專利名稱：一種氧雜環(huán)磺酰胺螺環(huán)藥物模板及其合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種氧雜環(huán)磺酰胺螺環(huán)類藥物模板的合成方法。
背景技術：
最早于20世紀70年代，螺環(huán)類化合物被發(fā)現具有生物活性。經過30多年的研究 開發(fā)，多種螺環(huán)類衍生物已被證實具有前景廣闊的治療作用，如抗抑郁、抑制新生血管的生 成(抗腫瘤)、抗血小板的凝聚(抗血栓)、抗阿爾海默茨病(老年性癡呆)等。氧雜環(huán)磺酰 胺螺環(huán)結構1中由于同時包含氫鍵受體和給體，而氫鍵受體和給體的同時存在能夠增加底 物與靶點的作用機會，因而可能提高底物與蛋白靶點的結合度，達到增加底物活性的作用。 由于該類化合物獨特的結構，目前尚無任何文獻及專利對該類化合物有任何的報 道，我們認為該類化合物將可能具有很好的生物活性及巨大的醫(yī)用前景。最近，Merck&Co. Inc. (US6172076)報道了含有2核心結構的衍生物是致癌基 因Ras蛋白酶的抑制劑，從而起到治療癌癥的作用。專利W02003/93252、W02003/93253、 W02003/93264、W02004/39800、W02005/14553、W02005/30731 和 W02006/123185 連續(xù)報道了 另一類螺環(huán)化合物3核心結構通過抑制Notch蛋白的表達來達到抗癌效果，以及此類螺環(huán) 化合物的制備、生物活性及巨大的醫(yī)用前景。 以下為部分專利或文獻中已公開的，與本發(fā)明技術密切相關的幾個化合物的示 例 關于氧雜環(huán)磺酰胺螺環(huán)類藥物模板的合成尚無文獻報道，但氮雜環(huán)或碳環(huán)磺酰胺 螺環(huán)類化合物合成文獻報道的主要方法包括文獻(Synlett.，2006，6，833)報道由7制備5位取代的磺酰胺螺環(huán)化合物4，如式 1所示式1 方法⑴二甲基磺酰胺，四乙醇鈦，四氫呋喃，回流；(ii)三甲基碘化亞砜，鈉氫， N，N，- 二甲基亞砜；(iii)正丙胺，N，N，- 二甲基亞砜，100°C。文獻(Bioorg.Med. Chem. Lett. , 2005,15,4212)報道了由 8 制備 2_ 氫 _5_ 氫磺酰 胺螺環(huán)化合物，并通過烷基化得到了主要為5位取代的磺酰胺螺環(huán)化合物5，同時有少量的 2位、5位雙取代化合物9，如式2所示式2 方法⑴氰化鈉，羥胺，氨，氯化銨，甲醇，0°C ； (ii)四氫鋰鋁，四氫呋喃，室溫； (iii)氨基磺酰胺，吡啶，回流；(iv)鈉氧，溴代丙烷，N, N’ -二甲基甲酰胺，室溫。在對2-氫-5-氫磺酰胺螺環(huán)化合物進行烷基衍生化的過程中發(fā)現，烷基化過程中 由于5位NH活性較高，烷基化多數情況下得到5位取代化合物；但由于選擇性較差，同時得 到2位、5位雙取代的磺酰胺化合物?？梢娡ㄟ^以上文獻方法不能直接得到2位取代的磺酰 胺類螺環(huán)化合物。為了獲得2位取代的磺酰胺類化合物，文獻(Synlett. 2006，6，833)報道了以10 為原料首先制備5位N對甲氧芐基保護的化合物11，然后對2位N進行烷基化，最后通過對 甲氧芐基的脫保護間接得到2位取代的化合物12，如式3所示式3 方法⑴偶氮二甲酸二異丙酯，三苯基磷，甲苯，回流；(ii)N，N，- 二甲基磺酰氯， 三乙胺，二氯甲烷，室溫；(iii)對甲氧基芐胺，N, N，- 二甲基亞砜，100度；(iv)溴代丙烷， 鈉氫，四氫呋喃；(ν)三氟乙酸。