本發(fā)明屬化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種替米沙坦中間體2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸的合成方法。
背景技術(shù)：
替米沙坦(telmisartan)，作為一類(lèi)新型血管緊張素ⅱ受體拮抗劑降壓藥，其獨(dú)特的新型雙苯并咪唑結(jié)構(gòu)，保證了高度受體親合力及優(yōu)越的藥代動(dòng)力學(xué)特性，同時(shí)又具有先進(jìn)的作用機(jī)理，平穩(wěn)降壓，不反彈，長(zhǎng)效高效，耐受性好，靶向選擇，副作用小，適應(yīng)性好等諸多優(yōu)勢(shì)，臨床用于原發(fā)性高血壓的治療，對(duì)高血壓患者具有良好療效。
二十幾年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者在替米沙坦的生產(chǎn)工藝和技術(shù)上做了大量的研究，提出了許多新工藝和新技術(shù)，主要是以甲苯衍生物和苯并咪唑衍生物為原料的兩類(lèi)合成路線。
2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸是合成替米沙坦的一個(gè)重要中間體。1993年ries等(med.chem.，1993，36(25):4040-4051)以3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯為起始原料，與正丁酰氯在氯苯下進(jìn)行?；磻?yīng)，然后用發(fā)煙硝酸和濃硫酸的混酸進(jìn)行硝化反應(yīng)，硝化產(chǎn)物在鈀/炭催化下進(jìn)行氫化得到3-甲基-4-正丁酰胺基-5-氨基苯甲酸甲酯。再在冰醋酸的作用下回流環(huán)合形成核心苯并咪唑，經(jīng)氫氧化鈉水解，得到2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸。
湖北省化學(xué)研究院曹威等人(甘肅石油和化工，2010，(2)：18-22)對(duì)2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑的合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化研究，確定以3-甲基-4-正丁酰氨基-5-硝基苯甲酸甲酯為原料，經(jīng)過(guò)還原、環(huán)合、水解3步反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物，總收率為76.3％。
cn101983962a，一種替米沙坦原料藥的制備工藝，其中公開(kāi)的內(nèi)容有：以3-甲基-4-硝基-苯甲酸為起始原料,經(jīng)酯化、還原得到4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯,經(jīng)?；?、發(fā)煙硝酸硝化、還原、環(huán)合、水解得到2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸。
2010年hanseimami申請(qǐng)的專利(wo,2010149360)報(bào)道了以廉價(jià)的鄰甲基苯胺為起始原料，通過(guò)正丁酰氯?；?、br/h2o2體系溴化、鈀催化引入氰基、混酸硝化、鐵粉-冰醋酸體系還原關(guān)環(huán)、濃鹽酸水解共6步反應(yīng)合成2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸，總收率為4％。該路線起始原料鄰甲基苯胺價(jià)格便宜、路線較短，缺點(diǎn)是導(dǎo)入氰基需要使用到亞鐵氰化鉀劇毒品，且溶劑dmf回收困難，后處理繁瑣；硫酸和濃鹽酸等腐蝕性化學(xué)品，可操作性較差，污染嚴(yán)重。該工藝不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
buechime申請(qǐng)的專利(wo,201081670)報(bào)道了以2-甲基-6-硝基苯胺為原料，通過(guò)hbr/h2o2溴化、na2s2o4還原關(guān)環(huán)、把催化引入羰基和氫氧化鈉水解共4步反應(yīng)合成2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸。4步反應(yīng)收率高達(dá)54％。但是用保險(xiǎn)粉做還原劑需要量大。另外，由于na2s2o4遇水易分解放出so2氣體污染環(huán)境，因此其工業(yè)應(yīng)用受到限制。
