本發(fā)明涉及一種雙α-氰基亞胺取代異色滿類化合物及其合成方法。
背景技術(shù)：
異色滿是一類頗受人們關(guān)注的雜環(huán)化合物,作為一些抗生素的基本環(huán)系組成廣泛存在于自然界中。其中,芳環(huán)和二氫吡喃環(huán)中同時(shí)被取代的異色滿類化合物其應(yīng)用廣泛，此類化合物具有抗炎、鎮(zhèn)痛、降血壓和抗腫瘤藥性的作用，引起了人們的濃厚興趣(見(jiàn)參考文獻(xiàn)：andrieux,j.etalbull.soc.chim.fr.1973，3421)。香料中許多帶有異色滿環(huán)結(jié)構(gòu)的稱之為異色滿香料，最杰出的代表就是佳樂(lè)麝香；在臨床上用于止痛的大麻酚也具有異色滿環(huán)，它是從大麻雌花株和花穗中提取得到的。近年來(lái),具有各種藥理活性的異色滿類衍生物的合成引起了人們的極大興趣,相繼合成了具有抗凝血、降血壓和抗腫瘤等活性的異色滿類化合物(見(jiàn)參考文獻(xiàn)：croston,g.e.etalr.j.med.chem.2002,45,4950)。因此，高效構(gòu)建具有各種取代的異色滿類衍生物具有重要意義。
α-氰基亞胺類化合物，是一類非常有用的有機(jī)合成中間體，可用于快速構(gòu)建結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜多變的其他有機(jī)化合物。例如，jursic課題組在一定濃度的鹽酸溶液中實(shí)現(xiàn)了α-氰基亞胺骨架的水解反應(yīng)，得到α-羰基羧酸類化合物(見(jiàn)參考文獻(xiàn)：jursic,b.s.etal.tetrahedronlett.,2002,43,5361)。levov小組利用疊氮化鈉在氯化銨的dmf溶液中實(shí)現(xiàn)了α-氰基亞胺骨架的環(huán)化反應(yīng)，得到取代三氮唑類化合物(見(jiàn)參考文獻(xiàn)：levov,a.n.etal.chem.heterocycl.compd.,2005,41,7)。另外，α-氰基亞胺類化合物還可以作為合成酰胺、脒、氨基吡唑、n-烷基烯酮胺等的前體(見(jiàn)參考文獻(xiàn)：zhu,j.p.etal.chem.eur.j.,2012,18,14812；bhaduri,a.p.etal.,synth.commun.,2006,36,715；liu,y.h.etal.,org.chem.front.,2014,1,940)。除了在有機(jī)轉(zhuǎn)化方面的應(yīng)用外，在金屬催化下α-氰基亞胺類骨架可以作為氰基源，實(shí)現(xiàn)c-h鍵的直接氰基化反應(yīng)。例如，shen課題組在鈀-銅體系中以2-苯基吡啶類為底物合成了取代的苯甲腈化合物(見(jiàn)參考文獻(xiàn)：shen,j.k.etal.,rscadv.,2016,6,64234)。除此以外，α-氰基亞胺類化合物還展示出多樣的生物活性，受到人們的廣泛關(guān)注。例如，在大鼠回腸中表現(xiàn)出由組胺或乙酰膽堿誘導(dǎo)引起收縮的抑制功能(見(jiàn)參考文獻(xiàn)：fichtner,k.et.al,pharmazie,1983,38,449)。
文獻(xiàn)中報(bào)道過(guò)的合成α-氰基亞胺類化合物的方法主要有以下幾種：
(一)yoshihiko等人以叔丁基異腈為底物在0℃，15mol％的三氟化硼乙醚溶液中發(fā)生陽(yáng)離子型反應(yīng)，得到n-叔丁基-α-叔丁基亞胺腈。但是該方法的條件苛刻，副產(chǎn)物較為復(fù)雜(見(jiàn)參考文獻(xiàn)：ito,y.etal.j.org.chem.,1969,34,4040)。
(二)yamamoto等人以肟類化合物為底物，首先將其轉(zhuǎn)化為甲磺酸酯，然后在三甲基氰硅烷和二乙基氯化鋁的幫助下，完成了分子內(nèi)的遷移和分子間親核反應(yīng)，合成了n-戊基-α-己基亞胺腈，但是該方法操作繁瑣(見(jiàn)參考文獻(xiàn)：yamamoto,h.et.al,j.am.chem.soc.,1983,105,2831)。
(三)toshihiko等人則在pd催化下以苯作為溶劑實(shí)現(xiàn)了c-x鍵的斷裂，同時(shí)異腈進(jìn)行插入反應(yīng)以及三叔丁基氰錫烷提供氰基源完成親核取代，合成n-叔丁基-α-苯基亞胺腈。但是該方法原子經(jīng)濟(jì)性差，存在環(huán)境污染問(wèn)題(見(jiàn)參考文獻(xiàn)：migita,t.etal.,chemistryletters,1986,15，1197-1200)。
(四)erick等人以取代的亞胺類化合物為原料，通過(guò)逐步和溴單質(zhì)、氰化鉀以及氫化鈉反應(yīng)，一鍋法得到目標(biāo)產(chǎn)物(見(jiàn)參考文獻(xiàn)：alonso,e.r.et.al,tetrahedronlett.,2001,42,3921–3923)。反應(yīng)中使用了劇毒的氰化鉀。
