本發(fā)明屬于有機(jī)合成與生物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種手性α、γ-二氨基二酸衍生物及其合成方法。

背景技術(shù)：

氨基酸作為多肽和蛋白質(zhì)的基本構(gòu)建單元，在新型多肽和蛋白類藥物研發(fā)領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用；同時(shí)，氨基酸本身也具有非常重要的生物活性和藥用價(jià)值。非天然氨基酸作為氨基酸家族的重要一員，在多肽、蛋白質(zhì)的研究中已得到了廣泛應(yīng)用。將非天然氨基酸引入多肽或蛋白序列，設(shè)計(jì)合成新型多肽或蛋白質(zhì)，對(duì)新型多肽、蛋白類藥物的研發(fā)以及天然蛋白質(zhì)折疊和其功能的研究有重要意義。

近年來，環(huán)肽類藥物的價(jià)值被進(jìn)一步發(fā)掘，環(huán)肽具有鏈狀多肽無可比擬的優(yōu)勢(shì)，鏈狀多肽環(huán)化后不僅可以提高多肽的代謝穩(wěn)定性和親和活性，而且可以極大改善多肽類藥物的穿膜活性。然而，傳統(tǒng)的多肽環(huán)化方法合成效率低，不耐酶解，不能形成雙環(huán)結(jié)構(gòu)。因此，發(fā)展高效低成本的環(huán)肽構(gòu)建方法成了一個(gè)急需解決的難題。近年來興起的多肽成環(huán)修飾方法包括烯烴復(fù)分解反應(yīng)(h.andersson,h.demaegdt,a.johnsson,g.vauquelin,g.lindeberg,m.hallberg,m.erdelyi,a.karlen,a.hallberg,j.med.chem.2011,54,3779-3792；m.liu,s.j.mountford,r.r.richardson,m.groenen,n.d.holliday,p.e.thompson,j.med.chem.2016,59,6059-6069)、二硫鍵策略(r.w.busby,m.m.kessler,w.p.bartolini,a.p.bryant,g.hannig,c.s.higgins,r.m.solinga,j.v.tobin,j.d.wakefield,c.b.kurtz,m.g.currie,j.pharmacol.exp.ther.2013,344,196–206；p.vlieghe,v.lisowski,j.martinez,m.khrestchatisky,drugdiscoverytoday2010,15,40–56；c.t.t.wong,j.p.tam,j.biol.chem.2012,287,27020–27025)等。但這些方法需要重金屬催化，容易導(dǎo)致重金屬殘留，且催化劑價(jià)格昂貴。最近，劉磊課題組證實(shí)二氨基二酸可以作為連接子構(gòu)建環(huán)肽，并改善環(huán)肽的折疊效率(h.k.cui,y.guo,y.he,f.l.wang,h.n.chang,y.j.wang,f.m.wu,c.l.tian,l.liu,angew.chem.in.ed.2013,52,9558-9562；y.guo,d.m.sun,f.l.wang,y.he,l.liu,c.l.tian,angew.chem.in.ed.2015,54,14276-14281；p.j.knerr,a.tzekou,d.ricklin,h.qu,h.chen,w.a.vanderdonk,j.d.lambris,acschem.bio.2011,6,753-760.)。因此，設(shè)計(jì)合成新型的具有二氨基二酸結(jié)構(gòu)的衍生物成為非常有意義的研究課題，然而，目前這類具有二氨基二酸的連接子的構(gòu)建方式僅僅局限于通過天然氨基酸的多步合成構(gòu)建，尚缺少簡單、直接的構(gòu)建方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一類手性α、γ-二氨基二酸衍生物。

本發(fā)明的另一目的是提供上述手性α、γ-二氨基二酸衍生物的合成方法。

本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

1、手性α、γ-二氨基二酸衍生物的結(jié)構(gòu)

本發(fā)明的手性α、γ-二氨基二酸衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如下：

或

其中，*為手性碳原子，r¹任意選自芳基；r²任意選自氫或c1-c8的烷基、硫雜烷烴基；r³為鄰苯二甲?；臍溧彵蕉柞；鶜溧彵蕉柞；?，丁二?；?，戊二?；?-降冰片烯-2,3-二羧?；?；r⁴任意選自芳基、烯丙基、芐基或苯基，包括以下20中化合物：

