本發(fā)明涉及一種4-溴-3-氟苯甲酸甲酯的制備方法。
背景技術(shù)：
4-溴-3-氟苯甲酸甲酯是制備多種藥物的中間體。關(guān)于4-溴-3-氟苯甲酸甲酯的制備方法，尚無文獻報道。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種4-溴-3-氟苯甲酸甲酯的制備方法，利用該方法可制備出符合要求的4-溴-3-氟苯甲酸甲酯，步驟簡單易掌控，且制得的4-溴-3-氟苯甲酸甲酯純度高。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種4-溴-3-氟苯甲酸甲酯的制備方法，包括以下步驟：
(1)酯化：將219重量份4-溴-3-氟苯甲酸、128—160重量份甲醇加入到帶有攪拌和加熱裝置的反應(yīng)釜中，在攪拌狀態(tài)下加熱至40—50℃，在4-溴-3-氟苯甲酸全部溶解后，加入5—12重量份催化劑，在64—85℃條件下反應(yīng)3.5—4.5h，酯化反應(yīng)結(jié)束，得到反應(yīng)液；
(2)脫醇：將步驟(1)得到的反應(yīng)液在真空度為0.09mpa、溫度為60—85℃的條件下脫醇20—30min，得4-溴-3-氟苯甲酸甲酯和氨基磺酸的混合物；
(3)過濾：將步驟(2)制得的4-溴-3-氟苯甲酸甲酯和氨基磺酸的混合物經(jīng)離心分離后所得的濾液即為4-溴-3-氟苯甲酸甲酯粗品；
(4)中和：向步驟(3)制得的4-溴-3-氟苯甲酸甲酯粗品中加入質(zhì)量百分比濃度為20％的碳酸鈉水溶液，將4-溴-3-氟苯甲酸甲酯粗品的ph值調(diào)整為6.8—7.2，待溶液分層后分離出上層水；
(5)除水：將步驟(4)分離出的上層水在真空度為0.09mpa、溫度為60—85℃條件下除水15—20min，得4-溴-3-氟苯甲酸甲酯。
本發(fā)明中，4-溴-3-氟苯甲酸與甲醇反應(yīng)生成4-溴-3-氟苯甲酸甲酯的化學(xué)反應(yīng)方程式為：
考慮到4-溴-3-氟苯甲酸價格較高、甲醇價格較低，本發(fā)明制備4-溴-3-氟苯甲酸甲酯過程中，采用甲醇大量過量的辦法可以使4-溴-3-氟苯甲酸轉(zhuǎn)化率達100％。
本發(fā)明所需原材料均為市售產(chǎn)品，原材料簡單、易得。
根據(jù)蓋德化工網(wǎng)和摩貝長城網(wǎng)站提供的信息，目前所提供的4-溴-3-氟苯甲酸甲酯最高含量為99％，而根據(jù)本發(fā)明所制備的4-溴-3-氟苯甲酸甲酯的含量大于99％。
因此，本發(fā)明制得的4-溴-3-氟苯甲酸甲酯純度高，且步驟簡單易掌控、4-溴-3-氟苯甲酸轉(zhuǎn)化率高、酯化反應(yīng)時間短。
作為本發(fā)明的優(yōu)化，步驟(1)所述催化劑為氨基磺酸。
試驗表明，濃硫酸、氨基苯磺酸等物質(zhì)也可作為制備4-溴-3-氟苯甲酸甲酯的催化劑，但它們的活性和選擇性均低于氨基磺酸。
催化劑氨基磺酸具有催化選擇性好、催化活性高、對設(shè)備腐蝕性小、易于分離等特點，因此，本發(fā)明優(yōu)選氨基磺酸催化劑。
作為進一步優(yōu)化，步驟(1)酯化過程所產(chǎn)生的甲醇和水的混合物及步驟(2)脫醇所得的甲醇經(jīng)精餾后甲醇送步驟(1)中循環(huán)使用，大大提高了甲醇的利用率。
具體實施方式
下面通過實施例進一步說明本發(fā)明。
實施例1：
一種4-溴-3-氟苯甲酸甲酯的制備方法，包括以下步驟：
(1)酯化：將219重量份4-溴-3-氟苯甲酸、128重量份甲醇加入到帶有攪拌和加熱裝置的反應(yīng)釜中，在攪拌狀態(tài)下加熱至40—50℃，在4-溴-3-氟苯甲酸全部溶解后，加入5重量份氨基磺酸，在64—85℃條件下反應(yīng)3.5h，酯化反應(yīng)結(jié)束，得到反應(yīng)液；
