本發(fā)明涉及多糖類的制備領域，特別是一種舒更葡糖鈉的制備方法。
背景技術：
環(huán)糊精修飾物可以作為逆轉常規(guī)使用的神經肌肉阻斷藥，抗肌松藥。其中舒更葡糖鈉作為一種新型的抗肌松藥在數分鐘內逆轉全身性麻醉時有羅庫溴銨或維庫溴銨誘導的中度和深度肌肉松弛作用，該產品可以使麻醉師在手術開始至結束很好的控制肌肉松弛的程度，提高手術質量。
舒更葡糖鈉最早在專利us6670340公開，以γ-環(huán)糊精為起始物料通過與三苯基膦和鹵素取代生成全鹵代γ-環(huán)糊精，再與巰基丙酸在氫化鈉作用下生成目標產物，制備方法如下：
該條路線中巰基與氫化鈉反應產生巰基鈉，并釋放氫氣，產生的巰基鈉與鹵代環(huán)胡精進行反應產生舒更葡糖鈉，該反應路線比較短，但是工藝很難控制，其反應試劑活性比較大，產生的雜質比較多，產物質量和收率均比較低。
近期，專利cn104844732公開了一種制備舒更葡糖鈉的新方法，以全鹵代γ-環(huán)糊精為起始物料，首先與硫脲生成全巰基γ-環(huán)糊精，再與丙烯酸甲酯加成并堿水解生成目標產物，制備方法如下：
這種方法有明顯進步，但該路線主要問題在于：①全鹵代γ-環(huán)糊精與硫脲很難完全取代，不完全取代雜質在終產物中極難除去。此外，取代步驟長時間的高溫反應極易造成起始物料的降解，影響反應效率；②加成步驟使用紫外線照射的方法，很難保證反應物完全轉化。
技術實現要素：
本發(fā)明就是為了解決現有技術中舒更葡糖鈉制備工藝收率低、反應條件難控制及純化較為困難等問題，所提出的一種舒更葡糖鈉的制備方法。
本發(fā)明是按照以下技術方案實現的。
一種舒更葡糖鈉的制備方法，采用6-脫氧-6-全鹵代γ-環(huán)糊精為起始原料，依次經以下步驟制備舒更葡糖鈉
a．6-脫氧-6-全鹵代γ-環(huán)糊精與3-(氯磺?；?丙酸酯進行取代反應，得到γ-環(huán)糊精修飾物
式中r指的1-12個碳的鏈狀烷烴、環(huán)烷烴和芳香烴；
b.γ-環(huán)糊精修飾物與金屬和無水醇還原砜基成為硫代物后，再與氫氧化鈉反應，得到舒更葡糖鈉
a反應中加入四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺和二甲基亞砜。
a反應中加入堿。
所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、氨基鈉、氫化鈉、叔丁醇鉀、正丁基鋰、叔丁基鋰、三乙胺、吡啶、二乙胺、氨水、乙二胺、四甲基乙二胺和二異丙胺。
a反應的反應溫度為-30℃至25℃。
b反應中金屬為堿金屬和堿土金屬；無水醇為無水甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇和叔丁醇。
b反應中金屬為鋰、鈉、鉀和鈣。
本發(fā)明獲得了如下有益效果。
本發(fā)明有效的解決了現有技術中舒更葡糖鈉制備工藝難控制、產物質量和收率低等問題。本發(fā)明相對于現有的舒更葡糖鈉的制備方法，反應質量明顯提高，最終產物含量達到95%以上，產物收率可達到95%；3-(氯磺?；?丙酸酯廉價易得，且性質穩(wěn)定，取代反應條件溫和，反應效率高，生產易控制；金屬和無水醇為常見的還原砜的方法，成本低廉，操作簡便，反應效率高，便于工業(yè)化生產。
具體實施方式
下面結合實施例對本發(fā)明作進一步說明。
一種舒更葡糖鈉的制備方法，采用6-脫氧-6-全鹵代γ-環(huán)糊精為起始原料，依次經以下步驟制備舒更葡糖鈉
a．6-脫氧-6-全鹵代γ-環(huán)糊精與3-(氯磺酰基)丙酸酯進行取代反應，得到γ-環(huán)糊精修飾物
式中r指的1-12個碳的鏈狀烷烴、環(huán)烷烴和芳香烴；
6-脫氧-6-全鹵代γ-環(huán)糊精由γ-環(huán)糊精與三苯基膦和鹵素方法制得；