r¹為2-甲酸異丙酯基苯基，r²為芐基，r³為鄰苯二甲酰基，r⁴為烯丙基，標(biāo)記為s1；

r¹為苯基，r²為芐基，r³為四氫鄰苯二甲?；瑀⁴為甲基，標(biāo)記為s2；

r¹為3,5-二溴苯基，r²為芐基，r³為戊二?；瑀⁴為甲基，標(biāo)記為s3；

r¹為3,5-二溴苯基，r²為芐基，r³為5-降冰片烯-2,3-二羧?；?，r⁴為甲基，標(biāo)記為s4；

r¹為2-甲基苯基，r²為甲基，r³為四氫鄰苯二甲酰基，r⁴為甲基，標(biāo)記為s5；

r¹為2-甲基苯基，r²為甲基乙基硫醚，r³為四氫鄰苯二甲?；?，r⁴為甲基，標(biāo)記為s6；

r¹為2-甲基苯基，r²為h，r³為四氫鄰苯二甲?；?，r⁴為甲基，標(biāo)記為s7；

r¹為2-甲基苯基，r²為環(huán)己基亞甲基，r³為四氫鄰苯二甲?；?，r⁴為甲基，標(biāo)記為s8；

r¹為2-甲基苯基，r²為4-羥基苯甲基，r³為四氫鄰苯二甲酰基，r⁴為甲基，標(biāo)記為s9；

r¹為3,5-二溴苯基，r²為芐基，r³為六氫鄰苯二甲?；?，r⁴為甲基，標(biāo)記為s10；

r¹為3,5-二溴苯基，r²為芐基，r³為六氫鄰苯二甲酰基，r⁴為乙基，標(biāo)記為s11；

r¹為3,5-二溴苯基，r²為芐基，r³為丁二?；?，r⁴為乙基，標(biāo)記為s12；

r¹為2-甲基苯基，r²為丙基，r³為四氫鄰苯二甲酰基，r⁴為甲基，標(biāo)記為s13；

r¹為2-甲基苯基，r²為乙基，r³為四氫鄰苯二甲酰基，r⁴為甲基，標(biāo)記為s14；

r¹為2-甲基苯基，r²為正己基，r³為四氫鄰苯二甲?；?，r⁴為甲基，標(biāo)記為s15；

r¹為2-甲基苯基，r²為正丁基，r³為四氫鄰苯二甲?；瑀⁴為甲基，標(biāo)記為s16；

r¹為2-甲基苯基，r²為芐基，r³為四氫鄰苯二甲酰基，r⁴為甲基，標(biāo)記為s17；

r¹為2-甲基苯基，r²為異丁基，r³為四氫鄰苯二甲?；?，r⁴為甲基，標(biāo)記為s18；

r¹為苯基，r²為異丁基，r³為四氫鄰苯二甲?；瑀⁴為甲基，標(biāo)記為s19；

r¹為苯基，r²為芐基，r³為鄰苯二甲?；?，r⁴為芐基，標(biāo)記為s20。

2、手性α、γ-二氨基二酸衍生物的合成

本發(fā)明手性α、γ-二氨基二酸衍生物的合成方法為：以噁唑酮(1)和α-氨基丙烯酸酯(2)為原料，在-40-40℃的溫度下，于有機(jī)溶劑中，通過雙功能氫鍵催化劑的催化作用和添加劑的助催化作用，柱層析分離，得到α、γ-二氨基二酸衍生物ⅰ(3)，α、γ-二氨基二酸衍生物ⅰ通過濃鹽酸處理，可進(jìn)一步得到手性α、γ-二氨基二酸衍生物ⅱ(4)(反應(yīng)式一)。

反應(yīng)式一

其中，*為手性碳原子，r¹任意選自芳基；r²任意選自氫或c1-c8的烷基、硫雜烷烴基；r³為鄰苯二甲?；臍溧彵蕉柞；?，六氫鄰苯二甲酰基，丁二酰基，戊二?；?-降冰片烯-2,3-二羧酰基；r⁴任意選自芳基、烯丙基、芐基或苯基。

上述合成方法中，噁唑酮與α-氨基丙烯酸酯的物質(zhì)的量之比為1:0.5-2，該比例相對(duì)于其他比例需要更低的成本，合成出的α、γ-二氨基二酸衍生物具有更高的對(duì)映選擇性。

雙功能氫鍵催化劑為

其中，r⁵＝氧或硫，r⁶＝取代芐基，r⁷＝r⁸＝甲基、乙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，雙功能氫鍵催化劑與噁唑酮的物質(zhì)的量之比為1:0.2-1。

催化反應(yīng)所用有機(jī)溶劑為甲苯、二氯甲烷、氯仿、氯苯或氟苯中的一種，使用這些取代苯類溶劑作為反應(yīng)溶劑時(shí)合成出的α、γ-二氨基二酸衍生物具有更優(yōu)異的對(duì)映選擇性和非對(duì)映選擇性。

催化反應(yīng)過程為在攪拌狀態(tài)下反應(yīng)1-2d，反應(yīng)時(shí)間短于1d或長于2d可能會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)率和選擇性降低。為了提高產(chǎn)物的非對(duì)映選擇性和加快反應(yīng)速率，本發(fā)明使用了分子篩作為添加劑，其加入量為1-2g/mmol噁唑酮。選擇這一加入量的分子篩作為添加劑可以在節(jié)約成本的前提下保證產(chǎn)物優(yōu)異的產(chǎn)率和非對(duì)映選擇性。

r¹、r⁴選自芳基時(shí)其上的取代基為苯基、2-甲基苯基、3，5-二溴苯基、2-甲氧基苯基或2-異丙氧基苯基。

產(chǎn)物柱層析分離的展開劑為石油醚:乙酸乙酯＝6:1，洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯＝10:1。選用該比例的展開劑和洗脫劑的優(yōu)勢(shì)在于可以更好地實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物的分離。

本發(fā)明手性α、γ-二氨基二酸衍生物的nmr、ir、hrms和旋光測(cè)試結(jié)果表明，上述方法成功合成了20種手性α、γ-二氨基二酸衍生物；hplc測(cè)試結(jié)果顯示，各化合物均具有良好的對(duì)映選擇性。這些化合物可直接用作環(huán)肽的連接子，或在濃鹽酸的作用下開環(huán)，轉(zhuǎn)化為手性α,γ-二氨基二酸，用作環(huán)肽的連接子。這20種化合物的理化特征見表1。