復(fù)旦大學(xué)馬學(xué)成(復(fù)旦大學(xué)碩士論文，2012)以廉價(jià)易得的2-甲基-6-硝基苯胺為原料，經(jīng)nbs溴化、正丁酰氯在100℃下?；?、鐵粉/氯化銨在乙醇和水中還原、醋酸介質(zhì)中加熱環(huán)合、pd(dppf)cl2催化100℃下插入羰基、氫氧化鈉水解共6步得到2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸，總收率達(dá)62％。此路線具有收率高，成本低，污染小，工藝反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單實(shí)用，具有較好的工業(yè)化應(yīng)用前景。但催化插羰反應(yīng)需要溫度100℃，一氧化碳?jí)毫?.5mpa的高壓和重金屬鈀催化。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是針對(duì)上述技術(shù)現(xiàn)狀，旨在提供一種產(chǎn)品收率和純度高，環(huán)境污染小、成本低，具有巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益的2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸的合成方法。
本發(fā)明目的的實(shí)現(xiàn)方式為，2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸的合成方法，合成方法分四步進(jìn)行：
第一步，以3,5-二甲基硝基苯為原料，經(jīng)硝酸/濃硫酸硝化反應(yīng)，水解，過(guò)濾，生成中間產(chǎn)物ⅱ3,5-二甲基-1,2-二硝基苯；
第二步，將第一步所得的中間產(chǎn)物3,5-二甲基-1,2-二硝基苯溶解在乙醇中，pd/c催化氫化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)硝基變成氨基的反應(yīng)，經(jīng)過(guò)濾、濃縮，得中間產(chǎn)物ⅲ3,5-二甲基-1,2-苯二胺；
第三步，將第二步所得的中間產(chǎn)物3,5-二甲基-1,2-苯二胺在多聚磷酸溶液，與正丁酸反應(yīng)，經(jīng)活性炭脫色，過(guò)濾，氫氧化鈉中和至ph8，得到中間產(chǎn)物ⅳ2-正丙基-4，6-二甲基苯并咪唑；
第四步，將第三步所得的中間產(chǎn)物2-正丙基-4，6-二甲基苯并咪唑在醋酸溶液中，經(jīng)鈷鹽空氣液相氧化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)6位甲基變成羧基的反應(yīng)，經(jīng)濃縮，堿解，過(guò)濾，酸解，得到產(chǎn)品v2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸；
具體反應(yīng)通過(guò)下式進(jìn)行:
本發(fā)明以3,5-二甲基硝基苯為起始原料，經(jīng)濃硝酸/濃硫酸硝化，鈀/碳催化加氫，多聚磷酸環(huán)合，鈷催化下的空氣氧化，得到2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸，操作簡(jiǎn)單，原料易得，所用溶劑均能回收套用，收率高達(dá)73.2％，污染少，本發(fā)明適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明合成方法分四步進(jìn)行：
第一步，以3,5-二甲基硝基苯為原料，經(jīng)硝酸/濃硫酸硝化反應(yīng)，水解，過(guò)濾，生成中間產(chǎn)物ⅱ3,5-二甲基-1,2-二硝基苯。
具體為：將95％發(fā)煙硝酸和98％的濃硫酸配制成混合酸，0℃下保存；在反應(yīng)容器中加入98％的濃硫酸和3,5-二甲基硝基苯，攪拌下冷卻至-10℃，滴加95％的發(fā)煙硝酸和98％的濃硫酸配制成的混合酸，控制加料速度使反應(yīng)溫度不高于-5℃。滴加完畢后，繼續(xù)冰浴攪拌3小時(shí)，將反應(yīng)混合物緩慢加至碎冰中水解，維持溫度不超過(guò)5℃，劇烈攪拌，至大量淡黃色固體析出；過(guò)濾，濾餅分別用冰水，飽和碳酸氫鈉溶液，清水洗滌，晾干，得中間產(chǎn)物ii，淡黃色固體3,5-二甲基-1,2-二硝基苯。
所述95％的發(fā)煙硝酸和98％的濃硫酸配制的混合酸的體積比為1:2，混合酸與3,5-二甲基硝基苯的用量比為3ml:1g。
第二步，將第一步所得的中間產(chǎn)物3,5-二甲基-1,2-二硝基苯溶解在乙醇中，pd/c催化氫化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)硝基變成氨基的反應(yīng)，經(jīng)過(guò)濾、濃縮，得中間產(chǎn)物ⅲ3,5-二甲基-1,2-苯二胺；