(五)zhu等人以醛、胺以及三甲基氰硅烷為底物，通過(guò)三組分反應(yīng)，在室溫下得到α-氰基亞胺類骨架。向未分離的體系中加入ibx/tbab，經(jīng)過(guò)氧化反應(yīng)即可得到α-氰基亞胺類化合物。該方法操作簡(jiǎn)單，條件溫和，產(chǎn)率中等到優(yōu)秀，但是底物的適應(yīng)性較差(見(jiàn)參考文獻(xiàn)：zhu,j.p.et.al,org.lett.,2008,10,1509)。
(六)shen等人以鹵代烴為底物，在鈀催化下通過(guò)異腈的兩次連續(xù)插入反應(yīng)，得到α-氰基亞胺類化合物。但是該方法耗能較高且造成原子浪費(fèi)(見(jiàn)參考文獻(xiàn)：shen,j.k.et.al,j.org.chem.,2016,81,1610)。
綜上所述，α-氰基亞胺類化合物的合成方法主要有以上幾種，但是大多是多步反應(yīng)、底物復(fù)雜且涉及到有毒的氰化物，或者是用比較苛刻的條件。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的之一在于提供一種雙α-氰基亞胺取代異色滿類化合物。
本發(fā)明的目的之二在于提供該化合物的合成方法。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明方法采用的反應(yīng)機(jī)理為：
其中：r1為苯基,甲基,溴,呋喃基；
r2為苯基,甲基,環(huán)己基。
根據(jù)上述反應(yīng)機(jī)理，本發(fā)明采用了如下的技術(shù)方案：
一種雙α-氰基亞胺取代異色滿類化合物，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)式為：
其中：r1為苯基、甲基、溴或呋喃基；
r2為苯基、甲基或環(huán)己基。
一種制備上述的雙α-氰基亞胺取代異色滿類化合物，其特征在于該方法具有如下步驟：在惰性氣氛下，將異色滿、叔丁基異腈、三氟甲烷磺酸銀、二氯二氰基苯醌(ddq)按1.0:(3.0～5.0):(0.1～0.2):(1.0～3.0)的摩爾比加入到氯代苯溶劑中，于80～90℃下攪拌反應(yīng)至反應(yīng)原料消失；反應(yīng)結(jié)束后，乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，水和飽和食鹽水分別洗滌，有機(jī)相經(jīng)干燥后去除溶劑后得粗產(chǎn)物；該粗產(chǎn)物經(jīng)分離提純，即得到雙α-氰基亞胺取代異色滿類化合物；所述的異色滿的結(jié)構(gòu)式為：
本發(fā)明方法原料簡(jiǎn)單易得，在二氯二氰基苯醌的作用下，采用叔丁基異腈作為反應(yīng)的氰基源，在三氟甲烷磺酸銀的催化下展現(xiàn)出較高的反應(yīng)活性；反應(yīng)過(guò)程中操作簡(jiǎn)單，條件溫和，環(huán)境友好，產(chǎn)率一般到中等。生成的產(chǎn)物具有較特殊的雙α-氰基亞胺取代基骨架，能夠發(fā)生一系列化學(xué)轉(zhuǎn)化，生成各種取代的異色滿類衍生物，例如，產(chǎn)物可在鈀催化下與苯基嘧啶反應(yīng)，高產(chǎn)率地生成相應(yīng)的雙酰胺取代的異色滿，因此，在工業(yè)生產(chǎn)中有很好的發(fā)展前景。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例一：n，n'-二叔丁基異色-1,1-雙(甲脒基)二氰化物
n，n'-二叔丁基異色-1,1-雙(甲脒基)二氰化物采用下述步驟：①在1000毫升反應(yīng)釜中加入9.4克異色滿，17.4克叔丁基異腈，1.8克三氟甲磺酸銀，15.9克2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，700毫升氯代苯，加熱至80℃。用薄層層析方法跟蹤反應(yīng)，至反應(yīng)原料消失；②反應(yīng)結(jié)束后，乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，飽和食鹽水分別洗滌，干燥后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去掉溶劑，得粗產(chǎn)物；③粗產(chǎn)物用柱層析(石油醚:乙酸乙酯＝100:1)純化，得到14.71克n，n'-二叔丁基異色-1,1-雙(甲脒基)二氰化物，其結(jié)構(gòu)式為：
ir(kbr,cm-1):2979,2216,1643,1476,1464,1208,914,754；