表1α、γ-二氨基二酸衍生物的理化特征

a.分析柱：chiralpakic-hcolumn(4.6mm×250mm)；流動(dòng)相：正己烷(a)/異丙醇(b)＝9/1；洗脫方式為等度洗脫；流速1ml/min。

b.[α]d^rt，c＝1.0g/100ml，溶劑為三氯甲烷。

本發(fā)明相對(duì)現(xiàn)有技術(shù)具有以下有益效果：

1、本發(fā)明以廉價(jià)易得的原料，經(jīng)過簡單的催化反應(yīng)獲得了α、γ-二氨基二酸及其衍生物。

2、本發(fā)明首次實(shí)現(xiàn)了通過對(duì)映選擇性構(gòu)建具有二氨基二酸結(jié)構(gòu)的非天然氨基酸。

3、本發(fā)明的α、γ-二氨基二酸衍生物，可直接用作環(huán)肽的連接子，或在濃鹽酸的作用下開環(huán)，轉(zhuǎn)化為手性α,γ-二氨基二酸，用作環(huán)肽的連接子。

4、本發(fā)明產(chǎn)出的α、γ-二氨基二酸，其本身亦為γ-氨基丁酸，作為一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，γ-氨基丁酸參與了多種代謝活動(dòng)，具有很高的生理活性，如鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、降血壓等。然而，γ-氨基丁酸的化學(xué)合成由于反應(yīng)條件劇烈，使用的化學(xué)試劑具有毒性和腐蝕性，副產(chǎn)物多，缺乏安全性。因此，本發(fā)明合成方法也是一種高效、安全的γ-氨基丁酸的合成方法。

附圖說明

附圖為采用本發(fā)明方法合成出的、產(chǎn)率大于90％的α、γ-二氨基二酸衍生物的nmr譜圖：

圖1為本發(fā)明α、γ-二氨基二酸衍生物s2的nmr譜圖；

圖2為本發(fā)明α、γ-二氨基二酸衍生物s4的nmr譜圖；

圖3為本發(fā)明α、γ-二氨基二酸衍生物s5的nmr譜圖；

圖4為本發(fā)明α、γ-二氨基二酸衍生物s6的nmr譜圖；

圖5為本發(fā)明α、γ-二氨基二酸衍生物s8的nmr譜圖；

圖6為本發(fā)明α、γ-二氨基二酸衍生物s10的nmr譜圖；

圖7為本發(fā)明α、γ-二氨基二酸衍生物s11的nmr譜圖；

圖8為本發(fā)明α、γ-二氨基二酸衍生物s14的nmr譜圖；

圖9為本發(fā)明α、γ-二氨基二酸衍生物s15的nmr譜圖；

圖10為本發(fā)明α、γ-二氨基二酸衍生物s16的nmr譜圖；

圖11為本發(fā)明α、γ-二氨基二酸衍生物s17的nmr譜圖；

圖12為本發(fā)明α、γ-二氨基二酸衍生物s18的nmr譜圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合附圖和具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明α、γ-二氨基二酸衍生物的結(jié)構(gòu)、合成方法及其理化特征作進(jìn)一步詳細(xì)說明。

實(shí)施例1

在一干凈反應(yīng)管中，依次加入雙功能氫鍵催化劑ca-1(r5＝硫，r6＝3,5-雙三氟甲基芐基，r7＝r8＝甲基)(0.02mmol)，分子篩(100mg)，噁唑酮1a(0.1mmol)，α-氨基丙烯酸酯2a(0.15mmol)，甲苯1ml，在0℃下反應(yīng)1天，柱層析(硅膠，石油醚:乙酸乙酯＝10:1)分離，得到白色固體α,γ-二氨基二酸衍生物，標(biāo)記為s1，其產(chǎn)率為73％，d.r.＝3:1。

本實(shí)施例的反應(yīng)式為：

s1的理化特征見表1，nmr和ir測(cè)試結(jié)果如下：

nmr結(jié)果：¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.80(dd,j＝5.4,3.1hz,2h),7.74–7.64(m,3h),7.64–7.44(m,3h),7.21(s,5h),5.80(ddd,j＝22.5,10.8,5.6hz,1h),5.31–5.12(m,3h),5.07(dd,j＝11.6,2.6hz,1h),4.61(d,j＝5.4hz,2h),3.23(s,2h),3.13(dd,j＝14.8,11.8hz,1h),2.96(dd,j＝14.9,2.7hz,1h),1.30(t,j＝6.4hz,6h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3)δ178.96,168.10,167.45,166.28,161.08,134.17,133.67,132.87,131.76,131.54,131.16,130.81,130.64,129.94,128.91,128.21,127.40,125.39,123.62,118.67,71.61,69.36,66.64,48.20,43.10,34.42,21.75,21.65；

ir結(jié)果：特征峰位于2926,1816,1720,1385,1288,1101,721cm^-1。

實(shí)施例2

在-40℃下，其它操作及條件同實(shí)施例1，反應(yīng)2天得到s1，產(chǎn)率70％，d.r.＝4:1。

實(shí)施例3

在一干凈反應(yīng)管中，依次加入雙功能氫鍵催化劑ca-2(r⁵＝氧，r⁶＝3,5-雙三氟甲基芐基，r⁷＝r⁸＝甲基)(0.02mmol)，分子篩(100mg)，噁唑酮1b(0.1mmol)，α-氨基丙烯酸酯2b(0.15mmol)，甲苯1ml，在0℃下反應(yīng)1天，柱層析(硅膠，石油醚:乙酸乙酯＝6:1)分離，然后加入1ml乙腈和200ul濃鹽酸，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12h，得到白色固體α,γ-二氨基二酸，標(biāo)記為s2，其產(chǎn)率為93％，d.r.＝10:1。

