本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種端巰基聚乙二醇氨基的制備方法。
背景技術(shù)：
聚乙二醇(polyethyleneglycol，peg)是由環(huán)氧乙烷與水或乙二醇逐步發(fā)生加成聚合而得到的一類(lèi)高分子的水溶性聚醚，具有無(wú)腐蝕性，無(wú)刺激性，無(wú)抗原性和免疫原性，生物相容性好，在體內(nèi)表現(xiàn)為低蛋白質(zhì)和低血小板吸附以及低細(xì)胞粘附性，并且已經(jīng)獲得fda批準(zhǔn)使用。
然而，未改性的peg本身不可用作試劑，因?yàn)樗亩肆u基的反應(yīng)性有限。因此，為了制備有用的peg試劑，必須對(duì)端羥基改性，使之成為更具有反應(yīng)性的基團(tuán)。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的方法，首先以烷基醚或其他非反應(yīng)性官能團(tuán)形式封其一端羥基，然后將未封端的端羥基轉(zhuǎn)化成親電中心，例如活化的羧酸酯，從而將新的官能團(tuán)施加到端羥基上。或者，施加官能團(tuán)到一個(gè)端羥基上，并分離單官能化peg與未改性peg、雙官能化peg的混合物。
雙官能團(tuán)peg試劑是在peg分子的兩個(gè)末端上含有反應(yīng)性基團(tuán)。這些雙官能試劑在peg的兩個(gè)末端上可含有相同的反應(yīng)性基團(tuán)(即均雙官能團(tuán)peg試劑)或不同基團(tuán)(即雜雙官能團(tuán)peg試劑)。相對(duì)于均雙官能團(tuán)peg試劑，雜雙官能團(tuán)peg試劑提供的優(yōu)點(diǎn)在于，雜雙官能團(tuán)peg試劑的每一官能團(tuán)可與每一端基上的不同分子形成共價(jià)連接。在這一反應(yīng)中，兩個(gè)單獨(dú)的分子通過(guò)peg聚合物連接。然而，在peg分子的每一末端上希望連上不同官能團(tuán)(即雜雙官能團(tuán)peg試劑)時(shí)，合成雙官能團(tuán)peg試劑變得復(fù)雜。故而開(kāi)發(fā)系列簡(jiǎn)便的雙官能團(tuán)peg試劑對(duì)于國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥，材料等領(lǐng)域的發(fā)展具有積極的促進(jìn)作用。
yeo,woon-seok；min,dal-hee；等人提及了一種氨基-peg3-巰基的制備方法(journaloftheamericanchemicalsociety，2001，vol.123，p.7560–7563)，該方法以三甘醇為原料，經(jīng)過(guò)溴化，鄰苯二甲酰胺鉀鹽氨基化，硫代乙酸巰基化，肼解等步驟得到產(chǎn)品,但是該方法提純困難，產(chǎn)率較低，不利于生產(chǎn)。反應(yīng)路線如下：
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種端巰基聚乙二醇氨基(nh2-pegn-sh，n＝1-24)的制備方法，解決了現(xiàn)有技術(shù)中存在的提純困難，產(chǎn)率較低，不利于生產(chǎn)的問(wèn)題，該制備方法優(yōu)化了小分子peg的合成路線，使得產(chǎn)品的提純變得更為簡(jiǎn)單，提高了小分子peg的收率和純度。
一種端巰基聚乙二醇氨基，所述端巰基聚乙二醇氨基為小分子peg衍生物，其分子式為：
制備其端巰基聚乙二醇氨基的方法，包括以下步驟：1)將單分散的小分子peg和第一堿溶于第一有機(jī)溶劑中，然后滴加rcl的溶液，反應(yīng)得到中間體a：
進(jìn)一步地，所述步驟1)中的第一堿為三乙胺、氫氧化鈉、吡啶中的一種。
進(jìn)一步地，其特征在于，所述步驟1)中的第一堿為三乙胺。
進(jìn)一步地，所述步驟1)中的第一有機(jī)溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、二氧六環(huán)中的一種。
進(jìn)一步地，所述步驟1)中將小分子peg制得中間體a的反應(yīng)過(guò)程是于反應(yīng)溫度為20℃-30℃，反應(yīng)的時(shí)間為10-12h的條件下進(jìn)行的。
進(jìn)一步地，所述步驟2)中的第二有機(jī)溶劑為dmf、乙醇中的一種。
進(jìn)一步地，所述步驟3)中的第三有機(jī)溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、二氧六環(huán)中的一種。
進(jìn)一步地，所述步驟3)是于溫度為20℃-25℃，反應(yīng)的時(shí)間為10-12h的條件下進(jìn)行的。
進(jìn)一步地，所述步驟4)中的第四有機(jī)溶劑為丙酮、四氫呋喃、dmf中的一種。
進(jìn)一步地，所述步驟4)中的第二堿為碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉中的一種。
進(jìn)一步地，所述步驟4)中的第二堿為碳酸鉀。