1hnmr(cdcl3,500mhz):δ7.28(dd,j＝7.3hz,1.2,1h),7.19-7.15(m,2h),6.90(d,j＝7.9hz,1h),4.05(t,j＝5.6hz,2h),2.97(t,j＝5.6hz,2h),1.39(s,18h)；
13cnmr(cdcl3,125mhz):139.7,134.8,130.0,129.2,128.4,127.8,125.5,111.2,85.0,62.0,59.1,29.1,28.1；
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hrms(esi)m/z:calcdforc21h26n4o[m+h]351.2185,found351.2186。
實(shí)施例二：n，n'-二-叔丁基-5-甲基異色-1,1-雙(甲脒基)二氰化物
n，n'-二-叔丁基-5-甲基異色-1,1-雙(甲脒基)二氰化物采用下述步驟：①在1000毫升反應(yīng)釜中加入10.4克5-甲基異色滿，17.4克叔丁基異腈，3.6克三氟甲磺酸銀，15.9克2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，700毫升氯代苯，加熱至80℃。用薄層層析方法跟蹤反應(yīng)，至反應(yīng)原料消失；②反應(yīng)結(jié)束后，乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，飽和食鹽水分別洗滌，干燥后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去掉溶劑，得粗產(chǎn)物；③粗產(chǎn)物用柱層析(石油醚:乙酸乙酯＝100:1)純化，得到19.12克n，n'-二-叔丁基-5-甲基異色-1,1-雙(甲脒基)二氰化物，其結(jié)構(gòu)式為：
ir(kbr,cm-1):2976,2220,1643,1467,1367,1211,1096,1028,782；
1hnmr(cdcl3,500mhz):δ7.14(d,j＝7.3hz,1h),7.08(t,j＝7.6hz,1h),6.75(d,j＝7.8hz,1h),4.06(t,j＝5.6hz,2h),2.82(t,j＝5.6hz,2h),2.27(s,3h),1.39(s,18h)；
13cnmr(cdcl3,125mhz):139.8,136.4,133.3,129.7,127.7,127.4,124.8,111.1,85.1,61.6,58.9,28.9,25.6,19.1；
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hrms(esi)m/z:calcdforc22h28n4o365.2341[m+h],found365.2332.
實(shí)施例三：n，n'-二-叔丁基-7-苯基異色-1,1-雙(甲脒基)二氰化物
n，n'-二-叔-丁基-7-苯基異色-1,1-雙(甲脒基)二氰化物采用下述步驟：①在1000毫升反應(yīng)釜中加入14.7克7-苯基異色滿，17.4克叔丁基異腈，2.7克三氟甲磺酸銀，15.9克2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，700毫升氯代苯，加熱至80℃。用薄層層析方法跟蹤反應(yīng)，至反應(yīng)原料消失；②反應(yīng)結(jié)束后，乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，飽和食鹽水分別洗滌，干燥后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去掉溶劑，得粗產(chǎn)物；③粗產(chǎn)物用柱層析(石油醚:乙酸乙酯＝100:1)純化，得到23.87克n，n'-二-叔-丁基-7-苯基異色-1,1-雙(甲脒基)二氰化物，其結(jié)構(gòu)式為：
ir(kbr,cm-1):2977,2216,1638,1475,1364,1202,1108,762,693；
1hnmr(cdcl3,500mhz):δ7.53-7.51(m,3h),7.45(t,j＝7.6hz,2h),7.36(d,j＝7.9hz,1h),7.28(d,j＝7.9hz,1h),7.18(s,1h),4.11(t,j＝5.3hz,2h),3.03(t,j＝5.3hz,2h),1.43(s,18h)；
13cnmr(cdcl3,125mhz):140.7,139.6,138.4,133.8,129.5,128.8,128.5,128.1,127.3,126.8,111.1,85.1,62.0,59.1,29.0,27.8；
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hrms(esi)m/z:calcdforc27h30n4o427.2498[m+h],found427.2489.
