本申請是中國專利申請?zhí)枮?01310046160.5，發(fā)明名稱為“一種帕立骨化醇中間體的制備方法”，申請日為2013年2月5日的中國發(fā)明專利申請的分案申請。本發(fā)明涉及一種帕立骨化醇中間體的制備方法。
背景技術：
：帕立骨化醇(paricalcitol，ii)，商品名為zemplar，是雅培制藥公司從威斯康辛研究基金會獲得許可而開發(fā)的合成維生素d類似物，是在1998年獲fda批準的用于預防和治療成人繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥(shpt)的藥物。式(i)所示的化合物是合成帕立骨化醇的重要中間體。如下所示的合成路線是現(xiàn)已公開的式(i)所示的化合物的合成方法。化合物(i)的合成路線(tetrahedron1992,48,5151)在上述合成路線中，(s)-roche甲酯(式x所示)為起始原料，然而，(s)-roche甲酯價格昂貴，且不易大量購得，因此利用現(xiàn)有的合成方法大量合成式(i)所示的化合物還存在不少困難和不足，有必要開發(fā)低成本并適用于大規(guī)模合成式(i)所示的化合物的方法。技術實現(xiàn)要素：針對現(xiàn)有式(i)所示的帕立骨化醇中間體的合成工藝存在的缺點，本發(fā)明提供了一條合成式(i)所示的帕立骨化醇中間體的新路線，該路線以價廉易得的手性輔基(iii)為起始原料，通過式vi所示的手性化合物與丙酮的不對稱羥醛縮合(aldol)反應得到式v所示的手性中間體，然后通過還原、鹵代和與三苯基磷反應得式i所示的用于合成帕立骨化醇的中間體。該方法具有反應條件溫和，操作簡便,光學純度高和合成成本低廉等優(yōu)點，適于大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明一方面提供了式(v)所示的化合物及其制備方法，式(v)所示化合物是用于合成式(i)所示的帕立骨化醇中間體，其中，r為取代或非取代的c1-10烷基或苯基，優(yōu)選r為芐基。式(v)所示的化合物可以根據(jù)以下制備方法制得：式(iv)所示手性化合物與丙酮的不對稱羥醛縮合反應得到式(v)所示的化合物，其中，r為取代或非取代的c1-10烷基或苯基。本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方案中，所述的r為芐基。不對稱羥醛縮合反應是一種常用的制備手性醇的方法，具體可參見文獻：j.am.chem.soc.1979，101，6120.式(iv)所示手性化合物可由手性輔基(iii)與丙酰氯或丙酸反應得到，其中，r為取代或非取代的c1-10烷基或苯基，優(yōu)選苯基。本發(fā)明另一方面提供了一種式(i)所示的化合物的制備方法，其包括式(iv)所示手性化合物與丙酮的不對稱羥醛縮合反應得到式(v)所示的化合物的步驟，其中，x為鹵素，優(yōu)選氯、溴、碘，r為取代或非取代的c1-10烷基或苯基。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述的x為碘，所述的r為芐基。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述式(i)所示的化合物的制備方法還進一步包括在還原劑在作用下，式(v)所示的化合物被還原得到式(vi)所示的化合物的步驟，所述的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀或氫化鋁鋰，優(yōu)選為硼氫化鈉，其中r式(v)所示的化合物中定義。在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案中，所述式(i)所示的化合物的制備方法還進一步包括式(v)所示的化合物經(jīng)水解后得到式(ix)所示的化合物，然后在還原劑在作用下，式(ix)所示的化合物被還原得到式(vi)所示的化合物的步驟，所述的還原劑為氫化鋁鋰、硼氫化鈉、硼氫化鋰或硼氫化鉀，優(yōu)選為氫化鋁鋰，其中r式(v)所示的化合物中定義。在制得式(vi)所示的化合物后，進一步通過式(vi)所示的化合物制備式(i)所示化合物可通過現(xiàn)有技術中已知方法進行，在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，采用tetrahedron1992,48,5151中提供的路線進行，具體地說，通過與對甲基磺酰氯反應的得到式(vii)所示的化合物，式(vii)所示的化合物鹵代后得到式(viii)所示的化合物，式(viii)所示的化合物三苯基磷反應后得到式(i)所示化合物，在一個特別優(yōu)選的實施方案中，式(i)所示化合物中x為碘，其為如(ia)所示化合物，本發(fā)明提供如(ia)所示化合物的合成路線如下：具體地說，該方法包括下列步驟：1)式(iiia)所示的手性輔基化合物與丙酰氯反應得到式(via)的化合物；2)化合物(via)與丙酮的不對稱羥醛縮合反應得到式(va)所示的手性中間體(dr>99:1)；3)化合物(va)經(jīng)硼氫化鈉還原后得到式(vi)所示的手性化合物；4)化合物(vi)與對甲基磺酰氯反應的得到式(vii)所示的化合物；5)化合物(vii)與碘化鋰反應后得到式(viiia)所示的化合物；6)化合物(viiia)與三苯基磷反應后得到式(ia)所示的化合物。本發(fā)明還公開了式(vi)所示的化合物的制備方法，其可通過式(v)所示的手性中間體的硼氫化鈉還原得到，其中，r為取代或非取代的c1-10烷基或苯基，優(yōu)選芐基?；蛘?，式(v)所示的手性中間體經(jīng)水解后得到式(ix)所示的化合物，化合物(ix)經(jīng)氫化鋰鋁還原后得到式(vi)所示的化合物，其中，r為取代或非取代的c1-10烷基或苯基，優(yōu)選芐基。本發(fā)明所述的式(i)所示的帕立骨化醇中間體的制備方法具有操作簡單，反應條件溫和，光學純度高，合成效率高，合成成本低廉，適合工業(yè)化生產(chǎn)等特點，具有顯著的社會效益和經(jīng)濟效益。