專利(US6172076)報道，1_芐基_4_哌啶酮13經過氨基并氰基化，然后通過加氫 還原，最后通過磺酰氯關環(huán)直接得到2位取代的磺酰胺類螺環(huán)化合物6，如式4所示；這是 目前為止僅有的直接合成2位取代磺酰胺類螺環(huán)化合物的方法。但是該方法使用昂貴的銠 /三氧化鋁催化劑，而且最后的關環(huán)步驟用到強酸性的磺酰氯，不利于該類化合物的大批量 合成。
式 4 方法(i)間甲基苯胺，三甲基硅腈，冰醋酸，室溫；(ii)氫氣(55psi)，5%銠/三 氧化鋁催化劑，乙醇，室溫；(iii)磺酰氯，二氯甲烷，室溫。綜上所述，文獻報道合成2位取代的磺酰胺螺環(huán)化合物的方法，即對2-氫-5-氫 氧雜環(huán)雙酰胺螺環(huán)化合物進行烷基衍生化的過程中，先保護5位N，然后對2位N進行烷基 衍生化，最后再通過5位N脫保護得到2位N上取代的雙酰胺螺環(huán)類化合物。此方法較為 繁瑣，且存在選擇性的問題，不具備大規(guī)模制備2位取代的氧雜環(huán)雙酰胺螺環(huán)類化合物的 可行性。在我們的研究中，我們將專利(US6172076)報道的方法進行改進優(yōu)化應用于從氧 雜環(huán)酮類化合物——主要是四氫呋喃酮(η = 0)類和四氫吡喃酮(η = 1)類化合物——制 備氧雜環(huán)磺酰胺類化合物，反應效果良好；反應步驟少，僅為3步反應；條件溫和，避免使用 昂貴和危險的試劑，工藝簡單，易于合成大量此類衍生物。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種氧雜環(huán)磺酰胺螺環(huán)藥物模板以及高效、具備大規(guī)模制備 的合成方法。需要解決的技術問題是以往合成2位取代的磺酰胺類化合物需要先保護5 位N，然后對2位N進行烷基衍生化，最后再通過5位N脫保護得到2位N上取代的氧雜環(huán) 磺酰胺螺環(huán)類化合物。原方法反應步驟多，效率低，不利于大規(guī)模合成。本發(fā)明技術方案中擬合成的氧雜環(huán)磺酰胺螺環(huán)類藥物模板，其化學結構式如下 所示 化合物I化合物II其中，η = O或1出1為2位N上的取代基，R2為5位N上的取代基，包括脂肪族、烷基衍生化
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F(n = 0或力上述工藝中，氰基化反應(A到C)步有兩種方法第一種，將四氫吡喃酮或四氫呋 喃酮類化合物A和伯胺B的鹽酸鹽混合溶于水中，加入氰化鈉，反應得到3位胺取代的四氧 呋喃-3-腈(n = 0)類或4位胺取代的四氫吡喃-4-腈(n = 1)類化合物C ；第二種方法 為無溶劑法，將四氫吡喃酮或四氫呋喃酮類化合物A與伯胺B (非鹽酸鹽)混合，直接加熱 到一定溫度反應，持續(xù)幾分鐘，滴加三甲基硅腈，再升溫至一定溫度并持續(xù)幾分鐘，后處理 得到3位胺取代的四氫呋喃-3-腈(n = 0)類或4位胺取代的四氫吡喃-4-腈(n = 1)類 化合物C ；還原反應(C到D)中，C溶于無水乙醚，加入四氫鋰鋁，反應2 4小時后處理得到 還原產物，即3位胺取代的四氫呋喃-3-甲胺(n = 0)類或4位胺取代的四氫吡喃-4-甲 