實(shí)施例四：n，n'-二叔丁基-1,2-二氫-4h-苯并[f]異色-4,4-雙(甲脒基)二氰化物
n，n'-二叔丁基-1,2-二氫-4h-苯并[f]異色-4,4-雙(甲脒基)二氰化物采用下述步驟：①在1000毫升反應(yīng)釜中加入12.9克1,4-二氫-2h-苯并[f]異色滿，17.4克叔丁基異腈，1.8克三氟甲磺酸銀，15.9克2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，700毫升氯代苯，加熱至90℃。用薄層層析方法跟蹤反應(yīng)，至反應(yīng)原料消失；②反應(yīng)結(jié)束后，乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，飽和食鹽水洗滌，干燥后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去掉溶劑，得粗產(chǎn)物；③粗產(chǎn)物用柱層析(石油醚:乙酸乙酯＝80:1)純化，得到19.61克n，n'-二叔丁基-1,2-二氫-4h-苯并[f]異色-4,4-雙(甲脒基)二氰化物，其結(jié)構(gòu)式為：
ir(kbr,cm-1):2978,2220,1643,1464,1367,1209,1099,1062,810；
1hnmr(cdcl3,500mhz):δ7.99(d,j＝7.8hz,1h),7.84(d,j＝8.6hz,1h),7.64(d,j＝8.7hz,1h),7.59-7.53(m,2h),7.00(d,j＝8.7hz,1h),4.20(t,j＝5.6hz,2h),3.33(t,j＝5.6hz,2h),1.40(s,18h)；
13cnmr(cdcl3,125mhz):139.7,132.8,131.6,128.5,126.6,126.4,126.3,125.3,123.1,111.0,85.3,61.4,59.1,29.0,24.7；
lc-ms(esi)m/z:401[m+h]；
hrms(esi)m/z:calcdforc25h28n4o401.2342[m+h],found401.2335.
實(shí)施例五：n，n'-二-叔丁基-(5-呋喃-3-基)異色-1,1-雙(甲脒基)二氰化物
n，n'-二-叔丁基-(5-呋喃-3-基)異色-1,1-雙(甲脒基)二氰化物采用下述步驟：①在1000毫升反應(yīng)釜中加入14.0克5-(呋喃-3-基)異色滿，17.4克叔丁基異腈，1.8克三氟甲磺酸銀，15.9克2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，700毫升氯代苯，加熱至80℃。用薄層層析方法跟蹤反應(yīng)，至反應(yīng)原料消失；②反應(yīng)結(jié)束后，乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，飽和食鹽水洗滌，干燥后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去掉溶劑，得粗產(chǎn)物；③粗產(chǎn)物用柱層析(石油醚:乙酸乙酯＝100:1)純化，得到23.89克n，n'-二-叔丁基-5-呋喃-3-基)異色-1,1-雙(甲脒基)二氰化物，其結(jié)構(gòu)式為：
ir(kbr,cm-1):3130,2977,2216,1641,1506,1466,1364,1234,1210,1108,1055,951,791,749；
1hnmr(cdcl3,500mhz):δ7.51(d,j＝17.7hz,2h),7.31(d,j＝7.4hz,1h),7.20(t,j＝7.7hz,1h),6.88(d,j＝7.8hz,1h),6.57(s,1h),4.00(t,j＝5.4hz,2h),2.96(t,j＝5.4hz,2h),1.40(s,18h)；
13cnmr(cdcl3,125mhz):142.8,140.2,139.7,132.9,132.5,129.3,129.2,127.9,125.1,124.2,111.4,111.1,85.2,61.8,59.0,28.9,27.3；
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hrms(esi)m/z:calcdforc25h28n4o2417.2290[m+h],found417.2298。
實(shí)施例六：n，n'-二叔丁基-6h-苯并[c]色烯-6,6-二(甲脒基)二氰化物
n，n'-二叔丁基6h苯并[c]色烯-6,6-二(甲脒基)二氰化物采用下述步驟：①在1000毫升反應(yīng)釜中加入12.7克6h-苯并[c]異色滿，23.2克叔丁基異腈，1.8克三氟甲磺酸銀，31.8克2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，600毫升氯代苯，加熱至85℃。用薄層層析方法跟蹤反應(yīng)，至反應(yīng)原料消失；②反應(yīng)結(jié)束后，乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，飽和食鹽水洗滌，干燥后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去掉溶劑，得粗產(chǎn)物；③粗產(chǎn)物用柱層析(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)純化，得到25.09克n，n'-二叔丁基-6h-苯并[c]色烯-6,6-二(甲脒基)二氰化物，其結(jié)構(gòu)式為：
