本發(fā)明涉及到2，4，5-三氨基-6-環(huán)已基氧基嘧啶鹽酸鹽的制備方法，屬于有機(jī)化學(xué)品合成與制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
2，4，5-三氨基-6-環(huán)已基氧基嘧啶鹽酸鹽是一種合成光學(xué)活性生物喋吟的一個中間體，然而自然界存在的這個種光學(xué)活性的生物喋吟是通過手性選擇性α蝶啶環(huán)的形成，而這種生物喋吟可以治了帕森斯等癥狀并在臨床上有研究性的成果。它既可以限定喋吟的構(gòu)象，還可作為不同化合物合成庫中的多功能骨架，所以廣泛用于許多手性藥物和生物活性物質(zhì)的制備。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種2，4，5-三氨基-6-環(huán)已基氧基嘧啶鹽酸鹽的制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的：步驟如下：
1)用含鈉無機(jī)堿與環(huán)己醇反應(yīng)生成環(huán)己醇鈉，再與2，4二氨基-6-氯嘧啶(原料)反應(yīng)得到2，4-二氨基-6-環(huán)已基氧基嘧啶，反應(yīng)結(jié)束后直接加水萃滅；
2)直接加入醋酸、亞硝酸鈉水溶液進(jìn)行亞硝化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束過濾得到固體2，4-二氨基-5-亞硝基-6-環(huán)已基氧基嘧啶；
3)用有機(jī)溶劑，pd/c0.1mpa加氫得2，4，5-三氨基-6-環(huán)已基氧基嘧啶；
3)最后加入乙酸乙酯和/或氯化氫溶液得到2，4，5-三氨基-6-環(huán)已基氧基嘧啶鹽酸鹽。具體技術(shù)方案如下。
結(jié)構(gòu)式如下：
2，4，5-三氨基-6-環(huán)已基氧基嘧啶鹽酸鹽
進(jìn)一步地，所述含鈉無機(jī)堿為氫化鈉，叔丁醇鈉，金屬鈉或甲醇鈉。其用量為：環(huán)己醇，叔丁基醇鈉或甲醇鈉的質(zhì)量比為1：17.5-21.5：1.5-1.7。環(huán)己醇，金屬鈉鈉或氫化鈉的質(zhì)量比為1：17.5-21.5：2-2.5。
進(jìn)一步地，所述有機(jī)溶劑為甲醇，四氫呋喃，乙腈或乙酸乙酯。所述有機(jī)溶劑與原料(2，4-二氨基-5-亞硝基-6-環(huán)已基氧基嘧啶)的質(zhì)量比為3-15:1。
進(jìn)一步地，所述pd/c催化劑為10％pd/c或者5％pd/c。
本發(fā)明的有益效果為：該方法條件溫和，制備連貫，各步中間體及產(chǎn)物無須處理直接投入下一步，操作簡單，產(chǎn)率高，且原材料廉價易得，適合放大生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
下面通過具體實(shí)例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說明。
步驟一、2，4-二氨基-6-環(huán)已基氧基嘧啶的合成
(1)在干燥潔凈的500l不銹鋼釜中真空抽入181kg環(huán)己醇，用加料漏斗先投入叔丁醇鈉15.6kg，升溫至釜內(nèi)溫度135℃，反應(yīng)5小時再用加料漏斗加入原料15kg,反應(yīng)2-3小時，取樣hplc檢測原料小于0.5％，反應(yīng)結(jié)束后降溫至80℃，加入32kg水進(jìn)行淬滅稀釋，待下一步應(yīng)用；
(2)在干燥潔凈的500l不銹鋼釜中真空抽入250kg環(huán)己醇，用加料漏斗分批投入金屬鈉6kg，升溫至釜內(nèi)溫度170℃，反應(yīng)5小時再用加料漏斗加入原料15kg,反應(yīng)2-3小時，溫度170-175℃，取樣hplc檢測原料小于0.5％，反應(yīng)結(jié)束后降溫至80℃，加入32kg水進(jìn)行淬滅稀釋，待下一步應(yīng)用；
(3)在干燥潔凈的500l不銹鋼釜中真空抽入250kg環(huán)己醇，用加料漏斗分批投入氫化鈉7.4kg，升溫至釜內(nèi)溫度155℃，反應(yīng)5小時再用加料漏斗加入原料15kg,反應(yīng)2-3小時，溫度155-160℃，取樣hplc檢測原料小于0.5％，反應(yīng)結(jié)束后降溫至80℃，加入32kg水進(jìn)行淬滅稀釋，待下一步應(yīng)用；