(2)脫醇：將步驟(1)得到的反應(yīng)液在真空度為0.09mpa、溫度為60—85℃的條件下脫醇20min，得4-溴-3-氟苯甲酸甲酯和氨基磺酸的混合物；
(3)過濾：將步驟(2)制得的4-溴-3-氟苯甲酸甲酯和氨基磺酸的混合物經(jīng)離心分離后所得的濾液即為4-溴-3-氟苯甲酸甲酯粗品；
(4)中和：向步驟(3)制得的4-溴-3-氟苯甲酸甲酯粗品中加入質(zhì)量百分比濃度為20％的碳酸鈉水溶液，將4-溴-3-氟苯甲酸甲酯粗品的ph值調(diào)整為6.8，待溶液分層后分離出上層水；
(5)除水：將步驟(4)分離出的上層水在真空度為0.09mpa、溫度為60—85℃條件下除水15min，得4-溴-3-氟苯甲酸甲酯，其純度為99.01％。
步驟(1)酯化過程所產(chǎn)生的甲醇和水的混合物及步驟(2)脫醇所得的甲醇經(jīng)精餾后得甲醇可以用于下一次步驟(1)中使用。
實施例2：
一種4-溴-3-氟苯甲酸甲酯的制備方法，包括以下步驟：
(1)酯化：將219重量份4-溴-3-氟苯甲酸、160重量份甲醇加入到帶有攪拌和加熱裝置的反應(yīng)釜中，在攪拌狀態(tài)下加熱至40—50℃，在4-溴-3-氟苯甲酸全部溶解后，加入12重量份氨基磺酸，在64—85℃條件下反應(yīng)4.5h，酯化反應(yīng)結(jié)束，得到反應(yīng)液；
(2)脫醇：將步驟(1)得到的反應(yīng)液在真空度為0.09mpa、溫度為60—85℃的條件下脫醇30min，得4-溴-3-氟苯甲酸甲酯和氨基磺酸的混合物；
(3)過濾：將步驟(2)制得的4-溴-3-氟苯甲酸甲酯和氨基磺酸的混合物經(jīng)離心分離后所得的濾液即為4-溴-3-氟苯甲酸甲酯粗品；
(4)中和：向步驟(3)制得的4-溴-3-氟苯甲酸甲酯粗品中加入質(zhì)量百分比濃度為20％的碳酸鈉水溶液，將4-溴-3-氟苯甲酸甲酯粗品的ph值調(diào)整為7.0，待溶液分層后分離出上層水；
(5)除水：將步驟(4)分離出的上層水在真空度為0.09mpa、溫度為60—85℃條件下除水20min，得4-溴-3-氟苯甲酸甲酯，其純度為99.08％。
步驟(1)酯化過程所產(chǎn)生的甲醇和水的混合物及步驟(2)脫醇所得的甲醇經(jīng)精餾后得甲醇可以用于下一次步驟(1)中使用。
實施例3：
一種4-溴-3-氟苯甲酸甲酯的制備方法，包括以下步驟：
(1)酯化：將219重量份4-溴-3-氟苯甲酸、145重量份甲醇加入到帶有攪拌和加熱裝置的反應(yīng)釜中，在攪拌狀態(tài)下加熱至40—50℃，在4-溴-3-氟苯甲酸全部溶解后，加入10重量份氨基磺酸，在64—85℃條件下反應(yīng)4.0h，酯化反應(yīng)結(jié)束，得到反應(yīng)液；
(2)脫醇：將步驟(1)得到的反應(yīng)液在真空度為0.09mpa、溫度為60—85℃的條件下脫醇25min，得4-溴-3-氟苯甲酸甲酯和氨基磺酸的混合物；
(3)過濾：將步驟(2)制得的4-溴-3-氟苯甲酸甲酯和氨基磺酸的混合物經(jīng)離心分離后所得的濾液即為4-溴-3-氟苯甲酸甲酯粗品；
(4)中和：向步驟(3)制得的4-溴-3-氟苯甲酸甲酯粗品中加入質(zhì)量百分比濃度為20％的碳酸鈉水溶液，將4-溴-3-氟苯甲酸甲酯粗品的ph值調(diào)整為7.2，待溶液分層后分離出上層水；
(5)除水：將步驟(4)分離出的上層水在真空度為0.09mpa、溫度為60—85℃條件下除水18min，得4-溴-3-氟苯甲酸甲酯，其純度為99.02％。
步驟(1)酯化過程所產(chǎn)生的甲醇和水的混合物及步驟(2)脫醇所得的甲醇經(jīng)精餾后得甲醇可以用于下一次步驟(1)中使用。