具體為：向高壓反應(yīng)釜中加入第一步所得的中間產(chǎn)物3,5-二甲基-1,2-二硝基苯，然后加入5％pd/c催化劑，甲醇溶劑，在溫度60℃、壓力0.5mpa進(jìn)行6h加氫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，降溫降壓開(kāi)釜，過(guò)濾回收催化劑，除去溶劑，結(jié)晶，得到中間產(chǎn)物iii3,5-二甲基-1,2-苯二胺；
所述催化劑為5％pd/c與中間產(chǎn)物3,5-二甲基-1,2-二硝基苯的用量比為1g：10g。
第三步，將第二步所得的中間產(chǎn)物3,5-二甲基-1,2-苯二胺在多聚磷酸溶液，與正丁酸反應(yīng)，經(jīng)活性炭脫色，過(guò)濾，氫氧化鈉中和至ph8，得到中間產(chǎn)物ⅳ2-正丙基-4，6-二甲基苯并咪唑；
具體為：在反應(yīng)容器中加入第二步制備中間的產(chǎn)物3,5-二甲基-1,2-苯二胺，加入丁酸，多聚磷酸到反應(yīng)瓶中。升溫到120-125℃，反應(yīng)16小時(shí)；降溫到60℃，再加水，活性炭，攪拌溶解至微沸，約30min后趁熱過(guò)濾。冷卻濾液，在攪拌條件下向反應(yīng)液中加入氫氧化鈉溶液中和至ph10；冷卻抽濾，將析出的固體濾出，用冷水洗滌、干燥得粗品；粗品用乙醇重結(jié)晶，析出晶體后抽濾，100℃下烘干，得中間體iv2-正丙基-4,6-二甲基苯并咪唑。
中間的產(chǎn)物3,5-二甲基-1,2-苯二胺與丁酸的用量比為8g:9g,與多聚磷酸的用量比為40g:80g,與活性炭的用量比為20g:1g，與乙醇的用量比為4g:50ml。
第四步，將第三步所得的中間產(chǎn)物2-正丙基-4，6-二甲基苯并咪唑在醋酸溶液中，經(jīng)鈷鹽空氣液相氧化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)6位甲基變成羧基的反應(yīng)，經(jīng)濃縮，堿解，過(guò)濾，酸解，得到產(chǎn)品v2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸。
具體為，在反應(yīng)容器中加入第三步所得的中間產(chǎn)物iv2-正丙基-4,6-二甲基苯并咪唑，加入催化劑2-乙基己酸鈷，助催化劑n-羥基鄰苯二甲酰亞胺，冰醋酸；在溫度為110℃，氧氣壓力1mpa，反應(yīng)2h；反應(yīng)停止后，降溫降壓開(kāi)釜，減壓脫出乙酸，得到沉淀，抽濾，得粗品，粗品用10％氫氧化鈉水溶液中和到ph＝8-9，加活性炭除色，過(guò)濾，濾液經(jīng)6n酸化至ph＝3，過(guò)濾，烘干，得到類(lèi)白色結(jié)晶性固體2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸(v)；
所述催化劑2-乙基己酸鈷、助催化劑n-羥基鄰苯二甲酰亞胺與2-正丙基-4,6-二甲基苯并咪唑的用量比為0.5g：20g；
冰醋酸與2-正丙基-4,6-二甲基苯并咪唑的用量比為15ml：20g。
下面用具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述
第一步、合成3,5-二甲基-1,2-二硝基苯
將95％的發(fā)煙硝酸20ml和98％的濃硫酸40ml配制成混合酸，攪拌下冷卻至-10℃保存。向裝有機(jī)械攪拌的500ml三口燒瓶中加入100ml濃硫酸，20g3,5-二甲基硝基苯。攪拌下用低溫槽冷卻至-10℃，分批滴加發(fā)煙硝酸和98％的濃硫酸的混合酸，控制加料速度，使反應(yīng)溫度不高于-5℃。加料完畢后，繼續(xù)冰浴攪拌3小時(shí)。將待反應(yīng)混合物顏色變深后，將反應(yīng)液緩慢加至碎冰中水解，維持溫度不超過(guò)5℃，劇烈攪拌，可見(jiàn)大量淡黃色固體析出。過(guò)濾，濾餅分別用冰水，飽和碳酸氫鈉溶液，清水洗滌，晾干，得21g中間產(chǎn)物ii，淡黃色固體3,5-二甲基-1,2-二硝基苯，收率92.8％，熔點(diǎn)132.7-134.7℃。
紅外光譜ir儀器型號(hào)perkin-elmerspectrum(kbr,cm-1):3088(ar-h)；2919(ch3-h)；1547,1441(ar-c)；1547,1362(n＝o)；1441,1362(-ch3)；1040(c-n)；876-763(ar-h)。
核磁共振nmr儀器型號(hào)varianmercury400，1h-nmr(cdcl3):7.79(s,1h,ar-h)；7.43(s,1h,ar-h)；2.50(s,3h,ar-ch3)；2.40(s,3h,ar-ch3)。
質(zhì)譜分析儀器xevotq。ms:m/z＝196.02(m+)；
第二步、合成3,5-二甲基-1,2-苯二胺