胺(n = 1)類化合物D ；關環(huán)反應(D到E)中，D溶于吡啶，并將其滴加到氨基磺酰胺的吡啶溶液中，反應完 畢后，后處理得到氧雜環(huán)磺酰胺螺環(huán)類化合物，即1位N上取代的螺[(1，2，5_噻二唑)-3， 3'-四氫呋喃]_2，2-二氧化物(n = 0)類或螺[(1，2，5-噻二唑)-3，4'-四氫吡喃]_2， 2- 二氧化物(n = 1)類化合物E ；烷基化反應(E到F)，可以通過烷基衍生化得到1，3位取代的螺[(1，2，5_噻二 唑)-3，3'-四氫呋喃]_2，2-二氧化物(n = 0)類或螺[(1，2，5-噻二唑)-3，4'-四氧 吡喃]_2，2_ 二氧化物(n = 1)類化合物F。 本發(fā)明的合成工藝具體概括如下
芳香族和雜環(huán)類基團，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，環(huán)丙基，苯基，芐基，a位呋喃甲基等； 此處R1與R2可以相同也可以不同。本發(fā)明實施例中所涉及了一些以上化合物I、II所示的氧雜環(huán)磺酰胺螺環(huán)類藥物 模板，包括但不局限于14，15，16等。
1. 4_(丙胺)_四氫吡喃-4-腈的合成將4-四氫吡喃酮(4g，40mmol)和丙胺鹽酸鹽(3. lg，32. 6mmol)溶于水(60mL)中， 室溫攪拌60分鐘；然后加入氰化鈉(1.62g，33. lmmol)，繼續(xù)在室溫下攪拌15個小時。反 應體系用二氯甲烷(120mL)萃取，飽和食鹽水洗滌(3X100mL)，有機相以Na2S04干燥，去除 溶劑得到4-(丙胺)-四氫吡喃-4-腈粗產品5. 6g, MS(m/z) :169(M+1)；無需純化，直接應
用于下一步。在上述反應過程中，米用的氰化試劑為氰化鈉或三甲基硅腈。使用氰化鈉作為氰 化試劑時，其用量為A的1 2倍當量，優(yōu)選為1. 2倍當量，反應溫度為室溫，反應時間過夜； 使用三甲基硅腈作為氰化試劑時，其用量為A的1 2倍當量，優(yōu)選為1. 2倍當量，溫度為 90 120°C，優(yōu)選為100°C ；在還原反應中，使用的還原劑為四氫鋰鋁，其用量為C的1 4 倍當量，優(yōu)選為2倍當量；反應溫度范圍0 25度，優(yōu)選溫度為15度；反應時間1 4小時； 在關環(huán)反應過程中，D的吡啶溶液滴加到氨基磺酰胺的吡啶溶液中，滴加時保持氨基磺酰胺 的吡啶溶液回流，反應溫度保持回流，反應時間過夜；氨基磺酰胺的用量為D的1 3倍當 量，優(yōu)選為2倍當量；在烷基化過程中，使用碳酸鉀、鈉氫等作為堿，乙腈、丙酮等為溶劑，反 應溫度范圍為室溫到100度，反應時間范圍為1小時到過夜。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明涉及一種氧雜環(huán)磺酰胺螺環(huán)類藥物模板及其合成方 法，提供一種反應步驟少、條件溫和，直接制備2位取代的螺[(1，2，5_噻二唑)-3，3'-四 氧呋喃]-2，2-二氧化物(n = 0)類或螺[(1，2，5-噻二唑)-3，4'-四氫吡喃]_2，2-二氧 化物(n = 1)類化合物類化合物，是一種具有制備價值的合成方法。這類藥物模板可以結 合“組合化學”技術平臺，在短時間內合成出大量針對已知氧雜環(huán)磺酰胺類螺環(huán)類藥物模板 結構改性的化合物庫，進一步篩選可以有助于得到生物活性更好的藥物前體化合物。本發(fā) 明所述工藝中，反應步驟少，僅為3 4步反應；條件溫和，避免使用昂貴和危險的試劑，工 藝簡單，易于合成大量氧雜環(huán)磺酰胺螺環(huán)類衍生物。
