一種匹伐他汀酸異構(gòu)體構(gòu)型翻轉(zhuǎn)制備匹伐他汀酸的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及匹伐他汀酸異構(gòu)體構(gòu)型翻轉(zhuǎn)制備匹伐他汀酸的合成方法 ， 根據(jù)Mitsunobu反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理，在四氫呋喃中，用對(duì)硝基苯甲酸，三苯基磷與偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)反應(yīng)處理后，得到羥基構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的產(chǎn)物匹伐他汀酸。
【專利說(shuō)明】一種匹伐他汀酸異構(gòu)體構(gòu)型翻轉(zhuǎn)制備匹伐他汀酸的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及治療高膽固醇癥、家族性高膽固醇癥的藥物 匹伐他汀鈣中間體匹伐他汀酸的合成，由匹伐他汀酸異構(gòu)體構(gòu)型翻轉(zhuǎn)制備匹伐他汀酸。

【背景技術(shù)】
[0002] 匹伐他汀鈣是羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，用于臨床治療高脂酯血 證，于1999年在日本注冊(cè)，在美國(guó)進(jìn)行二期臨床試驗(yàn)，具有起效時(shí)間短，用藥劑量少，副作 用小，耐受性好，具有良好的市場(chǎng)前景。它的合成中，匹伐他汀酸經(jīng)手性拆分得到，拆分后剩 余的異構(gòu)體雜質(zhì)經(jīng)構(gòu)型翻轉(zhuǎn)可以得到匹伐他汀酸，在匹伐他汀鈣合成中降低成本，這在實(shí) 際生產(chǎn)中意義重大。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 在匹伐他汀鈣的合成過(guò)程中，匹伐他汀酸：（3R，5S，6E) -7- (2-環(huán)丙基-4- (4-氟苯 基）喹啉-3-基）-3, 5-二羥基庚-6-烯酸是經(jīng)過(guò)手性拆分得到的單一構(gòu)型產(chǎn)物，純化過(guò)程 得到另一半（3S，5R，6E)-7-(2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基）喹啉-3-基）-3, 5-二羥基庚-6-烯 酸可以通過(guò)構(gòu)型翻轉(zhuǎn)得到匹伐他汀酸。
[0004] 根據(jù)Mitsunobu反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理，羥基的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)在四氫呋喃中，用對(duì)硝基苯甲酸， 三苯基磷與偶氮二甲酸二異丙酯反應(yīng)處理后，得到羥基構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的產(chǎn)物。
[0005] 結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，我公司探索并開(kāi)發(fā)出了一條利用構(gòu)型翻轉(zhuǎn)合成匹伐他汀酸的合 成方法。本發(fā)明用（3S，5R，6E)-7-(2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基）喹啉-3-基）-3,5_二羥 基庚-6-烯酸為原料，在四氫呋喃中，用對(duì)硝基苯甲酸，三苯基磷與偶氮二甲酸二異丙酯 (DIAD)反應(yīng)處理后，得到羥基構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的產(chǎn)物，收率82%-85%。
[0006] 本發(fā)明的出發(fā)點(diǎn)是節(jié)約成本，操作簡(jiǎn)單，后處理簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間短，收率高，副產(chǎn)物 少，可以得到純度很高的目標(biāo)化合物，具體主反應(yīng)路線見(jiàn)下式：

【權(quán)利要求】
1. 一種匹伐他汀酸異構(gòu)體（3S，5R，6E)-7-(2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基）喹 啉-3-基）-3, 5-二羥基庚-6-烯酸構(gòu)型翻轉(zhuǎn)制備匹伐他汀酸的方法，其特征在于包括以下 步驟： 步驟一、（3S，5R，6E)-7-(2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基）喹啉-3-基）-3,5_二羥基 庚-6-烯酸（S)-(-)-l-苯乙胺鹽的合成：以匹伐他汀酸R(+)-l-苯乙胺鹽拆分后剩余 的匹伐他汀酸異構(gòu)體R(+)-1_苯乙胺鹽為原料，在水中用氫氧化鈉溶液調(diào)pH=7-8,用乙 酸乙酯萃取R(+)-l-苯乙胺，水相調(diào)pH=3-4,再用乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，用 (S)苯乙胺成鹽，過(guò)濾，所得濾餅為粗品匹伐他汀酸異構(gòu)體（S)-(-)-1_苯乙胺鹽， 濾餅用乙醇：4-甲基-2-戊酮=3 :1的混合溶劑重結(jié)晶三次，得到含量99%的匹伐他汀酸異 構(gòu)體（s)-(-)-i-苯乙胺鹽； 步驟二、（3S, 5R, 6E) _7_ (2_環(huán)丙基_4_ (4_氣苯基）喧琳_3_基）_3, 5_二輕基 庚-6-烯酸的合成：（3S，5R，6E) -7- (2-環(huán)丙基-4- (4-氟苯基）喹啉-3-基）-3, 5-二羥基 庚-6-烯酸（S) - (-)-1-苯乙胺鹽懸浮于水溶液中，滴加10%氫氧化鈉調(diào)pH=7-8,用乙酸乙 酯萃?。