進(jìn)一步地，所述步驟5)中的第五有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇中的一種。
進(jìn)一步地，所述步驟6)中的第六有機(jī)溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、二氧六環(huán)中的一種。
進(jìn)一步地，所述步驟6)中的還原劑為氫化鋁鋰、硼氫化鈉、三苯基膦中的一種。
該制備方法的路線如下：
peg分子式為：
本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)為提供了一種端巰基聚乙二醇氨基的制備方法，使得產(chǎn)品的提純變得更為簡(jiǎn)單，提高了小分子peg的收率和純度，更加有利于生產(chǎn)，同時(shí)也為雜雙官能團(tuán)peg的制備提供了一些有益思路。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明提供了一種端巰基聚乙二醇氨基的制備方法，所述端巰基聚乙二醇氨基為小分子peg衍生物，其分子式為：
實(shí)施例1
(1)將50g二甘醇，34g三乙胺加入到500ml二氯甲烷中，攪拌，稱(chēng)取54g對(duì)甲苯磺酰氯溶于150ml二氯甲烷，在冰水浴條件下滴加至反應(yīng)體系中，滴畢，20℃溫度下反應(yīng)12h。tlc顯示反應(yīng)結(jié)束，加400ml水洗，分液，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，旋干，然后經(jīng)過(guò)柱層析分離純化得到55g中間體a，產(chǎn)率：90％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：7.792(d，j＝8.4hz，2h)；7.350(d，j＝8.4hz，2h)；4.158(t，j＝4.4hz，2h)；3.702～3.567(m，6h)；2.818(s，1h)；2.435(s，3h)。
(2)將步驟(1)得到的55g中間體a加入到300ml乙醇中，再加入18g疊氮化鈉，升溫到80℃，攪拌10h。反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，加入200ml水，用500ml二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥二氯甲烷相，旋干，得到28g中間體b,產(chǎn)率：95％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.740～3.542(m，6h)；3.342(t，j＝4.8hz，2h)；3.026(s，1h)。
(3)將步驟(2)得到的28g中間體b加入到300ml二氯甲烷中，再加入18g三乙胺，在冰水浴條件下滴加19g甲基磺酰氯，20℃溫度下反應(yīng)12h。反應(yīng)結(jié)束，加400ml水洗，分液，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，旋干，得到32g中間體c,產(chǎn)率：90％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：4.373(t，j＝4.0hz，2h)；3.778～3.644(m，4h)；3.389(t，j＝4.8hz，2h)；3.098(s，3h)。
(4)將步驟(3)得到的32g中間體c加入到250mldmf中，再加入20g硫代乙酸，在冰水浴條件下，分批加入33g碳酸鉀，并室溫?cái)嚢?2h。反應(yīng)結(jié)束，加入700ml水，用500ml二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥二氯甲烷相，旋干，然后經(jīng)過(guò)柱層析分離純化得到28g中間體d,產(chǎn)率：92％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.683～3.585(m，4h)；3.396(t，j＝4.8hz，2h)；3.101(t，j＝4.8hz，2h)；2.329(s，3h)。
(5)將步驟(4)得到的28g中間體d加入到200ml甲醇中，再加入9.8g甲醇鈉，并室溫?cái)嚢?2h。反應(yīng)結(jié)束，加入300ml水，用400ml二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥二氯甲烷相，旋干，然后經(jīng)過(guò)柱層析分離純化得到20g中間體e,產(chǎn)率：93％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.690～3.570(m，6h)；3.096(t，j＝4.8hz，2h)；1.682(t，j＝4.0hz，1h)。
(6)將步驟(5)得到的20g中間體e加入到150ml四氫呋喃中，在冰浴下，分批加入4.0g氫化鋁鋰，并室溫?cái)嚢?h。反應(yīng)結(jié)束，加入2ml水，35％氫氧化鈉溶液，抽濾，旋干濾液，然后經(jīng)過(guò)柱層析分離純化得到16g終產(chǎn)品，產(chǎn)率：96％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.677～3.556(m，4h)；2.822(t，j＝4.8hz，2h)；2.682(t，j＝4.0hz，2h)；2.112(s，2h)；1.602(t，j＝4.0hz，1h)。