本實(shí)施例的反應(yīng)式為：

s2的理化特征見表1，nmr圖譜見圖1，nmr和ir測(cè)試結(jié)果如下：

nmr結(jié)果：¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ10.15(s,1h),7.81(d,j＝7.4hz,2h),7.51(dq,j＝14.7,7.2hz,3h),7.21(s,1h),7.07(dd,j＝14.8,7.1hz,3h),6.98(d,j＝7.0hz,2h),5.88(d,j＝12.3hz,2h),4.83(dd,j＝11.5,2.6hz,1h),3.88(d,j＝13.5hz,1h),3.71–3.45(m,4h),3.14(dd,j＝37.8,13.5hz,4h),2.50(t,j＝14.5hz,2h),2.34–1.98(m,2h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3)δ179.93,179.32,173.90,168.88,168.49,134.96,133.97,132.11,129.62,128.84,128.23,127.52,127.15,127.09,63.80,52.81,48.55,40.62,38.98,38.52,33.24,22.98；

ir結(jié)果：特征峰位于3381,2954,2925,1749,1709,1620,1524,1489,1447,1388,1203,1169,768,702cm^-1。

實(shí)施例4

在-20℃下，其它操作及條件同實(shí)施例1，反應(yīng)2天得到s1，產(chǎn)率92％，d.r.>20:1。

實(shí)施例5

在一干凈反應(yīng)管中，依次加入雙功能氫鍵催化劑ca-3(r⁵＝氧，r⁶＝3,5-雙三氟甲基芐基，r⁷＝r⁸＝環(huán)己基)(0.06mmol)，分子篩(200mg)，噁唑酮1c(0.1mmol)，α-氨基丙烯酸酯2c(0.05mmol)，二氯甲烷1ml，在0℃下反應(yīng)1天，柱層析(硅膠，石油醚:乙酸乙酯＝6:1)分離，得到無色油狀液體α,γ-二氨基二酸衍生物，標(biāo)記為s3，其產(chǎn)率為75％，d.r.＝19:1。

本實(shí)施例的反應(yīng)式為：

s3的理化特征見表1，nmr和ir測(cè)試結(jié)果如下：

nmr結(jié)果：¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.96–7.56(m,3h),5.30(dd,j＝8.4,5.5hz,1h),3.68(s,3h),3.23(d,j＝13.3hz,1h),3.16–2.95(m,3h),2.73–2.46(m,4h),1.95(m,2h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3)δ178.69,172.25,169.12,158.60,137.96,132.94,130.12,129.21,128.88,128.20,127.61,123.27,72.74,52.77,48.66,44.45,35.68,32.46,16.16；

ir結(jié)果：特征峰位于2952,1821,1747,1688,1556,1365,1352,1284,1250,1011,893,763cm^-1。

實(shí)施例6

以噁唑酮1c(0.1mmol)和α-氨基丙烯酸酯2d(0.2mmol)為原料，雙功能氫鍵催化劑ca-4(r⁵＝硫，r⁶＝3,5-雙三氟甲基芐基，r⁷＝r⁸＝乙基)(0.08mmol)為催化劑，其它操作及條件同實(shí)施例3，反應(yīng)1天得白色固體α,γ-二氨基二酸衍生物，標(biāo)記為s4，其產(chǎn)率為90％，d.r.＞20:1。

本實(shí)施例的反應(yīng)式為：

s4的理化特征見表1，nmr圖譜見圖2，nmr和ir測(cè)試結(jié)果如下：

nmr結(jié)果：¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.82(dd,j＝7.6,1.7hz,3h),7.24–7.10(m,3h),7.05(dd,j＝6.2,3.2hz,2h),6.04(ddd,j＝18.5,5.6,2.8hz,2h),4.55(dd,j＝11.0,3.3hz,1h),3.68(s,3h),3.36(d,j＝11.6hz,2h),3.28(dd,j＝6.4,4.4hz,2h),3.21(d,j＝13.3hz,1h),3.14–3.04(m,1h),3.03–2.85(m,2h),1.82–1.59(m,1h),1.52(d,j＝8.7hz,1h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3)δ178.17,176.77,176.54,167.77,158.72,138.00,134.82,133.92,132.77,130.08,129.19,128.72,128.19,127.61,123.25,72.32,52.56,52.10,47.82,45.99,45.58,44.76,44.64,44.15,34.82；

ir結(jié)果:特征峰位于2951,1822,1749,1656,1556,1434,1379,1286,1166,895,737,718cm^-1。

實(shí)施例7

在20℃下，其它操作及條件同實(shí)施例6，反應(yīng)1天得到s4，產(chǎn)率90％，d.r.＝20:1。

實(shí)施例8

在40℃下，雙功能氫鍵催化劑ca-4(0.1mmol)，溶劑為氯苯，其它操作及條件同實(shí)施例6，反應(yīng)1天得到s4，產(chǎn)率80％，d.r.＝10:1。

本實(shí)施例的反應(yīng)式為：

實(shí)施例9

以噁唑酮1d和α-氨基丙烯酸酯2e為原料，其它操作同實(shí)施例1，反應(yīng)2天得到無色油狀液體α,γ-二氨基二酸衍生物，標(biāo)記為s5，其產(chǎn)率為92％，d.r.＝16:1。

