本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽的制備方法。

背景技術(shù)：

地夸磷索鈉滴眼液是全球獲準(zhǔn)上市的首個(gè)p2y2受體激動(dòng)劑滴眼液，其作用于結(jié)膜上皮及杯狀細(xì)胞膜上的p2y2受體，通過(guò)上調(diào)細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度，促進(jìn)水分及黏蛋白的分泌，從而改善干眼病癥狀，使淚膜更接近正常狀態(tài)。另外，本品作為具有誘導(dǎo)排痰作用的去痰劑或肺炎治療藥而期待開發(fā)的化合物。本品由參天制藥株式會(huì)社獲得inspire制藥公司(默克子公司)授權(quán)后開發(fā)，于2010年12月在日本上市。地夸磷索滴眼液2015年的銷售額約為0.8億美元。

地夸磷索鈉化學(xué)名(diquafosoltetrasodium)，化學(xué)名為p1,p4-二(尿苷5’-)四磷酸四鈉鹽，由參天制藥公司和inspire制藥公司聯(lián)合開發(fā)，2010年在日本上市，商品名為diquas。

cn1265114公開了式i的四鈉鹽(x＝na)化合物及其多種制備方法，和本專利相似的方法如下：

該路線采用utp在縮合劑碳二酰亞胺類化合物(實(shí)施例采用二環(huán)己基碳二亞胺)成環(huán)狀三磷酸，再和ump在三丁胺下反應(yīng)得到式i化合物。

cn101495497對(duì)上述方法進(jìn)行改進(jìn)，utp在縮合試劑下采用鎂、錳和鐵金屬鹽作為催化試劑得到環(huán)狀三磷酸，再和ump反應(yīng)得到式i化合物。

cn105026414采用ump、utp的活化咪唑基作為原料，采用專利cn1265114的合成方法，避免使用毒性試劑三丁胺得到式i化合物。

以上專利公開了在制備式i化合物中提高反應(yīng)效率和產(chǎn)品收率的內(nèi)容，但是對(duì)于提高產(chǎn)物純度方面沒有提及，難以制備復(fù)核要用要求的p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽。

cn1321163提供了一種式i化合物的純化方法，依次采用陰離子交換色譜和活性炭色譜純化得到式i，純度為至少95％，其中雜質(zhì)udp、utp約為1％，該純度在藥學(xué)上也是不可接受的。

以上專利文獻(xiàn)在制備式i化合物的反應(yīng)液加水淬滅后均需要濃縮后才能進(jìn)行后續(xù)操作，眾所周知反應(yīng)所用溶劑n,n-二甲基甲酰胺，n,n-二甲基乙酰胺、二甲亞砜等都屬于高沸點(diǎn)溶劑，沸點(diǎn)均高于150℃，濃縮以上溶劑都需要高真空和較高溫度，不可避免的導(dǎo)致了產(chǎn)物發(fā)生降解，難以制備出符合藥用要求的產(chǎn)品。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了能夠獲得符合藥用要求的p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽，本發(fā)明人對(duì)其合成工藝進(jìn)行了大量研究，發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品難除的雜質(zhì)有udp、utp、up5u、up6u。其中utp的殘留是反應(yīng)不充分和高溫濃縮水降解產(chǎn)生；udp主要是殘留的utp在高溫下降解產(chǎn)生；up5u是原料utp和原料雜質(zhì)udp反應(yīng)產(chǎn)生；up6u是2分子原料utp自身反應(yīng)所得。以上雜質(zhì)通過(guò)溶劑結(jié)晶法或者陰離子樹脂純化法都很難降低到藥用要求。