實(shí)施例2
(1)將50g二甘醇，15g氫氧化鈉溶液加入到500ml四氫呋喃中，攪拌，稱(chēng)取40g甲基磺酰氯溶于150ml四氫呋喃，在冰水浴條件下滴加至反應(yīng)體系中，滴畢，25℃下反應(yīng)12h。tlc顯示反應(yīng)結(jié)束，加400ml水洗，分液，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，旋干，然后經(jīng)過(guò)柱層析分離純化得到38g中間體a，產(chǎn)率：88％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：7.792(d，j＝8.4hz，2h)；7.350(d，j＝8.4hz，2h)；4.158(t，j＝4.4hz，2h)；3.702～3.567(m，6h)；2.818(s，1h)；2.435(s，3h)。
(2)將步驟(1)得到的38g中間體a加入到300mldmf中，再加入18g疊氮化鈉，升溫到80℃，攪拌10h。反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，加入200ml水，用500ml二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥二氯甲烷相，旋干，得到25g中間體b,產(chǎn)率：95％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.740～3.542(m，6h)；3.342(t，j＝4.8hz，2h)；3.026(s，1h)。
(3)將步驟(2)得到的25g中間體b加入到300ml四氫呋喃中，再加入18g三乙胺，在冰水浴條件下滴加19g甲基磺酰氯，25℃溫度下反應(yīng)10h。反應(yīng)結(jié)束，加400ml水洗，分液，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，旋干，得到32g中間體c,產(chǎn)率：92％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：4.373(t，j＝4.0hz，2h)；3.778～3.644(m，4h)；3.389(t，j＝4.8hz，2h)；3.098(s，3h)。
(4)將步驟(3)得到的32g中間體c加入到250ml丙酮中，再加入20g硫代乙酸，在冰水浴條件下，分批加入33g碳酸鈉，并室溫?cái)嚢?2h。反應(yīng)結(jié)束，加入700ml水，用500ml二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥二氯甲烷相，旋干，然后經(jīng)過(guò)柱層析分離純化得到20g中間體d,產(chǎn)率：94％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.683～3.585(m，4h)；3.396(t，j＝4.8hz，2h)；3.101(t，j＝4.8hz，2h)；2.329(s，3h)。
(5)將步驟(4)得到的20g中間體d加入到200ml乙醇中，再加入9.8g甲醇鈉，并室溫?cái)嚢?2h。反應(yīng)結(jié)束，加入300ml水，用400ml二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥二氯甲烷相，旋干，然后經(jīng)過(guò)柱層析分離純化得到12g中間體e,產(chǎn)率：95％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.690～3.570(m，6h)；3.096(t，j＝4.8hz，2h)；1.682(t，j＝4.0hz，1h)。
(6)將步驟(5)得到的12g中間體e加入到150ml二氯甲烷中，在冰浴下，分批加入3.5g硼氫化鈉，并室溫?cái)嚢?h。反應(yīng)結(jié)束，加入2ml水，35％氫氧化鈉溶液，抽濾，旋干濾液，然后經(jīng)過(guò)柱層析分離純化得到16g終產(chǎn)品，產(chǎn)率：92％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.677～3.556(m，4h)；2.822(t，j＝4.8hz，2h)；2.682(t，j＝4.0hz，2h)；2.112(s，2h)；1.602(t，j＝4.0hz，1h)。
實(shí)施例3
(1)將50g二甘醇，34g吡啶加入到500ml二氧六環(huán)中，攪拌，稱(chēng)取54g對(duì)甲苯磺酰氯溶于150ml二氧六環(huán)，在冰水浴條件下滴加至反應(yīng)體系中，滴畢，30℃下反應(yīng)12h。tlc顯示反應(yīng)結(jié)束，加400ml水洗，分液，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，旋干，然后經(jīng)過(guò)柱層析分離純化得到48g中間體a，產(chǎn)率：87％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：7.792(d，j＝8.4hz，2h)；7.350(d，j＝8.4hz，2h)；4.158(t，j＝4.4hz，2h)；3.702～3.567(m，6h)；2.818(s，1h)；2.435(s，3h)。