本發(fā)明所使用的術語，除有相反的表述外，具有如下的含義：“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至10個碳原子的直鏈和支鏈基團，優(yōu)選包括1至6個碳原子。非限制性實施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，優(yōu)選為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、氧代?！胺蓟敝?至10元全碳單環(huán)或稠合多環(huán)(也就是共享毗鄰碳原子對的環(huán))基團，具有共軛的π電子體系的多環(huán)(即其帶有相鄰對碳原子的環(huán))基團，例如苯基和萘基。芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基?？s寫表：縮寫全稱bn芐基ph苯基ts對甲基苯磺酰基具體實施方式以下將結合具體實例詳細地解釋本發(fā)明,使得本專業(yè)技術人員更全面地理解本發(fā)明,具體實例僅用于說明本發(fā)明的技術方案,并不以任何方式限定本發(fā)明。實施例1：制備化合物va化合物iiia(177g，購自江蘇森萱醫(yī)藥化工公司)溶于3l二氯甲烷中，降溫到0℃，加入三乙胺(162g)和4-二甲氨基吡啶(12g)，滴加丙酰氯(101g，購自上海達瑞精細化學品有限公司)，0℃反應1小時，加水淬滅反應，分液，收集二氯甲烷相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得220g化合物iva，直接用于下一步。將化合物iva(220g)溶解在2.5l二氯甲烷中，0℃滴加四氯化鈦(186g)，攪拌15分鐘后滴加二異丙基乙基胺(133.4g)，冷卻至-20℃，依次滴加四氯化鈦(186g)和丙酮(109g)，反應2小時。加水淬滅反應，分液，收集二氯甲烷相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得250g固體產(chǎn)物va，兩步收率90％。va：1hmnr(400mhz,cdcl3)：7.23-7.34(m,5h),4.72(m,1h),4.12-4.19(m,2h),3.93-3.96(dd,1h,j＝6.4,14.4hz),3.39(s,1h),3.32-3.36(dd,1h,j＝3.6,13.2hz),2.71-2.76(dd,1h,j＝9.2,14.0hz),1.34(s,3h),1.24(s,3h),1.22-1.24(d,3h,j＝7.2hz)。實施例2：制備化合物vi將化合物va(200g)溶于3.6l四氫呋喃和1l水中，加入硼氫化鈉(148g)，20℃下反應24小時，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥。濃縮，粗品經(jīng)短硅膠柱純化,濃縮得75g化合物vi，收率92％。vi:1hmnr(400mhz,cdcl3):3.68-3.76(m,2h),1.80-1.84(m,1h),1.27(s,3h),1.19(s,3h),0.87(d,3h)。實施例3：制備化合物vi化合物va(120g)溶于2l四氫呋喃中，加入500ml水，體系降溫到0℃，加入30％過氧化氫(313ml)和一水氫氧化鋰(35g)，攪拌，0℃反應6小時，甲基叔丁基醚萃取有機相，水相用稀鹽酸調ph值＝2，用乙酸乙酯提萃取,萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得50g化合物ix收率：91％。ix：1hmnr(400mhz,cdcl3)：2.54-2.59(m，1h),1.32(s,3h),1.25-1.27(m,6h)。將氫化鋁鋰(36g)溶于3l無水四氫呋喃中，降溫到-20℃，加入化合物ix(50g)的四氫呋喃溶液(100ml)，1小時后，自然升溫到20℃，在20℃反應15小時。用水淬滅過量的氫化鋁鋰，滴加20％hcl調節(jié)ph＝2，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得39g化合物vi，收率：88％。vi:1hmnr(400mhz,cdcl3):3.68-3.76(m,2h),1.80-1.84(m,1h),1.27(s,3h),1.19(s,3h),0.87(d,3h)。實施例4：制備化合物ia將化合物vi(37g)溶于350ml吡啶中，降溫到-15℃，加入對甲基苯磺酰氯(65.5g，0.345mol)，-15℃反應過12小時。用水淬滅反應，甲基叔丁基醚萃取，合并甲基叔丁基醚相，15％鹽酸洗至酸性，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得80g化合物vii,99.5％ee，收率：93％。vii：1hmnr:7.79(d,2h),7.35(d,2h),4.24(m,1h),3.93(m,1h),2.45(s,3h),1.85(m,1h),1.19(s,3h),1.12(s,3h),0.96(d,3h)。將化合物vii(57g)溶于400ml無水四氫呋喃中，加入無水碘化鋰(35g)，升溫到65℃，反應1小時，用水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得45g化合物viiia，收率：93％。viiia：1h-nmr(400mhz,cdcl3):3.68(dd,1h),2.92(dd,1h),1.86(m,1h),1.26(s,3h),1.17(s,3h),1.11(d,3h)。將化合物viiia(41g)溶于1l乙腈中，加入三苯基膦(330g),氮氣保護，加熱回流下反應48小時。減壓濃縮，加入600ml無水乙醚，攪拌，過濾，烘干后得75g固體產(chǎn)品ia，收率：85％。ia：1hnmr(400mhz,cdcl3):7.97-7.69(m,15h),4.47(m,1h),2.88-2.78(m,1h),2.11(m,1h),1.37(s,3h),1.28(s,3h),0.53(d,3h)。由于已根據(jù)其特殊的實施方案描述了本發(fā)明，某些修飾和等價變化對于精通此領域的技術人員是顯而易見的且包括在本發(fā)明的范圍內。當前第1頁12