本發(fā)明屬于原料藥質量研究及其有機合成路線設計技術領域，特別涉及一種尼洛替尼氧化降解雜質的制備方法。
背景技術：
尼洛替尼(nilotinib)是由瑞士諾華(novartis)公司開發(fā)的高選擇性口服酪氨酸激酶抑制劑。其單鹽酸鹽一水合物于2007年10月或美國食品藥品管理局(fda)批準上市，商品名為tasigna(達希納)。臨床上用于治療甲磺酸伊馬替尼無效的慢性粒細胞白血病。該藥可通過靶向作用選擇性抑制酪氨酸酶及其編碼基因突變引起的費城染色體陽性慢性粒細胞白血病，患者耐受性好，選擇性強，療效顯著。
尼洛替尼的化學名為：4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基-n-[5-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，其結構式為：
尼洛替尼在美國及歐盟已經上市，其工藝雜質和降解雜質已有比較系統(tǒng)和詳細的研究。已有的質量研究資料及相關質量標準表明，目前尼洛替尼氧化降解所涉及的雜質僅有如下結構式所表示的一種化合物，即尼洛替尼分子結構中的吡啶環(huán)上氮氧化物。
但是，在本課題組進行尼洛替尼氧化降解研究過程中發(fā)現，除了上述已經發(fā)現的吡啶氮氧化雜質外，還有其他可能出現的氧化降解雜質。因此，確有必要對該原料藥的氧化降解過程進行更為詳細的研究，發(fā)現更多可能存在的氧化雜質。通過這種研究，必定會對尼洛替尼的質量提高和用藥安全帶來更多的理論和實踐依據，更好地實現該藥的經濟和社會效益。
技術實現要素：
本發(fā)明的目的在于在現有的尼洛替尼質量研究基礎上，就其氧化過程進行進一步的深入研究，提出新的可能產生的氧化降解雜質，并對該新化學物質進行分離、純化、制備以及檢測。該研究結果對于提高尼洛替尼的藥品質量和安全性具有現實意義，能促進該原料藥的經濟技術發(fā)展。
為了實現上述發(fā)明目的，本發(fā)明所提供的主要技術方案如下：
一種如式i所示的尼洛替尼氧化降解雜質4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基-n-[5-(3-氧代-4-甲基-1h-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，
進一步地，本發(fā)明還提供了式i化合物的制備方法，其制備方法包括如下步驟：以3-(4-甲基-1h-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺(ii)為原料，經氨基保護反應、氧化反應及水解脫保護反應制得3-(3-氧代-4-甲基-1h-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺(v)，該化合物(v)與4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]苯甲酸乙酯(iv)發(fā)生縮合反應制得尼洛替尼氧化降解雜質(i)。
其合成路線如下式所示：
此外，本發(fā)明還提出如下附屬技術方案：
所述氨基保護反應的保護基為甲酰氯、乙酰氯、丙酰氯、叔丁基甲酰氯、醋酸酐或二碳酸二叔丁酯，優(yōu)選乙酰氯或二碳酸二叔丁酯。
所述氧化反應的氧化劑為過氧化氫、過氧乙酸、三氟過氧乙酸、次氯酸、過氧苯甲酸或間氯過氧苯甲酸，優(yōu)選過氧乙酸或間氯過氧苯甲酸。
所述水解脫保護反應的酸堿催化劑為鹽酸、硫酸、醋酸、磷酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或碳酸鈉，優(yōu)選氫氧化鈉或鹽酸。
所述縮合反應原料3-(3-氧代-4-甲基-1h-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺與4-甲基-3-[[4-(吡啶-3基)-2-嘧啶基]胺基]苯甲酸的投料摩爾比為1.0∶0.8～1.8，優(yōu)選1.0∶1.0～1.5。
所述縮合反應的縮合劑為為n，n，-二環(huán)己基碳二亞胺、羰基二咪唑、n，n′-二異丙基碳二亞胺、1-羥基-苯并三氮唑、0-苯并三氮唑-n，n，n’，n’-四甲基脲四氟硼酸酯、0-(7-偶氮苯并三氮唑)-n，n，n’，n’-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-n，n，n’，n’-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽，優(yōu)選苯并三氮唑-n，n，n’，n’-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽。
所述縮合反應的堿促進劑為三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、n-甲基嗎啉、n-乙基嗎啉、二異丙基乙胺、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-十一-7-烯或1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷，優(yōu)選1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-十一-7-烯或1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-壬-5-烯或1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷。
所述縮合反應的溶劑為甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亞砜、n，n-二甲基甲酰胺或乙腈，優(yōu)選n，n-二甲基甲酰胺。
所述縮合反應的溫度為0～120℃，優(yōu)選50～70℃。
本發(fā)明發(fā)現并合成了一種尼洛替尼的氧化降解雜質，為尼洛替尼質量研究提供了新的思路和對照品。為尼洛替尼原料藥的質量及安全性提高提供了進一步的理論基礎和實踐依據，促進該原料藥的經濟技術的發(fā)展。
具體實施方式
以下結合數個較佳實施例對本發(fā)明技術方案作進一步非限制性的詳細說明。
實施例一：
0～5℃下，將3-(4-甲基-1h-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺(24.1g，0.1mol)、乙酰氯(11.7g，0.15mol)和二氯甲烷150ml加入到三口反應瓶中，攪拌下滴加三乙胺(15.0g，0.15mol、)，完畢后，升溫至25～35℃，反應2小時，tlc檢測，至原料反應完全。將反應液傾倒至冰水中，靜置分層，水相用二氯甲烷提取，合并有機相，10％碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，減壓去除溶劑，得類白色固體n-[3-(4-甲基-1h-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯]乙酰胺(iii)(乙?；Ｗo的式ii化合物)25.5g，收率90.1％。