(2)將步驟(1)得到的48g中間體a加入到300ml乙醇中，再加入18g疊氮化鈉，升溫到80℃，攪拌10h。反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，加入200ml水，用500ml二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥二氯甲烷相，旋干，得到34g中間體b,產(chǎn)率：95％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.740～3.542(m，6h)；3.342(t，j＝4.8hz，2h)；3.026(s，1h)。
(3)將步驟(2)得到的34g中間體b加入到300ml二氧六環(huán)中，再加入18g三乙胺，在冰水浴條件下滴加19g甲基磺酰氯，23℃溫度下反應(yīng)11h。反應(yīng)結(jié)束，加400ml水洗，分液，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，旋干，得到30g中間體c,產(chǎn)率：90％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：4.373(t，j＝4.0hz，2h)；3.778～3.644(m，4h)；3.389(t，j＝4.8hz，2h)；3.098(s，3h)。
(4)將步驟(3)得到的30g中間體c加入到250ml四氫呋喃中，再加入20g硫代乙酸，在冰水浴條件下，分批加入28g碳酸鋰，并室溫?cái)嚢?2h。反應(yīng)結(jié)束，加入700ml水，用500ml二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥二氯甲烷相，旋干，然后經(jīng)過(guò)柱層析分離純化得到15g中間體d,產(chǎn)率：92％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.683～3.585(m，4h)；3.396(t，j＝4.8hz，2h)；3.101(t，j＝4.8hz，2h)；2.329(s，3h)。
(5)將步驟(4)得到的15g中間體d加入到200ml甲醇中，再加入9.8g甲醇鈉，并室溫?cái)嚢?2h。反應(yīng)結(jié)束，加入300ml水，用400ml二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥二氯甲烷相，旋干，然后經(jīng)過(guò)柱層析分離純化得到11g中間體e,產(chǎn)率：88％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.690～3.570(m，6h)；3.096(t，j＝4.8hz，2h)；1.682(t，j＝4.0hz，1h)。
(6)將步驟(5)得到的11g中間體e加入到150ml二氧六環(huán)中，在冰浴下，分批加入25g三苯基膦，并室溫?cái)嚢?h。反應(yīng)結(jié)束，抽濾，旋干濾液，然后經(jīng)過(guò)柱層析分離純化得到6g終產(chǎn)品，產(chǎn)率：91％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.677～3.556(m，4h)；2.822(t，j＝4.8hz，2h)；2.682(t，j＝4.0hz，2h)；2.112(s，2h)；1.602(t，j＝4.0hz，1h)。
實(shí)施例4
(1)將50g二甘醇，28g三乙胺加入到500ml二氯甲烷中，攪拌，稱(chēng)取48g對(duì)甲苯磺酰氯溶于150ml二氯甲烷，在冰水浴條件下滴加至反應(yīng)體系中，滴畢，22℃溫度下反應(yīng)12h。tlc顯示反應(yīng)結(jié)束，加400ml水洗，分液，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，旋干，然后經(jīng)過(guò)柱層析分離純化得到49g中間體a，產(chǎn)率：90％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：7.792(d，j＝8.4hz，2h)；7.350(d，j＝8.4hz，2h)；4.158(t，j＝4.4hz，2h)；3.702～3.567(m，6h)；2.818(s，1h)；2.435(s，3h)。
(2)將步驟(1)得到的49g中間體a加入到300ml乙醇中，再加入16g疊氮化鈉，升溫到80℃，攪拌10h。反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，加入200ml水，用500ml二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥二氯甲烷相，旋干，得到26g中間體b,產(chǎn)率：94％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.740～3.542(m，6h)；3.342(t，j＝4.8hz，2h)；3.026(s，1h)。