(4)在干燥潔凈的500l不銹鋼釜中真空抽入250kg環(huán)己醇，用加料漏斗分批投入甲醇鈉10kg，升溫至釜內(nèi)溫度130℃，反應(yīng)5小時再用加料漏斗加入原料15kg,反應(yīng)2-3小時，溫度155-135℃，取樣hplc檢測原料小于0.5％，反應(yīng)結(jié)束后降溫至80℃，加入32kg水進(jìn)行淬滅稀釋，待下一步應(yīng)用；
步驟二、2，4-二氨基-5-亞硝基-6-環(huán)已基氧基嘧啶的合成
(1)控制釜內(nèi)溫度20-30℃，加入32kg醋酸，攪拌20min，滴加配制好的亞硝酸鈉溶液，溫度控制在27-32℃進(jìn)行反應(yīng)14小時。hplc檢測原料小于3％，反應(yīng)結(jié)束后，離心，用水5kg淋洗，再用mtbe3kg進(jìn)行淋洗，得紫色固體濕品約34kg；
步驟三、2，4，5-三氨基-6-環(huán)已基氧基嘧啶鹽酸鹽的合成
(1)將2，4-二氨基-5-亞硝基-6-環(huán)已基氧基嘧啶34kg投入1000l白鋼反應(yīng)釜內(nèi)，加入乙酸乙酯700kg、10％濕pd/c2kg。攪拌20min，氮?dú)庵脫Q3次，氫氣置換3次，0.1mpa保壓反應(yīng)16小時，hplc檢測原料小于0.1％，待反應(yīng)完全后，過濾，濾液轉(zhuǎn)移至1500l搪瓷釜內(nèi)，滴加4摩爾乙酸乙酯氯化氫溶液，調(diào)節(jié)ph＝2-3，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，濕品烘干，hplc檢測純度大于99％，得到18kg產(chǎn)品，hnmr檢測合格。
(2)將2，4-二氨基-5-亞硝基-6-環(huán)已基氧基嘧啶34kg投入1000l白鋼反應(yīng)釜內(nèi)，加入四氫呋喃300kg、10％濕pd/c2kg。攪拌20min，氮?dú)庵脫Q3次，氫氣置換3次，0.1mpa保壓反應(yīng)16小時，hplc檢測原料小于0.1％，待反應(yīng)完全后，過濾，濾液轉(zhuǎn)移至1500l搪瓷釜內(nèi)，滴加4摩爾乙酸乙酯氯化氫溶液，調(diào)節(jié)ph＝2-3，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，濕品烘干，hplc檢測純度大于99％，得到18kg產(chǎn)品，hnmr檢測合格。
(3)將2，4-二氨基-5-亞硝基-6-環(huán)已基氧基嘧啶34kg投入1000l白鋼反應(yīng)釜內(nèi)，加入四氫呋喃300kg、10％濕pd/c2kg。攪拌20min，氮?dú)庵脫Q3次，氫氣置換3次，0.1mpa保壓反應(yīng)16小時，hplc檢測原料小于0.1％，待反應(yīng)完全后，過濾，濾液轉(zhuǎn)移至1500l搪瓷釜內(nèi)，滴加4摩爾乙酸乙酯氯化氫溶液，調(diào)節(jié)ph＝2-3，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，濕品烘干，hplc檢測純度大于99％，得到18kg產(chǎn)品，hnmr檢測合格。
(4)將2，4-二氨基-5-亞硝基-6-環(huán)已基氧基嘧啶34kg投入1000l白鋼反應(yīng)釜內(nèi)，加入乙腈700kg、10％濕pd/c2kg。攪拌20min，氮?dú)庵脫Q3次，氫氣置換3次，0.1mpa保壓反應(yīng)16小時，hplc檢測原料小于0.1％，待反應(yīng)完全后，過濾，濾液轉(zhuǎn)移至1500l搪瓷釜內(nèi)，滴加36％鹽酸溶液，調(diào)節(jié)ph＝2-3，過濾，濾餅用乙腈淋洗，濕品烘干，hplc檢測純度大于99％，得到18kg產(chǎn)品，hnmr檢測合格。
以上所述，僅為本發(fā)明較佳的具體實(shí)施方式，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明披露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案及其發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。