具體實施例方式以下實例有助于了解本發(fā)明內容，本發(fā)明包括但不局限于下列有關內容實施例1 2. 4-丙胺基-4-胺甲基-四氫吡喃的合成將第1步中得到的4_(丙胺)_四氫吡喃-4-腈粗產品5. 6g(純度45%，15mmol) 溶于150mL無水乙醚中，冰浴冷卻至5度以下，分批加入四氫鋰鋁(0. 95g，25mmol)，投料完 畢后恢復溫度至10 15度，反應2小時；依次加入2mL水和2mL 10%的氫氧化鈉溶液淬 滅反應，過濾，濾液旋干溶劑后得到4-丙胺基-4-胺甲基-四氫吡喃粗產品3. 75g，MS (m/ ζ) :173(Μ+1)；無需純化，直接應用于下一步。3.2-丙基-螺[(1，2，5_噻二唑)_4，4'-四氫吡喃]_1，1_ 二氧化物的合成將氨基磺酰胺(0.7g，7.4mmol)溶于50mL吡啶中，加熱使其回流，慢慢滴加第2步中得到的4-丙胺基-4-胺甲基-四氫吡喃粗產品1.528(純度42%，3.7讓01)的吡啶 (50mL)溶液；滴加完畢后，繼續(xù)回流過夜；將反應體系恢復到室溫，加入IOOmL乙酸乙酯，過 濾，濾液旋干后得到粗產品2. Og ；柱分離得到目標產物2-丙基-螺[(1，2，5-噻二唑)-4， 4'-四氫吡喃]-1，1-二氧化物(0. 25g，總產率29% )。1H-WrgooMHz5CDCI3) δ 0. 90 (t, J = 7. 2Hz，3H)，1. 48-1. 58 (m，6H)，1. 80 (m， 2H)，2. 82 (s，2H)，3. 54-3. 68 (m, 4H) ；MS (m/z) 235 (M+1)。4. 2-丙基-5-芐基-螺[(1，2，5-噻二唑)_4，4'-四氫吡喃]_1，1_ 二氧化物的 合成將第3步得到的2-丙基-螺[(1，2，5-噻二唑)-4，4 ‘-四氫吡喃]-1，1- 二氧化物 (0. 25g,0. OOlmol)和芐溴(0. 2g, 1. 2mmol)溶于IOmL四氫呋喃中，再加入碳酸鉀(0. 35g， 0. 0025mol)，反應體系升溫至50°C，時間24個小時。去除溶劑得粗產品，柱分離得到目標 產品2-丙基-5-芐基-螺[(1,2,5-噻二唑)-4，4'-四氫吡喃]-1，1_ 二氧化物(0. 26g， 80% )。1H-WrgooMHzjCDCI3) δ 0. 92 (t, J = 7. 2Hz，3H)，1. 50-1. 68 (m，6H)，1. 83 (m， 2H)，2. 85 (s，2H)，3. 66-3. 78 (m, 4H)，4. 48 (s, 2H)，7. 34-7. 40 (m, 5H) ；MS (m/z) 325 (M+1)。實施例2 1. 4_(芐胺)_四氫吡喃-4-腈的合成將四氫吡喃酮(2. 2g，22. 7mmol)和芐胺鹽酸鹽(3. 6g，25. 2mmol)溶于水(60mL)中，室溫攪拌30分鐘；然后加入氰化鈉(1. 35g，27. 6mmol)，繼續(xù)室溫攪拌15個小時。反應 體系用二氯甲烷(120mL)萃取，飽和食鹽水洗滌(3 X IOOmL)，有機相以Na2SO4干燥，去除溶 劑得4-(芐胺)-四氫吡喃-4-腈粗產品6g，MS(m/z) :217(M+1)；無需純化，直接應用于下一步。