本發(fā)明涉及一種地西他濱前體的制備方法。
背景技術(shù)：
地西他濱的制備工藝在很多文獻中公開，大致分成異氰酸酯法、阿扎胞苷脫氧法、糖苷化法三類，其中糖苷化法的特點是將嘧啶部分與核糖部分進行偶合，偶合反應得到的產(chǎn)物為羥基保護的地西他濱(本申請稱為地西他濱前體)，最后經(jīng)脫保護(通常為水解)得到地西他濱。眾所周知，地西他濱是一個β型異構(gòu)體，但在制備時通常得到的是α、β的混旋體,顯然，產(chǎn)物中β型的地西他濱的含量比例及其純化繁簡程度均直接受水解前地西他濱前體中β型的比例的影響。
在偶合前，需將核糖進行一系列處理，包括先將核糖醚化，再對糖的羥基進行保護，比如使用?；Ｗo得到本申請所稱的?；?，然后，糖c1位的取代基通常必須轉(zhuǎn)成鹵素或?；蟛拍苓M行偶合反應。
本領(lǐng)域人將c1位基團轉(zhuǎn)換正是為了保證地西他濱前體中β型的比例，在數(shù)以百計的文獻中，僅有幾篇公開了不轉(zhuǎn)換即進行偶合，其效果均不穩(wěn)定且β∶α型的比例通常小于1。比如，cn101821278公開了使用了?；牵?-甲氧基-2-脫氧-3，5-二-o-芴甲氧羰?；?d-呋喃型核糖或?qū)褂脤谆郊柞；M行保護的酰化糖，直接進行偶合，所得到的產(chǎn)物均是α∶β＞3∶2。同樣使用該法的us20120046457，產(chǎn)物中β型約占一半且不穩(wěn)定，實施例5中β型僅占47.37％。上海清松制藥有限公司的cn101560233僅在1個實施例后的色譜實驗(說明書上標第6頁)中α型占39.7％，披露β型占59.7％，但此比例與本發(fā)明人重復該偶合反應的直接產(chǎn)物中β∶α的比例迥異(操作及結(jié)果見本申請的對比例)，經(jīng)分析，該專利色譜實驗所用樣品并非其偶合反應直接所得的產(chǎn)物，其樣品純度大于99％，而該實施例的偶合反應是直接延續(xù)硅烷化反應后的體系進行，硅烷化反應中六甲基二硅胺烷遠遠過量，偶合反應原料亦不可能被100％耗掉，偶合反應后用堿脫掉產(chǎn)物上的硅保護基亦將產(chǎn)生雜質(zhì)。cn101560233偶合反應的原料與us20120046457完全相同，條件亦基本相同，該實施例僅通過簡單的分液，而非前述cn101821278、us20120046457的復雜后處理過程，顯然不可能得到純度大于99％的產(chǎn)物，產(chǎn)物中β∶α亦不可與前述專利迥異，事實上，wo2008101448、論文《地西他濱α型異構(gòu)體的制備》(2012年)均明確將該法直接用于制備α型前體，wo2008101448說明書第5頁第8行更是指出該法形成α型是有“非常高”的選擇性的，cn101560233通篇均未提及β∶α的問題，也不可能在偶合反應直接得到高β比例的產(chǎn)物。
上述直接偶合的文獻，均采用c1位為甲氧基的?；沁M行，cn106046089亦明確指出其α型雜質(zhì)比例過高，cn106046089采用鹵糖進行偶合，選擇性好，使工藝產(chǎn)率高達89％。采用鹵糖的cn101570559，β前體含量大于50％，采用鹵糖的us20100249394中，β∶α可達2.5，
總之，直接使用甲氧基直接偶合的現(xiàn)有技術(shù)均教導不利于富集β型產(chǎn)物，多數(shù)文獻均是將c1位基團進行轉(zhuǎn)換，通常轉(zhuǎn)為鹵素或?；龠M行偶合。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)的偏見，提供一種新的制備地西他濱前體的方法，產(chǎn)物中β構(gòu)型比例非常高。
本發(fā)明的地西他濱前體的制備方法，包括在路易斯酸催化劑的作用下，將結(jié)構(gòu)為1-烯基甲氧基-2-脫氧-3，5-二-o-乙?；?d-呋喃核糖的酰化糖，與5-氮雜胞嘧啶的硅醚化物偶合，得到β構(gòu)型富集的偶合產(chǎn)物1-(2-脫氧-3，5-二-o-乙?；?d-核糖)-4-氨基-1，3，5-均三嗪-2-酮，該偶合產(chǎn)物即地西他濱前體。反應完成后，可通過常規(guī)方法淬滅反應，通過重結(jié)晶法純化產(chǎn)物，重結(jié)晶溶劑可為甲苯。
任選地，所述偶合反應的溶劑為水溶性非質(zhì)子溶劑，如乙腈。
任選地，所述偶合反應的溫度為-5℃～5℃，如0℃。