本實(shí)施例的反應(yīng)式為：

s5的理化特征見表1，nmr圖譜見圖3，nmr和ir測(cè)試結(jié)果如下：

nmr結(jié)果：¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.98–7.64(m,1h),7.52–7.36(m,1h),7.35–7.16(m,2h),6.06–5.62(m,2h),4.73(dd,j＝11.6,2.8hz,1h),3.67(s,3h),3.06(dd,j＝6.6,5.2hz,2h),2.99–2.74(m,2h),2.66(s,3h),2.51(dd,j＝16.4,14.3hz,2h),2.23(dd,j＝15.3,6.4hz,2h),1.54(s,3h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3)δ180.31,179.30,179.02,168.17,161.07,139.72,131.90,131.71,129.87,127.46,127.36,125.85,124.53,67.14,52.84,48.63,38.89,38.61,35.15,25.22,23.02,22.80,22.08；

ir結(jié)果：特征峰位于2955,1815,1712,1647,1386,1269,1196,998,728cm^-1。

實(shí)施例10

以噁唑酮1e和α-氨基丙烯酸酯2e為原料，其它操作同實(shí)施例3，反應(yīng)2天得到白色固體α,γ-二氨基二酸衍生物，標(biāo)記為s6，其產(chǎn)率為93％，d.r.＝19:1。

本實(shí)施例的反應(yīng)式為：

s6的理化特征見表1，nmr圖譜見圖4，nmr和ir測(cè)試結(jié)果如下：

nmr結(jié)果：¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.10–7.61(m,1h),7.53–7.38(m,1h),7.38–7.25(m,2h),6.14–5.53(m,2h),4.72(dd,j＝11.4,2.8hz,1h),3.67(s,3h),3.06(dd,j＝3.7,2.5hz,2h),2.92(ddd,j＝17.7,14.9,3.1hz,2h),2.68(s,3h),2.58–2.28(m,4h),2.24(dt,j＝15.2,4.5hz,4h),2.04(s,3h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3)δ179.64,179.31,178.99,168.10,161.85,139.84,132.07,131.77,130.02,127.46,127.36,125.90,124.31,70.12,52.89,48.29,38.88,38.62,37.32,34.61,28.01,23.00,22.79,22.23,15.11；

ir結(jié)果：特征峰位于2919,1811,1749,1712,1645,1438,1386,1268,995,730cm^-1。

實(shí)施例11

以噁唑酮1f和α-氨基丙烯酸酯2e為原料，雙功能氫鍵催化劑ca-5(r⁵＝氧，r⁶＝3,5-雙三氟甲基芐基，r⁷＝r⁸＝環(huán)戊基)溶劑為氟苯，其它操作同實(shí)施例3，反應(yīng)2天得到白色固體α,γ-二氨基二酸衍生物，標(biāo)記為s7，其產(chǎn)率為31％，d.r.>20:1。

本實(shí)施例的反應(yīng)式為：

s7的理化特征見表1，nmr和ir測(cè)試結(jié)果如下：

nmr結(jié)果：¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝7.5hz,1h),7.45(t,j＝7.1hz,1h),7.31(t,j＝6.6hz,2h),5.84(d,j＝14.1hz,4h),4.73(dd,j＝8.6,4.8hz,1h),4.64(dd,j＝11.6,2.5hz,1h),3.65(d,j＝4.2hz,6h),3.12–2.75(m,7h),2.70–2.61(m,3h),2.63–2.53(m,1h),2.51–2.34(m,4h),2.31–1.90(m,4h)；

¹³cnmr(75mhz,cdcl3)δ179.25,179.07,179.01,178.86,167.93,167.88,162.14,140.04,132.29,131.86,130.29,127.51,127.45,127.39,127.18,125.94,124.10,69.47,52.99,52.94,48.68,48.10,38.90,38.82,38.70,38.64,35.18,23.18,23.01,22.95,22.80,22.43；

ir結(jié)果：特征峰位于3373,2921,1749,1709,1386,1268,1204,1024,996,890,730cm^-1。

實(shí)施例12

以噁唑酮1g和α-氨基丙烯酸酯2e為原料，其它操作同實(shí)施例3，反應(yīng)1.5天得到白色固體α,γ-二氨基二酸衍生物，標(biāo)記為s8，其產(chǎn)率為95％，d.r.>20:1。

本實(shí)施例的反應(yīng)式為：

s8的理化特征見表1，nmr圖譜見圖5，nmr和ir測(cè)試結(jié)果如下：

nmr結(jié)果：¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.08–7.63(m,1h),7.52–7.37(m,1h),7.33(dd,j＝7.0,4.4hz,2h),5.86(t,j＝7.3hz,2h),4.69(dd,j＝11.3,2.9hz,1h),3.66(s,3h),3.05(dt,j＝14.5,7.1hz,2h),2.90(ddd,j＝17.8,14.9,3.2hz,2h),2.67(s,3h),2.51(t,j＝15.1hz,2h),2.24(dd,j＝15.3,6.5hz,2h),1.83(ddd,j＝20.9,14.1,5.8hz,2h),1.62(t,j＝11.8hz,5h),1.34–1.22(m,1h),1.12(t,j＝10.6hz,3h),0.91(dd,j＝14.3,7.0hz,2h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3)δ180.55,179.29,178.99,168.22,161.04,139.61,131.83,131.67,129.96,127.44,127.34,125.87,124.63,70.44,52.81,48.37,45.73,38.85,38.59,35.06,34.54,33.69,33.64,25.98,25.89,25.84,22.98,22.77,22.03；

ir結(jié)果：特征峰位于2924,1811,1750,1648,1437,1386,1266,1025,973,889,729cm^-1。

實(shí)施例13

以噁唑酮1f和α-氨基丙烯酸酯2e為原料，雙功能氫鍵催化劑為ca-5，溶劑為氯苯，其它操作同實(shí)施例3，反應(yīng)2天得到無色油狀液體α,γ-二氨基二酸衍生物，標(biāo)記為s9，其產(chǎn)率為41％，d.r.＝19:1。