2. 4-(氨甲基)-N-芐基-四氫吡喃-4-胺的合成將第1步中得到的4_(芐胺)_四氫吡喃-4-腈粗產品6g(純度43%，12. Immol) 溶于200mL無水乙醚中，冰浴冷卻至5度以下，分批加入四氫鋰鋁(0. 91g，23. 9mmol)，投料 完畢后恢復溫度至10 15度，反應2小時；依次加入2mL水和2mL 10%的氫氧化鈉溶液 淬滅反應，過濾，濾液旋干溶劑后得到4-(氨甲基)-N-芐基-四氫吡喃-4-胺粗產品5. Sg, MS(m/z) :221(M+1)；無需純化，直接應用于下一步。3.2-芐基-螺[(1，2，5_噻二唑)_3，4'-四氫吡喃]_1，1_ 二氧化物的合成將氨基磺酰胺(2. Og, 20. Smmol)溶于IOOmL吡啶中，加熱使其回流，慢慢滴加第2 步中得到的4-(氨甲基)-N-芐基-四氫吡喃-4-胺粗產品5. 8g(純度40%, 10. 6mmol)的 吡啶(IOOmL)溶液；滴加完畢后，繼續(xù)回流過夜；將反應體系恢復到室溫，加入200mL乙酸 乙酯，過濾，濾液旋干后得到粗產品9. 7g ；柱分離得到目標產物2-芐基-螺[(1，2，5-噻二 唑)-3，4'-四氫吡喃]-1，1-二氧化物(0.8g，總產率26.4% )。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 55 (m，2H)，1. 80 (m，2H)，2. 74 (s，2H)，3. 60—3. 70 (m， 4H)，4· 21 (s，2H)，7. 21-7. 27 (m, 5H) ；MS (m/z) 283 (M+1)。4. 2-芐基-5-乙基-螺[(1，2，5-噻二唑)_3，4'-四氫吡喃]_1，1_ 二氧化物的 合成將第3步得到的2-芐基-螺[(1，2，5-噻二唑)_3，4'-四氫吡喃]_1，1_ 二氧 化物(0. 37g,1.3mmol)和碳酸鉀(0. 36g,2. 6mmol)溶于40mL丙酮中，室溫下滴加碘乙烷 (0. 22g，1. 4mmol)，反應體系升溫至回流，繼續(xù)攪拌10個小時。過濾，去除溶劑得粗產品，柱 分離得到目標產品2-芐基-5-乙基-螺[(1，2，5_噻二唑)-3，4'-四氫吡喃]-1，1-二氧 化物(0. 36g，產率90% )。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.08(t, J = 7. 2Hz，3H)，1· 55 (m，2H)，1· 80 (m，2H)， 2. 74(s，2H)，2· 84(q，J = 7. 2Hz，2H)，3. 60-3. 70 (m，4H)，4. 21 (s，2H)，7. 21-7. 27 (m，5H)； MS (m/z) :310(M+1)。實施例3 1. 3_(芐胺)_四氫呋喃-3-腈的合成將3-四氫呋喃酮(1. 8g，20. 5mmol)和芐胺(2. 4g，22. 6mmol)混合，直接加熱到 100°C，反應2分鐘；然后向反應體系加入三甲基硅腈(3g，30. 7mmol)，維持溫度100°C，反應 2分鐘。往反應體系加入150mL二氯甲烷，用飽和食鹽水洗滌(3 X 100mL)，無水硫酸鈉干燥， 去除溶劑得3-(芐胺)-四氫呋喃-3-腈粗產品3.3g，MS(m/z) :203(M+1)；無需純化，直接