(3)將步驟(2)得到的26g中間體b加入到300ml二氯甲烷中，再加入16g三乙胺，在冰水浴條件下滴加18g甲基磺酰氯，25℃溫度下反應(yīng)12h。反應(yīng)結(jié)束，加400ml水洗，分液，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，旋干，得到30g中間體c,產(chǎn)率：92％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：4.373(t，j＝4.0hz，2h)；3.778～3.644(m，4h)；3.389(t，j＝4.8hz，2h)；3.098(s，3h)。
(4)將步驟(3)得到的30g中間體c加入到250mldmf中，再加入20g硫代乙酸，在冰水浴條件下，分批加入28g碳酸鉀，并室溫?cái)嚢?2h。反應(yīng)結(jié)束，加入700ml水，用500ml二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥二氯甲烷相，旋干，然后經(jīng)過(guò)柱層析分離純化得到27g中間體d,產(chǎn)率：94％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.683～3.585(m，4h)；3.396(t，j＝4.8hz，2h)；3.101(t，j＝4.8hz，2h)；2.329(s，3h)。
(5)將步驟(4)得到的27g中間體d加入到200ml甲醇中，再加入9g甲醇鈉，并室溫?cái)嚢?2h。反應(yīng)結(jié)束，加入300ml水，用400ml二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥二氯甲烷相，旋干，然后經(jīng)過(guò)柱層析分離純化得到20g中間體e,產(chǎn)率：98％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.690～3.570(m，6h)；3.096(t，j＝4.8hz，2h)；1.682(t，j＝4.0hz，1h)。
(6)將步驟(5)得到的20g中間體e加入到150ml四氫呋喃中，在冰浴下，分批加入4.0g氫化鋁鋰，并室溫?cái)嚢?h。反應(yīng)結(jié)束，加入2ml水，35％氫氧化鈉溶液，抽濾，旋干濾液，然后經(jīng)過(guò)柱層析分離純化得到18g終產(chǎn)品，產(chǎn)率：95％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.677～3.556(m，4h)；2.822(t，j＝4.8hz，2h)；2.682(t，j＝4.0hz，2h)；2.112(s，2h)；1.602(t，j＝4.0hz，1h)。
實(shí)施例5
(1)將50g二甘醇，36g吡啶加入到500ml二氧六環(huán)中，攪拌，稱(chēng)取54g對(duì)甲苯磺酰氯溶于150ml二氧六環(huán)，在冰水浴條件下滴加至反應(yīng)體系中，滴畢，27℃下反應(yīng)12h。tlc顯示反應(yīng)結(jié)束，加400ml水洗，分液，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，旋干，然后經(jīng)過(guò)柱層析分離純化得到48g中間體a，產(chǎn)率：88％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：7.792(d，j＝8.4hz，2h)；7.350(d，j＝8.4hz，2h)；4.158(t，j＝4.4hz，2h)；3.702～3.567(m，6h)；2.818(s，1h)；2.435(s，3h)。
(2)將步驟(1)得到的48g中間體a加入到300ml乙醇中，再加入18g疊氮化鈉，升溫到80℃，攪拌10h。反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，加入200ml水，用500ml二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥二氯甲烷相，旋干，得到36g中間體b,產(chǎn)率：95％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.740～3.542(m，6h)；3.342(t，j＝4.8hz，2h)；3.026(s，1h)。
(3)將步驟(2)得到的36g中間體b加入到300ml二氯甲烷中，再加入18g三乙胺，在冰水浴條件下滴加19g甲基磺酰氯，25℃溫度下反應(yīng)11h。反應(yīng)結(jié)束，加400ml水洗，分液，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，旋干，得到31g中間體c,產(chǎn)率：93％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：4.373(t，j＝4.0hz，2h)；3.778～3.644(m，4h)；3.389(t，j＝4.8hz，2h)；3.098(s，3h)。