本實(shí)施例的反應(yīng)式為：

s9的理化特征見表1，nmr和ir測(cè)試結(jié)果如下：

nmr結(jié)果：¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.65–7.47(m,1h),7.37(dd,j＝10.7,4.2hz,1h),7.24–7.13(m,2h),6.94(d,j＝8.5hz,2h),6.59(d,j＝8.5hz,2h),5.86(d,j＝1.1hz,2h),5.38(s,1h),4.77(dd,j＝11.6,2.6hz,1h),3.67(s,3h),3.25–2.83(m,6h),2.50(d,j＝15.8hz,2h),2.41(s,3h),2.31–2.13(m,2h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3)δ179.54,179.48,179.19,168.22,161.69,155.09,139.37,131.85,131.49,129.93,127.48,127.41,125.77,125.24,124.52,115.03,72.60,52.95,48.73,43.48,38.91,38.68,34.44,23.02,22.83,21.53；

ir結(jié)果：特征峰位于3428,2923,1810,1749,1710,1648,1439,1387,1268,1212,1165,1029,976,730cm^-1。

實(shí)施例14

以噁唑酮1c和α-氨基丙烯酸酯2f為原料，在40℃下反應(yīng)，其它操作及條件同實(shí)施例3，反應(yīng)1天得到白色固體α,γ-二氨基二酸衍生物，標(biāo)記為s10，其產(chǎn)率為97％，d.r.＞20:1。

本實(shí)施例的反應(yīng)式為：

s10的理化特征見表1，nmr圖譜見圖6，nmr和ir測(cè)試結(jié)果如下：

nmr結(jié)果：¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.82(dd,j＝9.1,1.7hz,3h),7.28–7.15(m,3h),7.06(dd,j＝6.5,3.0hz,2h),4.68(dd,j＝11.6,2.6hz,1h),3.72(s,3h),3.36–2.93(m,4h),2.84(dd,j＝7.9,4.7hz,2h),1.77(dd,j＝35.3,14.9hz,4h),1.41(d,j＝5.4hz,4h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3)δ178.80,178.70,178.20,168.20,158.89,137.99,132.81,130.08,129.28,128.70,128.21,127.62,123.22,72.42,53.02,48.25,44.09,39.74,39.29,35.04,23.57,22.67,21.65；

ir結(jié)果：特征峰位于2943,1823,1715,1556,1383,1285,1183,1035,896,747cm-¹。

實(shí)施例15

以噁唑酮1c和α-氨基丙烯酸酯2g為原料，其它操作及條件同實(shí)施例3，反應(yīng)2天得到無色油狀液體α,γ-二氨基二酸衍生物，標(biāo)記為s11，其產(chǎn)率為94％，d.r.＞20:1。

本實(shí)施例的反應(yīng)式為：

s11的理化特征見表1，nmr圖譜見圖7，nmr和ir測(cè)試結(jié)果如下：

nmr結(jié)果：¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.87–7.76(m,3h),7.29–7.11(m,3h),7.06(dd,j＝6.5,3.0hz,2h),4.66(dd,j＝11.5,2.8hz,1h),4.32–4.05(m,2h),3.25(d,j＝13.3hz,1h),3.13(dt,j＝11.5,6.6hz,2h),3.01(dd,j＝14.9,2.8hz,1h),2.85(t,j＝4.9hz,2h),1.80(ddd,j＝26.4,22.6,9.2hz,4h),1.56–1.30(m,4h),1.23(t,j＝7.1hz,3h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3)δ178.71,178.68,178.26,167.68,158.85,137.97,132.84,130.08,129.28,128.73,128.20,127.61,123.22,72.43,62.26,48.26,44.10,39.79,39.26,35.02,23.81,22.56,21.74,14.01；

ir結(jié)果：特征峰位于2935,1822,1744,1714,1556,1285,1166,1035,894,747,735cm^-1。

實(shí)施例16

以噁唑酮1c和α-氨基丙烯酸酯2h為原料，雙功能氫鍵催化劑為ca3，溶劑為氯仿，其它操作及條件同實(shí)施例3，反應(yīng)2天得到無色油狀液體α,γ-二氨基二酸衍生物，標(biāo)記為s12，其產(chǎn)率為79％，d.r.＝9:1。

本實(shí)施例的反應(yīng)式為：

s12的理化特征見表1，nmr和ir測(cè)試結(jié)果如下：

nmr結(jié)果：¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.82(dd,j＝6.2,1.7hz,3h),7.24–7.11(m,3h),7.11–6.94(m,2h),4.72(dd,j＝11.8,2.7hz,1h),4.20(m,2h),3.26(d,j＝13.2hz,1h),3.20–3.05(m,2h),2.99(dd,j＝14.9,2.7hz,1h),2.80–2.55(m,4h),1.24(t,j＝7.1hz,3h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3)δ178.29,176.22,167.33,158.84,138.04,132.75,130.08,129.26,128.68,128.23,127.67,123.26,72.51,62.37,48.58,44.14,34.69,27.85,14.01；

ir結(jié)果：特征峰位于2929,1822,1744,1715,1656,1556,1386,1285,1166,1040,895,716cm^-1。

實(shí)施例17

以噁唑酮1g和α-氨基丙烯酸酯2e為原料，溶劑為二氯甲烷，其它操作及條件同實(shí)施例3，反應(yīng)2天得到無色油狀液體α,γ-二氨基二酸衍生物，標(biāo)記為s13，其產(chǎn)率為85％，d.r.＝19:1。

