專利名稱：尼洛替尼的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)及其原料藥和中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種尼洛替尼制備方法。
背景技術(shù)：
尼洛替尼(Nilotinib)是由瑞士諾華(Novartis)公司開(kāi)發(fā)的高選擇性口服酪氨酸激酶抑制劑。其單鹽酸鹽一水合物于2007年10月或美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，商品名為Tasigna(達(dá)希納)。臨床上用于治療甲磺酸伊馬替尼無(wú)效的慢性粒細(xì)胞白血病。該藥可通過(guò)靶向作用選擇性抑制酪氨酸酶及其編碼基因突變引起的費(fèi)城染色體陽(yáng)性慢性粒細(xì)胞白血病，患者耐受性好，選擇性強(qiáng)，療效顯著。尼洛替尼的化學(xué)名為:4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2_嘧啶基]氨基-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺。
權(quán)利要求
1.一種尼洛替尼(I)的制備方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述尼洛替尼的制備方法，其特征在于:所述縮合反應(yīng)的原料4-(3-吡啶基)-2-嘧啶酮(II)、3_氨基-4-甲基苯甲酸酯(III)和5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-三氟甲基苯胺(IV)的投料摩爾比為1: 1-2: 1-2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述尼洛替尼的制備方法，其特征在于:所述縮合反應(yīng)的原料3-氨基-4-甲基苯甲酸酯(III)中的R為碳原子數(shù)1-10的烷基，優(yōu)選甲基、乙基或芐基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述尼洛替尼的制備方法，其特征在于:所述縮合反應(yīng)的縮合劑為N, N, - 二環(huán)己基碳二亞胺、羰基二咪唑、N, N' - 二異丙基碳二亞胺、1-輕基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸酯、0-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎗六氟磷酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述尼洛替尼的制備方法，其特征在于:所述縮合反應(yīng)的堿促進(jìn)劑為三乙胺、吡啶、2，6_ 二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉、二異丙基乙胺、I，5- 二氮雜二環(huán)[4.3.0]-壬-5-烯、I，8- 二氮雜雙環(huán)[5.4.0] - -j^一 -7-烯或 I，4_ 二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述尼洛替尼的制備方法，其特征在于:所述縮合反應(yīng)的溶劑為甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述尼洛替尼的制備方法，其特征在于:所述縮合反應(yīng)的溫度為0-120。。。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種尼洛替尼的制備方法，其包括如下步驟4-(3-吡啶基)-2-嘧啶酮(II)、3-氨基-4-甲基苯甲酸酯(III)和5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-三氟甲基苯胺(IV)在有機(jī)堿和縮合劑作用下，進(jìn)行一步縮合反應(yīng)制得尼洛替尼(I)。該制備方法原料易得、工藝簡(jiǎn)潔、條件溫和、環(huán)境優(yōu)化和質(zhì)量提高，適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)，促進(jìn)該原料藥的經(jīng)濟(jì)技術(shù)的發(fā)展。
文檔編號(hào)C07D401/14GK103254175SQ20131019577
公開(kāi)日2013年8月21日 申請(qǐng)日期2013年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月23日
發(fā)明者許學(xué)農(nóng) 申請(qǐng)人:蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司, 許學(xué)農(nóng)