(4)將步驟(3)得到的31g中間體c加入到250ml四氫呋喃中，再加入20g硫代乙酸，在冰水浴條件下，分批加入28g碳酸鋰，并室溫?cái)嚢?2h。反應(yīng)結(jié)束，加入700ml水，用500ml二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥二氯甲烷相，旋干，然后經(jīng)過(guò)柱層析分離純化得到16g中間體d,產(chǎn)率：90％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.683～3.585(m，4h)；3.396(t，j＝4.8hz，2h)；3.101(t，j＝4.8hz，2h)；2.329(s，3h)。
(5)將步驟(4)得到的16g中間體d加入到200ml甲醇中，再加入10g甲醇鈉，并室溫?cái)嚢?2h。反應(yīng)結(jié)束，加入300ml水，用400ml二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥二氯甲烷相，旋干，然后經(jīng)過(guò)柱層析分離純化得到12g中間體e,產(chǎn)率：97％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.690～3.570(m，6h)；3.096(t，j＝4.8hz，2h)；1.682(t，j＝4.0hz，1h)。
(6)將步驟(5)得到的12g中間體e加入到150ml二氧六環(huán)中，在冰浴下，分批加入25g三苯基膦，并室溫?cái)嚢?h。反應(yīng)結(jié)束，抽濾，旋干濾液，然后經(jīng)過(guò)柱層析分離純化得到8g終產(chǎn)品，產(chǎn)率：98％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.677～3.556(m，4h)；2.822(t，j＝4.8hz，2h)；2.682(t，j＝4.0hz，2h)；2.112(s，2h)；1.602(t，j＝4.0hz，1h)。
實(shí)施例6
(1)將50g六甘醇，23g三乙胺加入到400ml二氯甲烷中，攪拌，稱(chēng)取29g對(duì)甲苯磺酰氯溶于100ml二氯甲烷，在冰水浴條件下滴加至反應(yīng)體系中，滴畢，25℃下反應(yīng)12h。tlc顯示反應(yīng)結(jié)束，加200ml水洗，分液，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，旋干，然后經(jīng)過(guò)柱層析分離純化得到52g中間體a，產(chǎn)率：84％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：7.782(d，j＝8.4hz，2h)；7.332(d，j＝8.4hz，2h)；4.138(t，j＝4.4hz，2h)；3.712～3.555(m，22h)；2.807(s，1h)；2.439(s，3h)。
(2)將步驟(1)得到的52g中間體a加入到300ml乙醇中，再加入11.5g疊氮化鈉，升溫到80℃，攪拌10h。反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，加入200ml水，用300ml二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥二氯甲烷相，旋干，得到41g中間體b，產(chǎn)率：93％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.735～3.540(m，22h)；3.332(t，j＝4.8hz，2h)；3.015(s，1h)。
(3)將步驟(2)得到的41g中間體b加入到200ml二氯甲烷中，再加入15g三乙胺，在冰水浴條件下滴加15g甲基磺酰氯，并于25℃下攪拌6h。反應(yīng)結(jié)束，加200ml水洗，分液，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，旋干，得到45g中間體c，產(chǎn)率：89％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：4.384(t，j＝4.0hz，2h)；3.780～3.652(m，20h)；3.395(t，j＝4.8hz，2h)；3.099(s，3h)。
(4)將步驟(3)得到的45g中間體c加入到150mldmf中，再加入16.5g硫代乙酸，在冰水浴條件下，分批加入28g碳酸鉀，并室溫?cái)嚢?2h。反應(yīng)結(jié)束，加入500ml水，用400ml二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥二氯甲烷相，旋干，然后經(jīng)過(guò)柱層析分離純化得到38g中間體d，產(chǎn)率：92％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.680～3.581(m，20h)；3.390(t，j＝4.8hz，2h)；3.121(t，j＝4.8hz，2h)；2.320(s，3h)。