實施例二：
室溫下，將n-[3-(4-甲基-1h-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯]乙酰胺(14.2g，0.05mol)和二氯甲烷100ml加入到三口反應瓶中，攪拌下滴加過氧乙酸(7.6g，0.10mol)，滴加完畢后，反應12小時，tlc檢測，至原料反應完全。靜置分層，水相用二氯甲烷提取，合并有機相，依次用10％碳酸氫鈉溶液和水洗滌，干燥，減壓去除溶劑，乙酸乙酯和正己烷(1∶2)重結晶得類白色固體n-[3-(3-氧代-4-甲基-1h-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯]乙酰胺(iv)(乙?；Ｗo的吡咯氮氧化物)11.0g，收率73.5％。
實施例三：
將n-[3-(3-氧代-4-甲基-1h-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯]乙酰胺(6.0g，0.02mol)和甲醇50ml加入至250ml三頸瓶中，室溫攪拌至溶解。滴加25％的氫氧化鈉溶液(6.4g，0.04mol)，升溫至40～50℃，反應5小時，tlc檢測，反應完成。減壓去除甲醇，殘液用二氯甲烷萃取，有機相用鹽水、水洗滌，濃縮，乙酸乙酯和正己烷(1∶1)重結晶，得到淡黃色固體3-(3-氧代-4-甲基-1h-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺(v)4.3g，收率83.7％。
實施例四：
0～5℃下，將3-(4-甲基-1h-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺(24.1g，0.1mol)、二碳酸二叔丁酯(21.8g，0.1mol)和二氯甲烷200ml加入到三口反應瓶中，攪拌下滴加三乙胺(28.5g，0.15mol)，完畢后，升溫至25～35℃，反應12小時，tlc檢測，至原料反應完全。減壓去除溶劑，所得殘渣用乙酸乙酯重結晶得白色固體n-[3-(4-甲基-1h-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯]叔丁氧羰基胺(iii)(叔丁氧羰基保護的式ii化合物)29.5g，收率86.5％。
實施例五：
室溫下，將n-[3-(4-甲基-1h-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯]叔丁氧羰基胺(17.1g，0.05mol)和二氯甲烷150ml加入到三口反應瓶中，攪拌下分批加入間氯過氧苯甲酸(13.8g，0.08mol)，滴加完畢后，升溫至25～30℃，反應16小時，tlc檢測，至原料反應完全。加入10％碳酸氫鈉溶液攪拌2小時，分去水層，再用水洗滌，干燥，減壓去除溶劑，乙酸乙酯和正己烷(1∶1)重結晶得類白色固體n-[3-(3-氧代-4-甲基-1h-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯]叔丁氧羰基胺(iv)(叔丁氧羰基保護的吡咯氮氧化物)15.2g，收率85.2％。
實施例六：
將n-[3-(3-氧代-4-甲基-1h-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯]叔丁氧羰基胺(7.1g，0.02mol)和甲醇80ml加入至250ml三頸瓶中，室溫攪拌至溶解。滴加10％的鹽酸(14.6g，0.04mol)，升溫至30～40℃，反應6小時，tlc檢測，反應完成。減壓去除甲醇，殘液用二氯甲烷萃取，有機相用鹽水、水洗滌，濃縮，乙酸乙酯和正己烷(1∶1)重結晶，得到淡黃色固體3-(3-氧代-4-甲基-1h-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺(v)4.7g，收率91.4％。
實施例七：
氮氣保護下，于三口瓶中加入4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸(vi)(3.06g，10mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(6.63g，15mmol)、3-(3-氧代-4-甲基-1h-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺(v)(3.34g，13mmol)和n，n-二甲基甲酰胺50ml。攪拌下，滴加1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-十一-7-烯(4.56g，30mmol)，滴畢，室溫反應12小時。升溫至60℃，繼續(xù)反應12小時。減壓蒸餾除去溶劑，加入乙酸乙酯100ml溶解，并用2m氫氧化鈉20ml洗滌。分出有機相，干燥，減壓濃縮。殘余物用四氫呋喃和乙酸乙酯(4∶1)重結晶得類白色固體4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基-n-[5-(3-氧代-4-甲基-1h-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(i)3.54g，收率為65.0％。1h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ：10.73(s，1h，c(o)nh)，9.88(s，1h，nh)，9.27(d，j＝2.0hz，1h，arh)，8.77(d，j＝6.8hz，1h，arh)，8.71(d，j1＝1.6hz，1h，arh)，8.59(dd，j1＝6.0hz，j2＝1.2hz，1h，arh)，8.41(tt，j1＝8.4hz，j2＝2.0hz，j3＝1.6hz，1h，arh)，8.31(s，1h，arh)，8.22(d，j＝1.2hz，1h，arh)，8.18(s，1h，arh)，7.83(dd，j1＝9.6hz，j2＝1.6hz，1h，arh)，7.74(s，1h，arh)，7.69(d，j＝6.8hz，1h，arh)，7.55(d，d，j＝4.0hz，1h，arh)，7.50(s，1h，arh)，7.44(dd，j1＝12.4hz，j2＝4.8hz，1h，arh)，2.33(s，3h，ch3)，2.18(s，3h，ch3)；ms-ei：m/z546(m+h)。
需要指出的是，上述實施例僅為說明本發(fā)明的技術構思及特點，其目的在于讓熟悉此項技術的人士能夠了解本發(fā)明的內容并據以實施，并不能以此限制本發(fā)明的保護范圍。凡根據本發(fā)明精神實質所作的等效變化或修飾，都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內。