應用于下一步。2. 3-芐胺-四氫呋喃-3-甲胺的合成將第1步中得到的3_(芐胺)_四氫呋喃-3-腈的合成粗產品。3. 3g(純度56%， 9mmol)溶于150mL無水乙醚中，冰浴冷卻至5度以下，分批加入四氫鋰鋁(0. 68g, 18mmol), 投料完畢后恢復溫度至10 15度，反應3小時；依次加入2mL水和2mL 10%的氫氧化鈉 溶液淬滅反應，過濾，濾液旋干溶劑后得到3-芐胺-四氫呋喃-3-甲胺粗產品3. lg，MS(m/ z) :207(M+1)；無需純化，直接應用于下一步。3.2-芐基-螺[(1，2，5_噻二唑)_3，3'-四氫呋喃]_1，1_ 二氧化物的合成將氨基磺酰胺(1. 27g，13. 2mmol)溶于70mL吡啶中，加熱使其回流，慢慢滴加第2 步中得到的3-芐胺-四氫呋喃-3-甲胺粗產品3. lg(純度45%,6. 6mmol)的吡啶(70mL) 溶液；滴加完畢后，繼續(xù)回流過夜；將反應體系恢復到室溫，加入150mL乙酸乙酯，過濾，濾 液旋干后得到粗產品5g;柱分離得到目標產物2-芐基-螺[(1，2，5_噻二唑)-3，3'-四 氧呋喃]_1，1- 二氧化物(0. 4g，總產率22% )。'H-NMR (300MHz, CDC13) 6 1. 85-2. 04 (m, 3H) , 2. 74-2. 90 (m, 2H) , 2. 94 (s, 2H), 3. 33 (d, J = 11. 4Hz, 1H), 3. 37 (d, J = 11. 7Hz, 1H), 4. 52(s，2H)，7. 26-7. 35 (m, 5H) ；MS (m/ z) :268(M+1)。4. 2-芐基-5-甲基-螺[(1，2，5_噻二唑)_3，3'-四氫呋喃]_1，1_ 二氧化物的 合成將第2步中得到的2-芐基-螺[(1，2，5-噻二唑)-3，3'-四氫呋喃]-1，1-二氧化物 (0. 4g，1. 5mmol)溶于10mL干燥的DMF中，在0°C加入用石油醚洗滌的NaH(92mg，4mmol)，攪 拌30分鐘，然后加入碘甲烷(284mg，2mmol)，在室溫下繼續(xù)攪拌過夜；加入少量甲醇淬滅反 應，用真空泵將溶劑旋干，加入水(10ml)，用二氯甲烷萃取水相(3X 20mL)，有機相用無水 硫酸鈉干燥，把硫酸鈉過濾之后，旋干溶劑，殘留物用硅膠柱分離(200-300目硅膠，二氯甲烷甲醇=20 D得到目標產物2-芐基-5-甲基-螺[(1，2，5-噻二唑)-3，3'-四氫 呋喃 1-1,1- 二氧化物(0. 34g，80% ).1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1. 85-2. 04(m，2H)，2· 55(s，3H)，2· 74-2. 90 (m, 2Η)，
2.94(s，2H)，3· 33 (d, J = 11. 4Hz, 1H)，3· 37 (d, J = 11. 7Hz, 1Η)，4· 32 (d, J = 16. 2Hz, 1Η)， 4. 39 (d, J = 15. 9Hz, 1Η)，7. 00-7. 16 (m, 4Η)，7. 26-7. 35 (m, 5Η) ；MS (m/z) 282 (M+l)。實施例4 1. 3_(苯胺)_四氫呋喃-3-腈的合成將3-四氫呋喃酮(2. 9g，34. 2mmol)和苯胺鹽酸鹽(4. 8g，37. 2mmol)溶于水 (SOmL)中，室溫攪拌30分鐘；然后加入氰化鈉(1.82g，37.2mm0l)，繼續(xù)室溫攪拌15個小 時。反應體系用二氯甲烷(150mL)萃取，飽和食鹽水洗滌(3X150mL)，有機相以Na2S04干 燥，去除溶劑得3-(苯胺)-四氫呋喃-3-腈粗產品5.2g，MS(m/z) 189 (M+l)；無需純化，直