(5)將步驟(4)得到的38g中間體d加入到200ml甲醇中，再加入10g甲醇鈉，并室溫?cái)嚢?2h。反應(yīng)結(jié)束，加入200ml水，用300ml二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥二氯甲烷相，旋干，然后經(jīng)過(guò)柱層析分離純化得到35g中間體e，產(chǎn)率：90％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.696～3.575(m，22h)；3.094(t，j＝4.8hz，2h)；1.680(t，j＝4.0hz，1h)。
(6)將步驟(5)得到的35g中間體e加入到100ml四氫呋喃中，在冰浴下，分批加入1.0g氫化鋁鋰，并室溫?cái)嚢?h。反應(yīng)結(jié)束，加入1ml水，35％氫氧化鈉溶液，抽濾，旋干濾液，然后經(jīng)過(guò)柱層析分離純化得到28g終產(chǎn)品，產(chǎn)率：97％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.687～3.550(m，20h)；2.802(t，j＝4.8hz，2h)；2.672(t，j＝4.0hz，2h)；2.105(s，2h)；1.601(t，j＝4.0hz，1h)。
實(shí)施例7
(1)將20g十二甘醇，4.8g三乙胺加入到250ml二氯甲烷中，攪拌，稱(chēng)取5.6g對(duì)甲苯磺酰氯溶于60ml二氯甲烷，在冰水浴條件下滴加至反應(yīng)體系中，滴畢，25℃下反應(yīng)12h。tlc顯示反應(yīng)結(jié)束，加200ml水洗，分液，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，旋干，然后經(jīng)過(guò)柱層析分離純化得到18g中間體a，產(chǎn)率：90％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：7.782(d，j＝8.4hz，2h)；7.355(d，j＝8.4hz，2h)；4.150(t，j＝4.4hz，2h)；3.700～3.553(m，46h)；2.810(s，1h)；2.431(s，3h)。
(2)將步驟(1)得到的18g中間體a加入到200ml乙醇中，再加入2.5g疊氮化鈉，升溫到80℃，攪拌10h。反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，加入100ml水，用150ml二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥二氯甲烷相，旋干，得到15g中間體b，產(chǎn)率：95％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.740～3.542(m，6h)；3.342(t，j＝4.8hz，2h)；3.026(s，1h)。
(3)將步驟(2)得到的15g中間體b加入到150ml二氯甲烷中，再加入4g三乙胺，在冰水浴條件下滴加3.6g甲基磺酰氯，并25℃下攪拌6h。反應(yīng)結(jié)束，加100ml水洗，分液，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，旋干，得到16g中間體c，產(chǎn)率：88％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：4.365(t，j＝4.0hz，2h)；3.768～3.655(m，44h)；3.372(t，j＝4.8hz，2h)；3.078(s，3h)。
(4)將步驟(3)得到的16g中間體c加入到100mldmf中，再加入4g硫代乙酸，在冰水浴條件下，分批加入7.2g碳酸鉀，并室溫?cái)嚢?2h。反應(yīng)結(jié)束，加入300ml水，用300ml二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥二氯甲烷相，旋干，然后經(jīng)過(guò)柱層析分離純化得到13g中間體d，產(chǎn)率：85％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.675～3.591(m，44h)；3.392(t，j＝4.8hz，2h)；3.104(t，j＝4.8hz，2h)；2.317(s，3h)。
(5)將步驟(4)得到的13g中間體d加入到100ml甲醇中，再加入2.5g甲醇鈉，并室溫?cái)嚢?2h。反應(yīng)結(jié)束，加入100ml水，用200ml二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥二氯甲烷相，旋干，然后經(jīng)過(guò)柱層析分離純化得到10g中間體e，產(chǎn)率：86％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.691～3.566(m，46h)；3.095(t，j＝4.8hz，2h)；1.663(t，j＝4.0hz，1h)。
