尼洛替尼中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明揭示了一種尼洛替尼甲間體3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺(I)的制備方法，其包括如下步驟：以三氟甲苯為起始原料，依次通過硝化、溴代、縮合和還原制得尼洛替尼中間體(I)。與現(xiàn)有技術相比，該制備方法收率較高、原料易得、工藝簡潔和副反應少，適應工業(yè)化生產(chǎn)，促進該原料藥的經(jīng)濟技術的發(fā)展。
【專利說明】尼洛替尼中間體的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備【技術領域】，特別涉及一種尼洛替尼中間體的制備方法。
【背景技術】
[0002]尼洛替尼(Nilotinib，化學名為4-甲基-3-[4_(3-吡啶基)-2_嘧啶基]氨基-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺)是由瑞士諾華(Novartis)公司開發(fā)的高選擇性口服酪氨酸激酶抑制劑。其單鹽酸鹽一水合物于2007年10月或美國食品藥品管理局(FDA)批準上市，商品名為Tasigna(達希納)。臨床上用于治療甲磺酸伊馬替尼無效的慢性粒細胞白血病。該藥可通過靶向作用選擇性抑制酪氨酸酶及其編碼基因突變引起的費城染色體陽性慢性粒細胞白血病，患者耐受性好，選擇性強，療效顯著。
[0003]尼洛替尼的制備方法已有較多的報道，其中大多涉及兩個重要的中間體，即3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺⑴和4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸(II)。
[0004]
【權利要求】
1.一種尼洛替尼中間體(3-(4-甲基-1H-1-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺)(1)的制備方法，
2.根據(jù)權利要求1所述尼洛替尼中間體的制備方法，其特征在于:縮合反應的催化劑為碘化亞銅、碘化亞鋅、氯化亞錫、氯化鈕或碘化銀。
3.根據(jù)權利要求1所述尼洛替尼中間體的制備方法，其特征在于:縮合反應的助催化劑為8-羥基喹啉、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-壬-5-烯、1，8_ 二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-jI^一 _7_烯或1，4_ 二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷。
4.根據(jù)權利要求1所述尼洛替尼中間體的制備方法，其特征在于:縮合反應的混合縛酸劑為氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉或乙醇鈉中的任何一種與三乙胺、乙二胺或二異丙基乙胺中的任何一種所組成。
5.根據(jù)權利要求1所述尼洛替尼中間體的制備方法，其特征在于:縮合反應的溶劑為二甲苯、二氧六環(huán)、二甲亞砜、N, N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，優(yōu)選二甲亞砜或N, N-二甲基甲酰胺。
6.根據(jù)權利要求1所述尼洛替尼中間體的制備方法，其特征在于:縮合反應的溫度為120-160。。。
7.根據(jù)權利要求1所述尼洛替尼中間體的制備方法，其特征在于:還原反應的還原劑為鐵、鋅、錫、保險粉、水合肼或氫氣。
8.根據(jù)權利要求7所述尼洛替尼中間體的制備方法，其特征在于:所述還原劑為氫氣時，所采用的氫化反應的催化劑為鈀炭、雷尼鎳、氫氧化鈀炭或鉬炭。
【文檔編號】C07D233/61GK103694176SQ201410005290
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2014年1月7日 優(yōu)先權日:2014年1月7日
【發(fā)明者】許學農(nóng), 任新年, 蘇健, 王喆, 包志堅, 蘇愛榮 申請人:蘇州立新制藥有限公司, 許學農(nóng)