表1：式i化合物已知雜質(zhì)列表

另外，本行業(yè)技術(shù)人員悉知用離子交換法或者活性炭色譜法將會(huì)產(chǎn)生含有大量產(chǎn)物和鹽的水溶液，而這些水溶液須要在較高溫度和較長(zhǎng)的時(shí)間下才能濃縮至干得到所要的產(chǎn)物，而高溫和長(zhǎng)時(shí)間濃縮極易導(dǎo)致產(chǎn)物發(fā)生降解。另外，若是碳酸氫銨鹽更會(huì)分解為氨氣和二氧化碳，由于二氧化碳的溢出遠(yuǎn)快于氨氣，導(dǎo)致濃縮液堿性逐漸增強(qiáng)，又不可避免的加速了產(chǎn)物的進(jìn)一步降解。

utp：尿苷三磷酸

udp：尿苷二磷酸

ump：尿苷酸

ump-2bu3nh：尿苷酸的三丁胺鹽

utp-3bu3nh：尿苷三磷酸的三丁胺鹽

up2u：p1,p2-二(尿苷5’-)二磷酸二鈉鹽

up3u：p1,p3-二(尿苷5’-)三磷酸三鈉鹽

up5u：p1,p5二(尿苷5’-)五磷酸五鈉鹽

up6u：p1,p6-二(尿苷5’-)六磷酸六鈉鹽

本發(fā)明人為了確定適合于藥用級(jí)式i的有效合成方法和純化工藝進(jìn)行了深入研究，預(yù)料不到發(fā)現(xiàn)：通過(guò)將市售的utp的鈉鹽通過(guò)陽(yáng)離子交換樹脂制備utp的三丁胺鹽dmf溶液，在縮合劑碳二酰亞胺存在下形成環(huán)狀三磷酸，與同樣方法制備的過(guò)量的ump三丁胺鹽在溫和的溫度下反應(yīng)得到式i的粗品溶液，濃縮過(guò)濾后，經(jīng)過(guò)陰離子交換樹脂和鹽的水溶液洗脫得到精品i游離體水溶液，產(chǎn)生的大量水溶液(100g/批式i化合物，水約300l)不經(jīng)過(guò)濃縮，采用加水稀釋法使得鹽的水溶液濃度降低到0.15mol/l以內(nèi)，再次經(jīng)過(guò)陰離子樹脂(氯型)梯度洗脫，采用高濃度的鹽的水溶液一次洗脫出產(chǎn)物，濃縮干得到式i游離基，經(jīng)過(guò)陽(yáng)離子樹脂成式i的鈉鹽，再通過(guò)溶劑精制將單個(gè)雜質(zhì)含量降低到0.1％以下，達(dá)到發(fā)明目的。

本發(fā)明的目的是提供一種高純度p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)及其鹽的制備方法。

本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：

本發(fā)明的一種p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽的制備方法，將utp與三丁胺反應(yīng)得到utp的三丁胺鹽在極性非質(zhì)子性溶劑中，經(jīng)過(guò)碳二酰亞胺類縮合劑形成環(huán)狀三磷酸，再和ump與三丁胺反應(yīng)制備的ump的三丁胺鹽在金屬鹽存在下反應(yīng)得到p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)粗品，經(jīng)過(guò)陰離子交換樹脂上樣后用鹽的水溶液梯度洗脫，洗脫液用水稀釋到一定濃度再次通過(guò)陰離子交換樹脂，用高濃度的鹽溶液洗脫出p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)游離基，成鹽制備p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)的鹽。

在本發(fā)明的p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽的制備方法中，所述p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽為下述式i所示化合物。

式中鹽選自鈉、鉀的一種。

本發(fā)明的p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽的制備方法，包括如下步驟：

a)ump在水中溶解，通過(guò)陽(yáng)離子交換樹脂(氫型)離子交換后和三丁胺室溫反應(yīng)得到式ump-2bu3nh，減壓濃縮，用親水性有機(jī)溶劑共沸帶水，加入極性非質(zhì)子溶劑保存；

b)utp在水中溶解，通過(guò)陽(yáng)離子交換樹脂(氫型)交換后和三丁胺室溫反應(yīng)得到式utp-3bu3nh，減壓濃縮，用親水性有機(jī)溶劑共沸帶水，加入極性非質(zhì)子溶劑保存；