ir(kbr,cm-1):2978,2216,1645,1471,1446,1364,1236,1204,1059,1035,752；
1hnmr(cdcl3,500mhz):δ7.81(d,j＝7.8hz,1h),7.70(d,j＝7.8hz,1h),7.50(t,j＝7.6hz,1h),7.36(t,j＝7.6hz,1h),7.29(t,j＝7.5hz,1h),7.21(d,j＝8.0hz,1h),7.10(t,j＝7.5hz,1h),7.02(d,j＝7.6hz,1h),1.33(s,18h)；
13cnmr(cdcl3,125mhz):150.3,137.2,130.0,129.9,129.8,127.7,127.2,126.8,123.3,122.9,122.7,121.8,118.7,110.7,86.6,59.3,28.9；
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hrms(esi)m/z:calcdforc25h26n4o399.2185[m+h],found399.2170。
實(shí)施例七：n，n'-二叔丁基-3,3-二甲基異色-1,1-雙(甲脒基)二氰化物
n，n'-二叔丁基-3,3-二甲基異色-1,1-雙(甲脒基)二氰化物采用下述步驟:①在1000毫升反應(yīng)釜中加入11.3克3,3-二甲基異色滿，23.2克叔丁基異腈，1.8克三氟甲磺酸銀，31.8克2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，600毫升氯代苯，加熱至90℃。用薄層層析方法跟蹤反應(yīng)，至反應(yīng)原料消失；②反應(yīng)結(jié)束后，乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，飽和食鹽水洗滌，干燥后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去掉溶劑，得粗產(chǎn)物；③粗產(chǎn)物用柱層析(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)純化，得到15.09克n,n'-二-叔丁基-3,3-二甲基異色-1，1-雙(甲基脒)二氰化物，其結(jié)構(gòu)式為：
ir(kbr,cm-1):2979,2212,1646,1465,1371,1208,1076,921,758；
1hnmr(cdcl3,500mhz):δ7.26(t,j＝7.5hz,1h),7.16(t,j＝7.5hz,1h),7.12(d,j＝7.4hz,1h),6.97(d,j＝7.7hz,1h),2.86(s,2h),1.34(s,18h),1.31(s,6h)；
13cnmr(cdcl3,125mhz):140.6,134.2,130.3,129.1,128.5,126.8,125.2,111.4,83.8,74.3,58.5,40.1,28.8,28.3；
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實(shí)施例八：n，n'-二-叔-丁基-3-苯基異色-1,1-雙(甲脒基)二氰化物
n，n'-二-叔-丁基-3-苯基異色-1,1-雙(甲脒基)二氰化物采用下述步驟：①在1000毫升反應(yīng)釜中加入14.7克3-苯基異色滿，44.4克丙烯酸正丁酯，23.2克叔丁基異腈，1.8克三氟甲磺酸銀，31.8克2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，600毫升氯代苯，加熱至85℃。用薄層層析方法跟蹤反應(yīng)，至反應(yīng)原料消失；②反應(yīng)結(jié)束后，乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，飽和食鹽水洗滌，干燥后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去掉溶劑，得粗產(chǎn)物；③粗產(chǎn)物用柱層析(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)純化，得到18.50克n，n'-二-叔-丁基-3-苯基異色-1,1-雙(甲脒基)二氰化物，其結(jié)構(gòu)式為：
ir(kbr,cm-1):2975,2216,1646,1457,1367,1233,1210,1069,916,748,692；
1hnmr(cdcl3,500mhz):δ7.55(d,j＝7.5hz,2h),7.42(t,j＝7.5hz,2h),7.36-7.30(m,2h),7.22(t,j＝6.8hz,2h),6.99(d,j＝7.7hz,1h),4.78(dd,j＝11.6,2.6hz,1h),3.31(dd,j＝16.4,11.6hz,1h),3.03(dd,j＝16.4,2.6hz,1h),1.44(s,9h),1.37(s,9h)；
13cnmr(cdcl3,125mhz):140.1,139.7,139.5,135.1,129.8,129.0,128.6,128.5,128.3,128.2,127.5,126.3,125.8,125.6,111.6,110.6,86.2,73.5,59.3,58.8,35.6,29.1,29.0；
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