本實(shí)施例的反應(yīng)式為：

s13的理化特征見表1，nmr和ir測(cè)試結(jié)果如下：

nmr結(jié)果：¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.02–7.67(m,1h),7.49–7.38(m,1h),7.35–7.27(m,2h),6.09–5.57(m,2h),4.73(dd,j＝11.4,2.9hz,1h),3.66(s,3h),3.05(dd,j＝8.0,5.5hz,2h),3.02–2.79(m,2h),2.67(s,3h),2.62–2.39(m,2h),2.23(dd,j＝15.2,5.9hz,2h),1.99–1.74(m,2h),1.42–1.06(m,2h),0.89(t,j＝7.3hz,3h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3)δ180.03,179.31,179.00,168.26,161.25,139.72,131.88,131.71,129.95,127.47,127.36,125.86,124.55,71.02,52.82,48.53,40.44,38.89,38.62,34.52,23.02,22.80,22.13,16.69,13.71；

ir結(jié)果：特征峰位于2959,1810,1749,1713,1647,1386,1268,1180,1021,886,729cm^-1。

實(shí)施例18

以噁唑酮1h和α-氨基丙烯酸酯2e為原料，其它操作及條件同實(shí)施例3，反應(yīng)2天得到無色油狀液體α,γ-二氨基二酸衍生物，標(biāo)記為s14，其產(chǎn)率為94％，d.r.>20:1。

本實(shí)施例的反應(yīng)式為：

s14的理化特征見表1，nmr圖譜見圖8，nmr和ir測(cè)試結(jié)果如下：

nmr結(jié)果：¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.98–7.68(m,1h),7.55–7.35(m,1h),7.35–7.27(m,2h),6.06–5.60(m,2h),4.74(dd,j＝11.4,2.9hz,1h),3.67(s,3h),3.15–3.01(m,2h),2.90(ddd,j＝17.9,14.9,3.2hz,2h),2.67(s,3h),2.60–2.36(m,2h),2.24(dd,j＝15.3,6.2hz,2h),1.93(m,2h),0.84(t,j＝7.4hz,3h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3)δ179.90,179.31,179.00,168.26,161.34,139.72,131.88,131.71,129.95,127.46,127.36,125.86,124.54,71.46,52.82,48.58,38.89,38.61,34.29,31.58,23.02,22.80,22.10,7.68；

ir結(jié)果：特征峰位于2954,1810,1749,1711,1648,1385,1265,1018,887,730cm-¹。

實(shí)施例19

以噁唑酮1i和α-氨基丙烯酸酯2e為原料，其它操作及條件同實(shí)施例3，反應(yīng)2天得到白色固體α,γ-二氨基二酸衍生物，標(biāo)記為s15，其產(chǎn)率為95％，d.r.>20:1。

本實(shí)施例的反應(yīng)式為：

s15的理化特征見表1，nmr圖譜見圖9，nmr和ir測(cè)試結(jié)果如下：

nmr結(jié)果：¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.04–7.68(m,1h),7.61–7.34(m,1h),7.34–7.25(m,2h),6.13–5.48(m,2h),4.72(dd,j＝11.4,2.9hz,1h),3.66(s,3h),3.18–3.02(m,2h),2.92(ddd,j＝17.8,14.9,7.2hz,2h),2.67(s,3h),2.50(dd,j＝16.3,14.4hz,2h),2.24(dd,j＝15.3,6.1hz,2h),1.86(dt,j＝18.3,9.2hz,2h),1.36–0.99(m,8h),0.83(t,j＝6.6hz,3h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3)δ180.04,179.30,179.00,168.26,161.24,139.71,131.86,131.71,129.97,127.46,127.36,125.86,124.59,71.00,52.81,48.54,38.89,38.62,38.36,34.52,31.32,28.82,23.12,23.02,22.80,22.38,22.11,13.92；

ir結(jié)果：特征峰位于2954,2928,1811,1750,1648,1437,1386,1266,1211,994,905,887,729cm^-1。

實(shí)施例20

以噁唑酮1j和α-氨基丙烯酸酯2e為原料，其它操作及條件同實(shí)施例3，反應(yīng)2天得到無色油狀液體α,γ-二氨基二酸衍生物，標(biāo)記為s16，其產(chǎn)率為93％，d.r.＝16:1。

本實(shí)施例的反應(yīng)式為：

s16的理化特征見表1，nmr圖譜見圖10，nmr和ir測(cè)試結(jié)果如下：

nmr結(jié)果：¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.91–7.74(m,1h),7.50–7.36(m,1h),7.37–7.27(m,2h),5.87(t,j＝5.6hz,2h),4.73(dd,j＝11.4,2.9hz,1h),3.66(s,3h),3.05(dd,j＝7.7,5.4hz,2h),2.99–2.79(m,2h),2.67(s,3h),2.50(dd,j＝16.3,14.3hz,2h),2.24(dd,j＝15.3,6.1hz,2h),1.98–1.78(m,2h),1.36–1.10(m,4h),0.85(t,j＝7.0hz,3h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3)δ180.03,179.30,178.99,168.25,161.24,139.72,131.86,131.71,129.96,127.45,127.35,125.86,124.57,70.96,52.81,48.54,38.88,38.61,38.11,34.52,25.27,23.01,22.80,22.32,22.12,13.69；

ir結(jié)果：特征峰位于2956,1812,1750,1713,1648,1386,1267,1025,729cm^-1。

實(shí)施例21

以噁唑酮1k和α-氨基丙烯酸酯2e為原料，其它操作及條件同實(shí)施例3，反應(yīng)2天得到無色油狀液體α,γ-二氨基二酸衍生物，標(biāo)記為s17，其產(chǎn)率為95％，d.r.>20:1。