c)utp-3bu3nh的極性非質(zhì)子溶劑的溶液加入碳二酰亞胺類縮合劑溫和的溫度下反應(yīng)0.1～5h得到utp-環(huán)狀三磷酸二三丁胺鹽，加入過(guò)量的ump-2bu3nh的親水性有機(jī)溶劑溶液和金屬鹽(可以是氯化鑭)，在溫和的溫度下反應(yīng)1～5h，得到難除雜質(zhì)很小的式i的反應(yīng)液；

d)反應(yīng)液加水淬滅后，一定溫度下濃縮式i的反應(yīng)液，加入水?dāng)嚢栉鼍?，過(guò)濾除去碳二酰亞胺反應(yīng)后產(chǎn)生的脲，濾液經(jīng)過(guò)陽(yáng)離子樹脂(氫型)離子交換后得到式i游離基水溶液，加入三乙胺調(diào)節(jié)ph為中性；

e)式i的三乙胺鹽經(jīng)過(guò)陰離子交換樹脂(氯型)上樣，鹽的水溶液梯度洗脫(濃度0～0.35mol/l)，收集up5u和up6u單雜小于0.1％的洗脫液；

f)合并洗脫液，加水稀釋使得鹽的水溶液到一定濃度，再次通過(guò)陰離子交換樹脂(氯型)上樣，采用高濃度的鹽的水溶液一次洗脫出產(chǎn)物，得到式i高濃度的水溶液；

g)洗脫液一定溫度下減壓濃縮得到高純度式i游離基；

h)濃縮物水溶液通過(guò)陽(yáng)離子交換樹脂(鈉型)離子交換，濃縮干得到式i鈉鹽精品，采用醇和水的混合溶劑精制得到高純度式i鈉鹽。

在本發(fā)明的p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽的制備方法中，所述的金屬鹽選自鍶、鋇、鋅、鑭、銠、鈰、銅、鋁、鎂、錳、鐵的鹽的一種或多種，優(yōu)選鍶鹽、鋅鹽；其用量為utp物質(zhì)的量的0.1～5當(dāng)量，優(yōu)選2當(dāng)量。

在本發(fā)明的p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽的制備方法中，所述的極性非質(zhì)子性溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亞砜的一種或多種。

在本發(fā)明的p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽的制備方法中，所述的ump與utp的摩爾比為1.1～5.0:1，更優(yōu)選為2.0～5.0:1。

在本發(fā)明的p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽的制備方法中，所述的洗脫的鹽選自氯化鈉、碳酸氫銨、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氯化銨的一種或多種，更優(yōu)選為氯化鈉、碳酸氫銨。

在本發(fā)明的p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽的制備方法中，所述的洗脫的鹽的水溶液用水稀釋后的濃度為0.001～0.3mol/l，更優(yōu)選為0.01～0.15mol/l。

在本發(fā)明的p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽的制備方法中，所述的高濃度洗脫的鹽溶液的濃度為0.5～2.0mol/l，更優(yōu)選為1.5～2.0mol/l。

在本發(fā)明的p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽的制備方法中，所述的式i成鹽的方法選自溶劑成鹽法或離子交換成鹽法，更優(yōu)選離子交換成鹽法。

在本發(fā)明的p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽的制備方法中，包括如下步驟：

a)將ump在水中溶解，通過(guò)陽(yáng)離子交換樹脂(氫型)離子交換后和三丁胺室溫反應(yīng)得到式ump-2bu3nh，減壓濃縮，用二氧六環(huán)共沸帶水，加入極性非質(zhì)子溶劑保存，所述極性非質(zhì)子溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亞砜的一種或幾種混合溶劑；

b)utp在水中溶解，通過(guò)陽(yáng)離子交換樹脂(氫型)交換后和三丁胺室溫反應(yīng)得到式utp-3bu3nh，減壓濃縮，用二氧六環(huán)共沸帶水，加入極性非質(zhì)子溶劑保存，所述極性非質(zhì)子溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亞砜的一種或幾種混合溶劑；