任選地，所述酰化糖結(jié)構(gòu)中的所述烯基為乙烯基或丙烯基，即用乙烯基c＝c-或丙烯基c-c＝c-進一步取代c1位甲氧基上的甲基，也可命為1-烯丙基氧基-2-脫氧-3，5-二-o-乙酰基-d-呋喃核糖(?；墙Y(jié)構(gòu)中的所述烯基為乙烯基)、1-(2-丁烯基)氧基-2-脫氧-3，5-二-o-乙酰基-d-呋喃核糖(?；墙Y(jié)構(gòu)中的所述烯基為丙烯基)。?；强赏ㄟ^本領(lǐng)域常規(guī)方法將1位羥基被醚化的2-脫氧-d-呋喃核糖與羥基保護劑反應制得。
任選地，所述硅醚化物為2，4-二-(三甲基硅)-5-氮雜胞嘧啶，所述?；桥c該硅醚化物的摩爾比為1:1.2-1.8，如為1:1.5。
任選地，所述催化劑為三氟甲磺酸。
任選地，所述催化劑與式i原料的摩爾比為0.2:1。
本發(fā)明的有益效果是：
本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)的偏見，意外發(fā)現(xiàn)偶合反應前無需將c1位的甲氧基轉(zhuǎn)化為其他基團，僅需用烯基進一步取代其甲基，偶合產(chǎn)物中β構(gòu)型：α構(gòu)型比值即穩(wěn)定在2.5以上，相比現(xiàn)有技術(shù)中本類反應β∶α小于1來說，這是非常驚人的，本發(fā)明還優(yōu)化了原料、配比條件，進一步提高了反應的選擇性等；本發(fā)明步驟少，后處理簡單，重復性好，產(chǎn)物的摩爾收率穩(wěn)定在85％以上，純度亦穩(wěn)定在90％以上，非常利于后續(xù)制備地西他濱。
具體實施方式
實施例1：
60mmol的2，4-二-(三甲基硅)-5-氮雜胞嘧啶與50mmol的1-(2-丁烯基)氧基-2-脫氧-3，5-二-o-乙酰基-d-呋喃核糖溶于500ml乙腈，控溫至0℃，加入10mmol的三氟甲磺酸，繼續(xù)保持0℃，攪拌反應2小時，hplc監(jiān)測反應完成。用500ml飽和碳酸氫鈉水溶液快速淬滅反應及洗滌反應混合液，分離出有機層，在真空下將其蒸發(fā)至干燥，然后用甲苯重結(jié)晶，獲得固體14.75g，經(jīng)鑒定為1-(2-脫氧-3，5-二-o-乙酰基-d-核糖)-4-氨基-1，3，5-均三嗪-2-酮，hplc檢測其純度為90％，其中β構(gòu)型與α構(gòu)型的含量比為2.5。
1h-nmr(dmso-d6)δ：2.0(s,6h),2.2-3.0(m,2h),4.1(m,1h)，4.3(m,1h),4.8(m,1h),5.2(m,1h),6.1(m,1h),7.5(s,1h)，7.6(s,1h),8.4(s,1h)
實施例2-4：
用1-烯丙基氧基-2-脫氧-3，5-二-o-乙?；?d-呋喃核糖直接進行偶合反應，各條件參照實施例胞嘧啶原料1，2，4-二-(三甲基硅)-5-氮雜胞嘧啶用量不同，結(jié)果匯總?cè)缦拢?/p>
對比例：
cn101560233實施例5亦未將c1位的甲氧基轉(zhuǎn)為其他基團，而直接進行偶合反應，其催化劑與本申請最接近，下面完全重復該實施例，并對應檢測分析其產(chǎn)物。
反應操作原文引述如下：
1000ml三頸瓶中加入5-氮雜胞嘧啶(50.7g，452.1mmol)，六甲基二硅胺烷(500ml，2.4mol)，硫酸銨(2g)，氮氣下加熱回流至澄清，減壓蒸掉溶劑，溶于二氯甲烷(250ml)中，冷至5℃，滴加三甲基硅三氟甲磺酸酯(tmsotf)(140ml，770mmol)。然后滴加式iii(100g，430.6mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液，室溫攪拌過夜。滴加飽和碳酸氫鈉溶液洗至中性，抽濾，濾液用飽和碳酸氫鈉溶液(500ml)洗滌，分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾蒸干溶劑得到式v。
注：根據(jù)專利說明書，式v指3′，5′-二乙酰氧基-5-氮雜-2′-脫氧胞苷，完全同本申請的地西他濱前體；式iii指1-甲基-3，5-二乙酰氧基-2-脫氧-d-核糖，對應于本申請的?；恰?/p>
經(jīng)測量，反應得到的地西他濱前體共90g，其純度為75％，其中β：α＝0.9，計算得摩爾收率為50％，顯然，其選擇性、收率均遠低于本發(fā)明。