本實(shí)施例的反應(yīng)式為：

s17的理化特征見表1，nmr圖譜見圖11，nmr和ir測(cè)試結(jié)果如下：

nmr結(jié)果：¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.53(d,j＝7.4hz,1h),7.36(t,j＝7.1hz,1h),7.23–6.95(m,7h),5.86(t,j＝5.7hz,2h),4.79(dd,j＝11.6,2.5hz,1h),3.68(s,3h),3.16(ddd,j＝16.0,14.9,9.5hz,3h),2.99(dd,j＝19.0,4.0hz,3h),2.60–2.40(m,2h),2.38(s,3h),2.23(dd,j＝8.8,6.0hz,2h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3)δ179.33,179.28,179.00,168.16,161.65,139.33,133.35,131.74,131.39,130.25,129.90,128.14,127.45,127.38,125.67,124.58,72.43,52.87,48.66,44.26,38.87,38.64,34.57,23.01,22.81,21.44；

ir結(jié)果：特征峰位于2954,1811,1712,1649,1438,1386,1267,976,728,702cm^-1。

實(shí)施例22

以噁唑酮1l和α-氨基丙烯酸酯2e為原料，其它操作及條件同實(shí)施例3，反應(yīng)2天得到無色油狀液體α,γ-二氨基二酸衍生物，標(biāo)記為s18，其產(chǎn)率為94％，d.r.>20:1。

本實(shí)施例的反應(yīng)式為：

s18的理化特征見表1，nmr圖譜見圖12，nmr和ir測(cè)試結(jié)果如下：

nmr結(jié)果：¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.82(dd,j＝8.1,1.2hz,1h),7.44(td,j＝7.6,1.4hz,1h),7.32(dd,j＝9.5,4.4hz,2h),5.88(dt,j＝5.1,1.7hz,2h),4.69(dd,j＝11.3,2.9hz,1h),3.66(s,3h),3.20–3.00(m,2h),3.00–2.79(m,2h),2.68(s,3h),2.50(dd,j＝21.1,9.5hz,2h),2.24(dd,j＝15.3,6.4hz,2h),1.95(dd,j＝13.9,5.2hz,1h),1.76(dd,j＝13.9,7.1hz,1h),1.63(t,j＝6.0hz,1h),0.88(t,j＝6.2hz,6h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3)δ180.56,179.34,179.05,168.29,161.02,139.87,131.93,131.81,130.04,127.49,127.40,125.92,124.53,70.65,52.87,48.42,47.11,38.91,38.66,35.24,24.54,24.24,23.18,23.04,22.83,22.26；

ir結(jié)果：特征峰位于2956,1811,1750,1647,1386,1266,1179,1026,729cm^-1。

實(shí)施例23

以噁唑酮1m和α-氨基丙烯酸酯2e為原料，溶劑為二氯甲烷，其它操作及條件同實(shí)施例3，反應(yīng)2天得到無色油狀液體α,γ-二氨基二酸衍生物，標(biāo)記為s19，其產(chǎn)率為82％，d.r.＝10:1。

本實(shí)施例的反應(yīng)式為：

s19的理化特征見表1，nmr和ir測(cè)試結(jié)果如下：

nmr結(jié)果：¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.15–7.84(m,2h),7.59(d,j＝7.4hz,1h),7.51(dd,j＝8.1,6.7hz,2h),5.89(d,j＝1.6hz,2h),4.69(dd,j＝11.3,2.9hz,1h),3.65(s,3h),3.16–3.00(m,2h),2.99–2.71(m,2h),2.61–2.42(m,2h),2.26(dd,j＝15.2,6.9hz,2h),1.95(dd,j＝14.0,5.8hz,1h),1.79(dd,j＝14.0,6.5hz,1h),1.63–1.48(m,1h),0.86(dd,j＝8.0,6.7hz,6h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3)δ180.46,179.29,179.00,168.17,160.94,132.79,128.77,127.92,127.44,127.39,125.78,70.50,52.83,48.34,46.84,38.91,38.65,35.52,24.61,24.06,23.37,23.02,22.84；

ir結(jié)果：特征峰位于2956,1813,1750,1387,1178,1037,884,699cm^-1。

實(shí)施例24

以噁唑酮1b和α-氨基丙烯酸酯2i為原料，溶劑為氯仿，其它操作及條件同實(shí)施例3，反應(yīng)2天得到白色固體α,γ-二氨基二酸衍生物，標(biāo)記為s20，其產(chǎn)率為74％，d.r.＝3:1。

本實(shí)施例的反應(yīng)式為：

s20的理化特征見表1，nmr和ir測(cè)試結(jié)果如下：

nmr結(jié)果：¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.82(dd,j＝5.4,3.1hz,2h),7.72(dd,j＝5.5,3.1hz,2h),7.64–7.53(m,2h),7.49(t,j＝7.4hz,1h),7.40–7.20(m,7h),7.08(s,5h),5.31–4.97(m,3h),3.43–2.92(m,4h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3)δ178.81,168.17,167.32,161.06,134.86,134.24,133.23,132.56,131.69,130.18,128.51,128.48,128.37,128.10,128.01,127.69,127.33,125.46,123.58,123.50,72.18,67.85,48.29,43.52,35.45；

ir結(jié)果：特征峰位于3033,2925,1815,1720,1655,1453,1384,1266,1127,1000,883,719cm^-1。