c)utp-3bu3nh的極性非質(zhì)子溶劑的溶液加入n,n二異丙基碳二酰亞胺或n,n環(huán)己基碳二酰亞胺在15℃～25℃溫度下反應(yīng)0.1～5h得到utp-環(huán)狀三磷酸二三丁胺鹽，加入過(guò)量的ump-2bu3nh的親水性有機(jī)溶劑溶液和金屬鹽，在溫和的溫度下反應(yīng)1～5h，得到難除雜質(zhì)很小的式i的反應(yīng)液，所述過(guò)量的ump與utp的摩爾比為2.0～5.0:1；

d)反應(yīng)液加水淬滅后，40℃～80℃溫度下濃縮式i的反應(yīng)液，加入水?dāng)嚢栉鼍?，過(guò)濾除去碳二酰亞胺反應(yīng)后產(chǎn)生的脲，濾液經(jīng)過(guò)陽(yáng)離子樹脂(氫型)離子交換后得到式i游離基水溶液，加入三乙胺調(diào)節(jié)ph為中性；

e)式i的三乙胺鹽經(jīng)過(guò)陰離子交換樹脂(氯型)上樣，鹽的水溶液梯度洗脫(濃度0～0.35mol/l)，收集up5u和up6u單雜小于0.1％的洗脫液，所述的鹽為氯化鈉或碳酸氫銨；

f)合并洗脫液，加水稀釋使得鹽的水溶液到0.001～0.15mol/l，再次通過(guò)陰離子交換樹脂(氯型)上樣，采用濃度為1.5～2mol/l的鹽的水溶液一次洗脫出產(chǎn)物，得到式i高濃度的水溶液；

g)洗脫液在40℃～80℃溫度下減壓濃縮得到高純度式i游離基；

h)濃縮物水溶液通過(guò)陽(yáng)離子交換樹脂(鈉型)離子交換，濃縮干得到式i鈉鹽精品，采用醇和水的混合溶劑精制得到高純度式i鈉鹽，所述醇選自甲醇、乙醇的一種或其混合溶劑。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)鹽的制備方法至少具有以下兩個(gè)創(chuàng)新點(diǎn)和有益效果：

1.采用過(guò)量的ump和utp反應(yīng)，提高ump反應(yīng)的競(jìng)爭(zhēng)性，使得大部分的utp被反應(yīng)為產(chǎn)物，且避免utp和udp或者和自身發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生up5u/up6u。為此可以有效的降低式i反應(yīng)液中utp/up5u/up6u，過(guò)量的ump會(huì)反應(yīng)成容易除去的up2u，對(duì)產(chǎn)物的提純不產(chǎn)生影響。

2.經(jīng)過(guò)陰離子樹脂梯度洗脫得到式i大量的水溶液(100g/批式i化合物，水約300l)，不經(jīng)過(guò)濃縮，采用加水稀釋法使得鹽的水溶液濃度降低到一定濃度，再次經(jīng)過(guò)陰離子樹脂(氯型)上樣，采用高濃度的鹽的水溶液一次洗脫出產(chǎn)物，洗脫水量極大降低，濃縮干得到式i游離基，不僅大大縮短了生產(chǎn)周期，而且避免了由于高溫長(zhǎng)時(shí)間濃縮水導(dǎo)致產(chǎn)物的降解產(chǎn)生雜質(zhì)。

因此，本發(fā)明公開的utp的三丁胺鹽使用碳二酰亞胺類縮合劑得到環(huán)狀三磷酸，再和過(guò)量的ump的三丁胺鹽合成p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)，經(jīng)過(guò)陰離子交換樹脂梯度洗脫后不需濃縮水，稀釋后再次陰離子樹脂洗脫，成鹽精制得到高純度p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)及其鹽。本發(fā)明的方法可以顯著縮短生產(chǎn)周期，制備得到藥用純度的產(chǎn)品。