接應用于下一步。2. 3_(苯胺)_四氫呋喃-3-甲胺的合成將第1步中得到的3-(苯胺)_四氫呋喃-3-腈粗產品5. 2g (純度60%，16. 7mmol) 溶于200mL無水乙醚中，冰浴冷卻至5度以下，分批加入四氫鋰鋁(1.9g，50. lmmol)，投料完 畢后恢復溫度至10 15度，反應3小時；依次加入4mL水和4mL 10%的氫氧化鈉溶液淬 滅反應，過濾，濾液旋干溶劑后得到3-(苯胺)-四氫呋喃-3-甲胺粗產品5. 3g，MS (m/z) 193 (M+l)；無需純化，直接應用于下一步。3.2-苯基-螺[(1，2，5_噻二唑)_3，3'-四氫呋喃]_1，1_ 二氧化物的合成將氨基磺酰胺(1. 31g，13. 6mmol)溶于60mL吡啶中，加熱使其回流，慢慢滴加第2 步中得到的3-(苯胺)-四氫呋喃-3-甲胺粗產品1. 8g (純度51 %，4. 6mmol)的吡啶(60mL) 溶液；滴加完畢后，繼續(xù)回流過夜；將反應體系恢復到室溫，加入150mL乙酸乙酯，過濾，濾 液旋干后得到粗產品；柱分離得到目標產物2-苯基-螺[(1，2，5_噻二唑)-3，3'-四氫 呋喃1-1,1- 二氧化物(0. 3g，總產率25% )01H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1. 80-2. 10(m，3H)，2· 71-2. 88(m，2H)，2· 96(s，2H)，
3.36 (d, J = 11. 4Hz, 1H)，3· 47 (d, J = 11. 7Hz, 1H)，7· 32-7. 37 (m, 5Η) ；MS (m/z) :255(M+1)。
權利要求
一種氧雜環(huán)磺酰胺螺環(huán)類藥物模板，其特征是，其化學結構式如下所示化合物Ⅰ 化合物Ⅱ其中，n＝0或1；R1為2位N上的取代基，R2為5位N上的取代基，R1、R2為脂肪族、芳香族或雜環(huán)類基團中的一種，R1與R2相同或不同。F2009100570875C0000011.tif
2.根據權利要求1所述的一種氧雜環(huán)磺酰胺螺環(huán)類藥物模板，其特征是，所述的R1與 R2為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、苯基、芐基或α位呋喃甲基中的一種。
3.一種合成如權利要求1所述的氧雜環(huán)磺酰胺螺環(huán)類藥物模板的方法，其特征在于， 合成步驟如下將四氫吡喃酮或四氫呋喃酮類化合物A和伯胺B的鹽酸鹽混合溶于水中，加入氰化鈉， 氰基化并氨基化得到四氫呋喃-3-腈類化合物或4位胺取代的四氫吡喃-4-腈類化合物C ；C溶于無水乙醚，向反應體系中加入四氫鋰鋁，還原后得到3位胺取代的四氫呋 喃-3-甲胺類化合物或4位胺取代的四氫吡喃-4-甲胺類化合物D ；D溶解于吡啶，并將其滴加到氨基磺酰胺的吡啶溶液中，反應過夜得到關環(huán)產物1位N 上取代的螺[(1，2，5_噻二唑)-3，3'-四氫呋喃]-2，2-二氧化物類化合物或螺[(1，2， 5-噻二唑)-3，4'-四氫吡喃]_2，2-二氧化物類化合物E ；E可以通過烷基衍生化得到2，5位N上雙取代的氧雜環(huán)磺酰胺螺環(huán)類化合物F，反應式 如下 F(n = O 或 1)其中，η = O或1出1為2位N上的取代基，R2為5位N上的取代基，R1,R2為脂肪族、芳 香族或雜環(huán)類基團中的一種，R1與R2相同或不同。