(6)將步驟(5)得到的10g中間體e加入到100ml四氫呋喃中，在冰浴下，分批加入0.44g氫化鋁鋰，并室溫?cái)嚢?h。反應(yīng)結(jié)束，加入0.5ml水，35％氫氧化鈉溶液，抽濾，旋干濾液，然后經(jīng)過(guò)柱層析分離純化得到8.5g終產(chǎn)品，產(chǎn)率：92％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.667～3.536(m，44h)；2.802(t，j＝4.8hz，2h)；2.677(t，j＝4.0hz，2h)；2.105(s，2h)；1.601(t，j＝4.0hz，1h)。
實(shí)施例8
(1)將10g二十甘醇，1.7g三乙胺加入到100ml二氯甲烷中，攪拌，稱(chēng)取1.7g對(duì)甲苯磺酰氯溶于150ml二氯甲烷，在冰水浴條件下滴加至反應(yīng)體系中，滴畢，25℃下反應(yīng)12h。tlc顯示反應(yīng)結(jié)束，加100ml水洗，分液，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，旋干，然后經(jīng)過(guò)柱層析分離純化得到8g中間體a，產(chǎn)率：92％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：7.791(d，j＝8.4hz，2h)；7.340(d，j＝8.4hz，2h)；4.155(t，j＝4.4hz，2h)；3.722～3.583(m，78h)；2.812(s，1h)；2.430(s，3h)。
(2)將步驟(1)得到的8g中間體a加入到100ml乙醇中，再加入0.75g疊氮化鈉，升溫到80℃，攪拌10h。反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，加入80ml水，用150ml二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥二氯甲烷相，旋干，得到6.3g中間體b，產(chǎn)率：96％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.715～3.522(m，78h)；3.323(t，j＝4.8hz，2h)；3.021(s，1h)。
(3)將步驟(2)得到的6.3g中間體b加入到100ml二氯甲烷中，再加入1.0g三乙胺，在冰水浴條件下滴加0.85g甲基磺酰氯，并于25℃下攪拌6h。反應(yīng)結(jié)束，加100ml水洗，分液，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，旋干，得到6.1g中間體c，產(chǎn)率：90％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：4.365(t，j＝4.0hz，2h)；3.759～3.635(m，76h)；3.385(t，j＝4.8hz，2h)；3.102(s，3h)。
(4)將步驟(3)得到的6.1g中間體c加入到50mldmf中，再加入0.9g硫代乙酸，在冰水浴條件下，分批加入1.7g碳酸鉀，并室溫?cái)嚢?2h。反應(yīng)結(jié)束，加入200ml水，用150ml二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥二氯甲烷相，旋干，然后經(jīng)過(guò)柱層析分離純化得到5g中間體d，產(chǎn)率：95％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.665～3.574(m，76h)；3.388(t，j＝4.8hz，2h)；3.112(t，j＝4.8hz，2h)；2.310(s，3h)。
(5)將步驟(4)得到的5g中間體d加入到50ml甲醇中，再加入0.55g甲醇鈉，并室溫?cái)嚢?2h。反應(yīng)結(jié)束，加入30ml水，用100ml二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥二氯甲烷相，旋干，然后經(jīng)過(guò)柱層析分離純化得到4.5g中間體e，產(chǎn)率：96％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.692～3.569(m，78h)；3.091(t，j＝4.8hz，2h)；1.665(t，j＝4.0hz，1h)。
(6)將步驟(5)得到的4.5g中間體e加入到150ml四氫呋喃中，在冰浴下，分批加入0.16g氫化鋁鋰，并室溫?cái)嚢?h。反應(yīng)結(jié)束，加入0.2ml水，35％氫氧化鈉溶液，抽濾，旋干濾液，然后經(jīng)過(guò)柱層析分離純化得到4.1g終產(chǎn)品，產(chǎn)率：98％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.656～3.536(m，76h)；2.803(t，j＝4.8hz，2h)；2.669(t，j＝4.0hz，2h)；2.101(s，2h)；1.589(t，j＝4.0hz，1h)。