附圖說(shuō)明

圖1是式i化合物制備路線圖。

圖2是實(shí)施例5制備的式i反應(yīng)液三丁胺鹽的hplc圖。

圖3是實(shí)施例10制備的式i反應(yīng)液三丁胺鹽的hplc圖。

圖4是實(shí)施例12制備的式i濃縮液的hplc圖。

圖5是實(shí)施例14制備的式i鈉鹽的hplc圖。

具體實(shí)施方式

以下通過(guò)具體的實(shí)施例結(jié)合附圖來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，其不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。

下述實(shí)施例中的實(shí)驗(yàn)方法，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法。下述實(shí)施例中所用的試驗(yàn)材料，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)商購(gòu)得到。

實(shí)施例1：ump-2bu3nh制備

ump的二鈉鹽208.5g(0.566)加入水1.25l攪拌溶解，水溶液加到陽(yáng)離子交換樹脂(氫型)中，浸泡2h，用水淋洗至無(wú)ump流出，合并流出液，加入三丁胺214.8g(1.159mol)，室溫?cái)嚢?h，60℃減壓濃縮干，用二氧六環(huán)500ml共沸帶水濃縮干，用n,n二甲基甲酰胺2.5l溶解，0℃以內(nèi)保存?zhèn)溆谩?/p>

實(shí)施例2：utp-3bu3nh制備

utp的三鈉鹽289.4g(0.526mol)加入水1.25l攪拌溶解，水溶液加到陽(yáng)離子交換樹脂(氫型)中，用水淋洗至無(wú)utp流出，合并流出液，加入三丁胺394.8g(2.13mol)，室溫?cái)嚢?h，50℃減壓濃縮干，用二氧六環(huán)500ml共沸帶水濃縮干，用n,n二甲基甲酰胺2.5l溶解，0℃以內(nèi)保存?zhèn)溆谩?/p>

實(shí)施例3-9、p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)的制備

utp-3bu3nh的n,n二甲基甲酰胺溶液25.0ml(5.0mmol)、18.0ml(3.6mmol)、13.5ml(2.7mmol)、10.8ml(2.16mmol)、9.0ml(1.8mmol)、6.75ml(1.35mmol)、5.4ml(1.08mmol)，攪拌下加入n,n二異丙基碳二亞胺1.04g，25℃反應(yīng)2h，分別加入ump-2bu3nh的n,n二甲基甲酰胺溶液25ml(5.4mmol)和1.36g(10.0mmol)氯化鋅，25℃反應(yīng)3h，反應(yīng)畢，加入20ml水淬滅，65℃減壓濃縮至干，加入水100ml攪拌析晶30min，過(guò)濾，收集濾液，得到p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)的三丁胺鹽。hplc檢測(cè)純度，結(jié)果如下表：

表2：ump:utp不同配比下有關(guān)物質(zhì)的變化列表

從上表可以明顯看出，隨著ump配比的不斷提高，難除雜質(zhì)udp/ump/up5u/up6u都在減少，尤其當(dāng)ump配比提到到4.0時(shí)，utp完全消失，考慮到ump配比的不斷提到帶來(lái)的生產(chǎn)成本的增加和雜質(zhì)純化的效果，為此更優(yōu)選擇2.0～5.0的配比，殘留的雜質(zhì)可以在陰離子梯度洗脫和醇水精制基本除去。實(shí)施例5有關(guān)物質(zhì)的hplc圖如圖2所示。

實(shí)施例10、p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)的制備

utp-3bu3nh的dmf溶液125ml(25mmol)，攪拌下加入n,n二異丙基碳二亞胺9.46g(75mmol)，25℃反應(yīng)2h，分別加入ump-2bu3nh的dmf溶液231ml(50mmol)和13.33g(50mmol)六水氯化鍶，25℃反應(yīng)3h，反應(yīng)畢，加入50ml水淬滅，65℃減壓濃縮至干，加入水250ml攪拌析晶30min，過(guò)濾，收集濾液，得到p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)的三丁胺鹽。(hplc測(cè)定其雜質(zhì)含量，其中udp＝0.22％；utp＝0.47％；up5u＝1.02％；up6u＝0.64％)