b.γ-環(huán)糊精修飾物與金屬和無水醇還原砜基成為硫代物后，再與氫氧化鈉反應，得到舒更葡糖鈉
a反應中加入四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺和二甲基亞砜。
a反應中加入堿。
所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、氨基鈉、氫化鈉、叔丁醇鉀、正丁基鋰、叔丁基鋰、三乙胺、吡啶、二乙胺、氨水、乙二胺、四甲基乙二胺和二異丙胺。
a反應的反應溫度為-30℃至25℃。
b反應中金屬為堿金屬和堿土金屬；無水醇為無水甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇和叔丁醇。
b反應中金屬為鋰、鈉、鉀和鈣。
實施例1：2-甲酯基乙基砜基-γ-環(huán)糊精的制備
將干燥的50g6-脫氧-6-全氯代γ-環(huán)糊精，溶于干燥的1ln，n-二甲基甲酰胺中，加入22ml三乙胺后降溫至-30℃，緩慢滴加3-(氯磺?；?丙酸甲酯后，控溫至0℃反應2h，將該溶液緩慢加入反應液中，將反應液緩慢加入1l生活飲用水中，析出大量固體，抽濾，10ml冷的n，n-二甲基甲酰胺洗滌濾餅，得類白色固體55g，收率110%。
ms(m/z)：2393.35[m+na]+。1h-nmr（d6-dmso）：δ5.90-5.91（16h，m），δ4.99-5.01（8h，m），δ3.55-3.66（32h，m），δ3.25-3.41（16h，m），δ3.04-3.11（8h，m），δ2.74-2.80（24h，m），δ2.57-2.60（16h，m）。
實施例2：2-乙酯基乙基砜基-γ-環(huán)糊精的制備
將干燥的25g6-脫氧-6-全溴代γ-環(huán)糊精，溶于干燥的500mln，n-二甲基乙酰胺中，加入10ml吡啶后降溫至-10℃，緩慢滴加3-(氯磺?；?丙酸乙酯后，控溫至10℃反應1.5h，將該溶液緩慢加入反應液中，將反應液緩慢加入500ml生活飲用水中，析出大量固體，抽濾，10ml冷的n，n-二甲基乙酰胺洗滌濾餅，得類白色固體28g，收率112%。
ms(m/z)：2483.57[m+h]+。1h-nmr（d6-dmso）：δ5.91-5.93（16h，m），δ4.99-5.04（8h，m），δ3.76-4.03（24h，m），δ3.24-3.43（16h，m），δ3.09-3.13（8h，m），δ2.75-2.83（24h，m），δ2.56-2.60（16h，m），δ1.27-1.33（24h，m）。
實施例3：2-環(huán)己酯基乙基砜基-γ-環(huán)糊精的制備
將干燥的25g6-脫氧-6-全碘代γ-環(huán)糊精，溶于干燥的500ml二甲基亞砜中，加入10ml乙二胺后降溫至0℃，緩慢滴加3-(氯磺?；?丙酸環(huán)己酯后，控溫至25℃反應1h，將該溶液緩慢加入反應液中，將反應液緩慢加入500ml生活飲用水中，析出大量固體，抽濾，10ml冷的二甲基亞砜洗滌濾餅，得類白色固體32g，收率128%。
ms(m/z)：2916.23[m+h]+。1h-nmr（d6-dmso）：δ5.93-5.95（16h，m），δ5.01-5.04（8h，m），δ3.80-4.02（16h，m），δ3.23-3.40（16h，m），δ3.11-3.15（8h，m），δ2.76-2.83（24h，m），δ2.56-2.64（16h，m），δ1.47-1.55（80h，m）。
實施例4：2-丁酯基乙基砜基-γ-環(huán)糊精的制備
將干燥的25g6-脫氧-6-全碘代γ-環(huán)糊精，溶于干燥的600mln，n-二甲基甲酰胺中，加入8g氫氧化鈉后降溫至-20℃，緩慢滴加3-(氯磺?；?丙酸丁酯后，控溫至5℃反應2h，將該溶液緩慢加入反應液中，將反應液緩慢加入500ml生活飲用水中，析出大量固體，抽濾，10ml冷的n，n-二甲基甲酰胺洗滌濾餅，得類白色固體29.5g，收率118%。