確定反應(yīng)釜不漏氣后，向高壓反應(yīng)釜中加入15g3,5-二甲基-1,2-二硝基苯，然后加入1.5g的5％pd/c催化劑，再向高壓容器中加入300ml甲醇。先通入一定壓力的氮?dú)猓趴辗磻?yīng)釜中的空氣，連續(xù)排三次，再通入一定壓力的氫氣置換氮?dú)?，連續(xù)置換三次。最后在60℃、反應(yīng)壓力0.5mpa和6h下反應(yīng)。降溫降壓開(kāi)釜，用氣相色譜檢測(cè)釜內(nèi)原料、產(chǎn)物及副產(chǎn)物的含量，過(guò)濾回收催化劑，除去溶劑，結(jié)晶，得到10.5g中間產(chǎn)物iii3,5-二甲基-1,2-苯二胺，經(jīng)gc檢測(cè)純度大于98％，收率98.8％，熔點(diǎn)73.9-74.6℃。
紅外光譜ir儀器型號(hào)perkin-elmerspectrum(kbr,cm-1):3392,3299(ar-nh2)；2916(ar-ch3)；912(ar-h)。
核磁共振nmr儀器型號(hào)varianmercury400，1h-nmr(cdcl3):6.23(s,1h,ar-h)；6.12(s,1h,ar-h)；4.11(br,4h,ar-nh2)；2.03(s,3h,ar-ch3)；1.99(s,3h,ar-ch3)。
質(zhì)譜分析儀器xevotq。ms:m/z＝136.08(m+)。
第三步、合成2-正丙基-4,6-二甲基苯并咪唑
取40g3,5-二甲基-1,2-苯二胺，45g丁酸，80g多聚磷酸加到反應(yīng)瓶中。升溫到120-125℃，反應(yīng)16小時(shí)。降溫到60℃，再加水500g，2g活性炭，攪拌溶解至微沸，約30min后趁熱過(guò)濾。冷卻濾液，在攪拌條件下向反應(yīng)液中加入10％氫氧化鈉溶液，中和ph至10左右。冷卻抽濾，將析出的固體濾出，用冷水洗滌、干燥得粗品。
將粗品置于1000ml燒杯中，加入500ml乙醇，加熱溶解。冷至室溫，析出晶體后抽濾，最后在100℃下烘干，得51g中間產(chǎn)物iv2-正丙基-4,6-二甲基苯并咪唑。經(jīng)hplc檢測(cè)純度大于98％，收率90％,熔點(diǎn)167.7-170.2℃。
紅外光譜ir儀器型號(hào)perkin-elmerspectrum(kbr,cm-1):3249(ar-ch3)；2962(-ch3)；2931(-ch2-)；1652(c＝n)。
核磁共振nmr儀器型號(hào)varianmercury400，1h-nmr(cdcl3):7.99,8.31(s,3h,ar-ch3)；6.74(s,1h,ar-nh-)；2.27(q,2h,-ch2-)；2.13,2.16(s,3h,ar-ch3)；1.55(dq,2h,-ch2-)；0.9(dt,3h,ar-ch3)。
質(zhì)譜分析儀器xevotq。ms:m/z＝188.19(m+)。
第三步、合成2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸
確定反應(yīng)釜不漏氣后，向高壓反應(yīng)釜中加入20g2-正丙基-4,6-二甲基苯并咪唑，催化劑2-乙基己酸鈷0.5g，助催化劑n-羥基鄰苯二甲酰亞胺0.5g，冰醋酸15ml。在溫度為110℃，氧氣壓力在1mpa，反應(yīng)時(shí)間在2h。反應(yīng)停止后，降溫降壓開(kāi)釜，減壓脫出乙酸，得到沉淀，將得到的沉淀進(jìn)行抽濾，粗品用10％氫氧化鈉水溶液中和到ph＝8-9，加活性炭除色，過(guò)濾，濾液經(jīng)6n酸化至ph＝3，過(guò)濾得到類(lèi)白色結(jié)晶性固體v2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸。
2-正丙基-4,6-二甲基苯并咪唑單程轉(zhuǎn)化率可達(dá)40％，2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸的選擇性達(dá)100％。產(chǎn)品經(jīng)乙醇重結(jié)晶，得到20.6g2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸，hplc檢測(cè)純度大于98％，總收率88.8％，熔點(diǎn)257.7-259.3℃。
紅外光譜ir儀器型號(hào)perkin-elmerspectrum(kbr,cm-1):3425(o-h)；2965(ar-ch3)；1650(c＝n)。
核磁共振nmr儀器型號(hào)varianmercury400，1h-nmr(cdcl3):12.59(b,1h,ar-cooh)；7.93(s,1h,ar-h)；7.61(s,1h,ar-h)；3.55(b,1h,ar-nh-)；2.88(t,2h,-ch2-)；2.55(s,3h,ar-ch3)；1.81(m,2h,-ch2-)；1.02(t,3h,ar-ch3)。
質(zhì)譜分析儀器xevotq。ms:m/z＝218.25(m+)。