實(shí)施例10有關(guān)物質(zhì)的hplc圖如圖3所示。

實(shí)施例11、p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)的制備

utp-3bu3nh的dmf溶液125ml(25mmol)，攪拌下加入n,n二異丙基碳二亞胺9.46g(75mmol)，25℃反應(yīng)2h，分別加入ump-2bu3nh的dmf溶液231ml(50mmol)和4.29g(17.5mmol)氯化鑭，25℃反應(yīng)3h，反應(yīng)畢，加入50ml水淬滅，65℃減壓濃縮至干，加入水250ml攪拌析晶30min，過(guò)濾，收集濾液，得到p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)的三丁胺鹽。

實(shí)施例12、p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)的純化

實(shí)施例10的p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)的水溶液通過(guò)陽(yáng)離子交換樹脂(氫型)水洗脫用三乙胺調(diào)節(jié)ph到中性，水溶液加入到陰離子交換樹脂(氯型)上樣，用碳酸氫銨水溶液(0～0.35mol/l)梯度洗脫，收集up5u和up6u小于0.1％的洗脫液。

合并洗脫液約15l。加水稀釋到碳酸氫銨水溶液濃度低于0.1mol/l，通過(guò)陰離子交換樹脂(氯型)上樣用1.5mol/l碳酸氫銨水溶液約1.5l洗出產(chǎn)物，60℃減壓濃縮干。得到一定純度的式i化合物約13g。

實(shí)施例12有關(guān)物質(zhì)的hplc圖如圖4所示。

實(shí)施例13、p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)的純化

實(shí)施例10的p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)的的水溶液通過(guò)陽(yáng)離子交換樹脂(氫型)水洗脫用三乙胺調(diào)節(jié)ph到中性，水溶液加入到陰離子交換樹脂(氯型)上樣，用氯化鈉水溶液(0～0.15mol/l)梯度洗脫，收集up5u和up6u小于0.1％的洗脫液。

合并洗脫液約25l，加水稀釋到氯化鈉水溶液濃度低于0.05mol/l，通過(guò)陰離子交換樹脂(氯型)上樣用2mol/l氯化鈉水溶液洗脫產(chǎn)物約2l，60℃減壓濃縮干。得到一定純度的式i化合物約12g。

實(shí)施例14、p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)的成鹽精制

實(shí)施例12濃縮物加水溶解通過(guò)陽(yáng)離子交換樹脂(鈉型)成鹽，得到一定純度的式i鈉鹽，濃縮干，加入90ml水?dāng)嚢枞芙?，室溫下加入甲?80ml攪拌析晶，得到藥用純度的式i鈉鹽。

實(shí)施例15、p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)的成鹽精制

實(shí)施例12濃縮物加水溶解通過(guò)陽(yáng)離子交換樹脂(鉀型)成鹽，得到一定純度的式i鉀鹽，濃縮干，加入90ml水?dāng)嚢枞芙?，室溫下加入乙?35ml攪拌析晶，得到藥用純度的式i鉀鹽。

實(shí)施例16、p¹，p⁴-二(尿苷-5’-四磷酸)的成鹽精制

實(shí)施例12濃縮物加入90ml水?dāng)嚢枞芙?，加入醋酸鈉3.7g(45mmol)室溫?cái)嚢?h，加入甲醇2.88l攪拌析晶，得到藥用純度的式i鈉鹽。

以上內(nèi)容是結(jié)合具體的優(yōu)選實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明所作的進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，不能認(rèn)定本發(fā)明的具體實(shí)施只局限于這些說(shuō)明。對(duì)于本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干簡(jiǎn)單推演或替換，都應(yīng)當(dāng)視為屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。