ms(m/z)：2452.33[m+h]+。1h-nmr（d6-dmso）：δ5.91-5.94（16h，m），δ4.99-5.06（8h，m），δ3.81-4.03（24h，m），δ3.25-3.43（16h，m），δ3.12-3.17（8h，m），δ2.76-2.83（24h，m），δ2.56-2.63（16h，m），δ1.37-1.43（72h，m）。
實施例5：舒更葡糖鈉的制備
將干燥的50g2-甲酯基乙基砜基-γ-環(huán)糊精，溶于干燥的100mln，n-二甲基甲酰胺中，加入20ml無水乙醇后降溫至-10℃，緩慢滴加8g金屬鋰后，控溫至25℃反應1h，體系中鋰完全消耗后，加入20ml2mol/l氫氧化鈉溶液，控溫至25℃反應2h，加入500ml無水乙醇，析出大量類白色固體42.5g，收率85%。
ms(m/z)：2023.4[m+na]+。1h-nmr（d6-dmso）：δ5.10-5.13（8h，m），δ4.01-3.98（8h，m），δ3.85-3.89（16h，m），δ3.55-3.65（16h，m），δ3.04-3.11（8h，m），δ2.94-2.99（8h，m），δ2.82-2.89（16h，m），δ2.42-2.52（8h，m）。
實施例6：舒更葡糖鈉的制備
將干燥的50g2-乙酯基乙基砜基-γ-環(huán)糊精，溶于干燥的100mln，n-二甲基甲酰胺中，加入15ml無水甲醇后降溫至-10℃，緩慢滴加6g金屬鈉后，控溫至5℃反應2h，體系中鈉完全消耗后，加入20ml2mol/l氫氧化鈉溶液，控溫至25℃反應2h，加入500ml無水乙醇，析出大量類白色固體41.5g，收率83%。
ms(m/z)：2023.5[m+na]+。1h-nmr（d6-dmso）：δ5.09-5.12（8h，m），δ3.98-4.01（8h，m），δ3.85-3.88（16h，m），δ3.53-3.64（16h，m），δ3.06-3.15（8h，m），δ2.93-2.99（8h，m），δ2.82-2.89（16h，m），δ2.43-2.51（8h，m）。
實施例7：舒更葡糖鈉的制備
將干燥的50g2-環(huán)己酯基乙基砜基-γ-環(huán)糊精，溶于干燥的120mln，n-二甲基甲酰胺中，加入15g無水叔丁醇后降溫至-20℃，緩慢滴加6g金屬鉀后，控溫至-5℃反應4h，體系中鉀完全消耗后，加入20ml2mol/l氫氧化鈉溶液，控溫至25℃反應2h，加入600ml無水乙醇，析出大量類白色固體35g，收率70%。
ms(m/z)：2023.4[m+na]+。1h-nmr（d6-dmso）：δ5.09-5.11（8h，m），δ3.98-4.02（8h，m），δ3.86-3.89（16h，m），δ3.53-3.65（16h，m），δ3.06-3.16（8h，m），δ2.93-3.01（8h，m），δ2.82-2.89（16h，m），δ2.43-2.50（8h，m）。
實施例8：舒更葡糖鈉的制備
將干燥的50g2-環(huán)己酯基乙基砜基-γ-環(huán)糊精，溶于干燥的110mln，n-二甲基甲酰胺中，加入16ml無水異丙醇后降溫至0℃，緩慢滴加7.5g金屬鈣后，控溫至10℃反應4h，體系中鈣完全消耗后，加入20ml2mol/l氫氧化鈉溶液，控溫至25℃反應2h，加入650ml無水乙醇，析出大量類白色固體37.5g，收率75%。
ms(m/z)：2023.4[m+na]+。1h-nmr（d6-dmso）：δ5.10-5.12（8h，m），δ3.98-4.02（8h，m），δ3.85-3.88（16h，m），δ3.53-3.65（16h，m），δ3.06-3.16（8h，m），δ2.92-3.02（8h，m），δ2.82-2.87（16h，m），δ2.43-2.51（8h，m）。