℃，緩慢滴加7.5g金屬鈣后，控溫至10℃反應(yīng)4h，體系中鈣完全消耗后，加入20ml2mol/l氫氧化鈉溶液，控溫至25℃反應(yīng)2h，加入650ml無水乙醇，析出大量類白色固體37.5g，收率75%。
ms(m/z)：2023.4[m+na]+。1h-nmr（d6-dmso）：δ5.10-5.12（8h，m），δ3.98-4.02（8h，m），δ3.85-3.88（16h，m），δ3.53-3.65（16h，m），δ3.06-3.16（8h，m），δ2.92-3.02（8h，m），δ2.82-2.87（16h，m），δ2.43-2.51（8h，m）。