⊿)-(-)_l-苯乙胺，萃取液用10%鹽酸調(diào)pH=3-4,降溫，抽濾，40°C鼓風(fēng)干燥得匹 伐他汀酸異構(gòu)體：（3S，5R，6E)-7-(2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基）喹啉-3-基）-3, 5-二羥基 庚-6-烯酸； 步驟三、匹伐他汀酸的合成：將（3S，5R，6E)-7-(2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基）喹 啉-3-基）-3, 5-二羥基庚-6-烯酸溶解于THF中，加入三苯基膦，對(duì)硝基苯甲酸，在一定溫 度滴加偶氮二甲酸二異丙酯，然后用氫氧化鈉水解反應(yīng)液，再調(diào)pH=7-8,用乙酸乙酯萃取水 相雜質(zhì)棄去，水相調(diào)pH=3-4,降溫抽濾得到粗品匹伐他汀酸，經(jīng)過(guò)手性拆分(在乙酸乙酯中 用R(+)-l-苯乙胺與匹伐他汀酸成鹽，然后用乙醇：4_甲基2-戊酮=3 :1的混合溶劑重結(jié) 晶）得到純品匹伐他汀酸R(+)-l_苯乙胺鹽，游離后得到純品匹伐他汀酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于，步驟一中（35,51?，6￡)-7-(2-環(huán)丙 基-4- (4-氟苯基）喹啉-3-基）-3, 5-二羥基庚-6-烯酸R (+) -1-苯乙胺鹽來(lái)源是以匹伐 他汀酸R(+)-l_苯乙胺鹽拆分后剩余的雜質(zhì)，其解離純化溶劑為水，氫氧化鈉或氫氧化鉀 作為解離苯乙胺的堿；解離后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取出R(+)-l_苯乙胺等不成鹽的雜 質(zhì)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于，步驟一解離后水相用乙酸乙酯或二氯 甲烷萃取后，pH=3-4,用乙酸乙酯或二氯甲烷萃?。?S，5R，6E)-7-(2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯 基）喹啉-3-基）_3,5_二輕基庚-6-烯酸，用（S)-(-)_l-苯乙胺與之成鹽，過(guò)濾，得到 粗品（3S，5R，6E)-7-(2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基）喹啉-3-基）-3,5_二羥基庚-6-烯酸 (s)-(-)-i-苯乙胺鹽。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于，步驟一中得到粗品（3S，5R，6E)-7-(2-環(huán) 丙基-4-(4-氟苯基）喹啉-3-基）-3, 5-二羥基庚-6-烯酸異構(gòu)體（S)-(-)-l-苯 乙胺鹽用乙醇：4-甲基2-戊酮=3 :1或1 :1的混合溶劑重結(jié)晶三次，得到含量99% 的（3S，5R，6E)-7-(2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基）喹啉-3-基）-3,5_二羥基庚-6-烯酸 (s)-(-)-i-苯乙胺鹽。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于，步驟二中匹伐他汀酸異構(gòu)體的合成是以 匹伐他汀酸異構(gòu)體（S) - (_) -1-苯乙胺鹽懸浮于水溶液中，滴加10%氫氧化鈉調(diào)pH=7-8,用 乙酸乙酯萃取（S)-(-)-l-苯乙胺，萃取液用10%鹽酸調(diào)pH=3-4,降溫，抽濾，40°C鼓風(fēng)干燥 得匹伐他汀酸異構(gòu)體，光學(xué)純度大于99%。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于，步驟三中的反應(yīng)溶劑包括四氫呋喃、 % 二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、二氯甲烷；苯甲酸及單取代苯甲酸都可以替換對(duì)硝基苯甲 酸；偶氮二甲酸酯包括偶氮二甲酸二異丙酯，偶氮二甲酸二乙酯；反應(yīng)溫度-KTC?60°C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于，步驟三中的水解反應(yīng)為1〇%_2〇%的氫氧化 鈉或氫氧化鉀溶液，反應(yīng)溫度25-30°C，反應(yīng)時(shí)間2-3小時(shí)；產(chǎn)品可以在水相中沉淀出來(lái)，或 用乙酸乙酯萃取，干燥后直接進(jìn)行后續(xù)純化。
【文檔編號(hào)】C07D215/14GK104311481SQ201410489344
【公開(kāi)日】2015年1月28日 申請(qǐng)日期:2014年9月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月24日
【發(fā)明者】張建川, 王進(jìn)敏, 馬蘇峰 申請(qǐng)人:萬(wàn)特制藥(海南)有限公司