4.一種合成如權利要求1所述的氧雜環(huán)磺酰胺螺環(huán)類藥物模板的方法，其特征是，合 成步驟如下將四氫吡喃酮或四氫呋喃酮類化合物A與非鹽酸鹽的伯胺B混合，直接加熱到一定溫 度反應，持續(xù)幾分鐘，滴加三甲基硅腈，再升溫至一定溫度并持續(xù)幾分鐘，后處理得到C ；C溶于無水乙醚，向反應體系中加入四氫鋰鋁，還原后得到D ；D溶解于吡啶，并將其滴加到氨基磺酰胺的吡啶溶液中，反應過夜得到關環(huán)產物E ；E可以通過烷基衍生化得到2，5位N上雙取代的氧雜環(huán)磺酰胺螺環(huán)類化合物F，反應式 如下 其中，η = O或1出1為2位N上的取代基，R2為5位N上的取代基，R1,R2為脂肪族、芳 香族或雜環(huán)類基團中的一種，R1與R2相同或不同。
5.根據權利要求3或4所述的氧雜環(huán)磺酰胺螺環(huán)類藥物模板的合成方法，其特征是，所 述R1與R2為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、苯基、芐基或α位呋喃甲基中的一種。
6.根據權利要求3所述的氧雜環(huán)磺酰胺螺環(huán)類化合物的合成方法，其特征是，氰化鈉 用量為A的1 2倍當量，反應溫度室溫，反應時間過夜。
7.根據權利要求4所述的氧雜環(huán)磺酰胺螺環(huán)類化合物的合成方法，其特征是，三甲基 硅腈用量為A的1 2倍當量，反應溫度90 120°C。
8.根據權利要求3或4所述的氧雜環(huán)磺酰胺螺環(huán)類化合物的合成方法，其特征是，四氫 鋰鋁用量是C的1 4倍當量。
9.根據權利要求3或4所述的氧雜環(huán)磺酰胺螺環(huán)類化合物的合成方法，其特征是，氨基 磺酰胺用量是D的1 3倍當量。
10.根據權利要求3或4所述的氧雜環(huán)磺酰胺螺環(huán)類化合物的合成方法，其特征是， 在烷基化過程中，使用碳酸鉀或鈉氫作為堿，乙腈或丙酮為溶劑，反應溫度范圍為室溫到 100°c，反應時間范圍為1小時到過夜。
全文摘要
本發(fā)明報道一種氧雜環(huán)磺酰胺螺環(huán)類藥物模板及其合成方法。該工藝方法是將四氫吡喃酮或四氫呋喃酮化合物，首先通過一鍋煮的方式氰基化并氨基化；其后，將氰基還原成氨基；最后利用氨基磺酰胺直接關環(huán)，得到2位N上取代的氧雜環(huán)磺酰胺螺環(huán)類藥物模板(目標化合物Ⅰ)；然后，通過5位N上的烷基化反應可以很容易地得到2，5位N上雙取代的氧雜環(huán)磺酰胺螺環(huán)類藥物模板(目標化合物Ⅱ)，結構式如下化合物Ⅰ 化合物Ⅱ。本發(fā)明是一種效率高，具備大規(guī)模制備氧雜環(huán)磺酰胺螺環(huán)類藥物模板的合成方法。
文檔編號C07D513/10GK101863908SQ20091005708
公開日2010年10月20日 申請日期2009年4月16日 優(yōu)先權日2009年4月16日
發(fā)明者周凱, 曹亞峰, 李亮亮, 肖貽崧, 賀海鷹, 陳曙輝, 雷建光 申請人:天津藥明康德新藥開發(fā)有限公司;上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司