本發(fā)明涉及一種以泰樂菌素D為原料制備替米考星的方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

替米考星是一種畜禽專用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，主要用于防止家畜肺炎、禽支原體病及泌乳動物的乳腺炎等。目前替米考星的制備方法主要是以泰樂菌素的磷酸鹽或酒石酸鹽為原料，經(jīng)酸性水解脫碳霉糖，再與3,5-二甲基哌啶反應(yīng)生成替米考星，或者改變反應(yīng)次序，先與3,5-二甲基哌啶反應(yīng)再水解生成替米考星。如，中國專利文獻CN102382159公開的一種替米考星的制備方法，以磷酸泰樂菌素為原料，醇為溶劑，在65-97℃下以無水甲酸為催化劑與3，5-二甲基哌啶反應(yīng)，反應(yīng)完全后得到中間體20-二氫-20-脫氧-(3，5-二甲基哌啶-1-基)泰樂菌素，濃縮溶劑，殘余物加入0.1N硫酸溶液水解得到替米考星，又如，中國專利文獻CN105837648A公開一種磷酸替米考星的制備方法，以酒石酸泰樂菌素為原料，經(jīng)過酸性條件下水解、堿化萃取、胺化、加入五氧化二磷和少量水進行磷酸化，充分攪拌使其成鹽，至固體析出完全后離心分離，真空干燥得磷酸替米考星。

此類制備方法，原料磷酸泰樂菌素或酒石酸泰樂菌素，均由四種組分組成，結(jié)構(gòu)如下，

其中泰樂菌素A,B組分為有效成分可合成替米考星，C,D組分則在反應(yīng)過程中轉(zhuǎn)變?yōu)殡s質(zhì)。泰樂菌素C組分因含量很低對替米考星收率與純度影響較小，而泰樂菌素D組分(雷諾菌素)在泰樂菌素中含量約8％-10％，在合成過程中，對替米考星的收率與純度均產(chǎn)生了較大影響。

因此，如何將影響替米考星收率與純度的泰樂菌素D組分有效利用，使之成為合成替米考星的有效成分，避免轉(zhuǎn)變?yōu)殡s質(zhì)，影響替米考星的收率與純度，成為目前有待解決的技術(shù)問題。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種以泰樂菌素D為原料制備替米考星的方法。該方法解決了以泰樂菌素為起始原料制備替米考星的雜質(zhì)殘留高與收率偏低的問題。

術(shù)語說明：

TEMPO：是為2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的通用簡寫，結(jié)構(gòu)如式Ⅲ所示：

本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

一種替米考星的制備方法，以泰樂菌素D為原料，包括步驟：

(1)將泰樂菌素D溶于有機溶劑中，調(diào)節(jié)溫度至0-5℃，加入選擇性氧化劑，反應(yīng)4-6h后得到式Ⅰ中間體1的有機溶液；

所述選擇性氧化劑為碳酸氫鈉、NaClO、KBr和TEMPO或TEMPO衍生物組成的混合物；

(2)將步驟(1)中得到的中間體1的有機溶液中加入水、酸，靜止分層去除有機相，保留水相，然后在溫度50～100℃的條件下水解反應(yīng)0.5～3h，制得式Ⅱ中間體2的水溶液；

(3)將步驟(2)得到的中間體2的水溶液中加入有機溶劑，在堿性條件下分層得有機相，向有機相加入3,5-二甲基哌啶、甲酸，升溫至50-80℃反應(yīng)4-8h，反應(yīng)完成降至室溫，然后洗滌、脫水、濃縮，得到替米考星。

根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(1)中所述有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷或甲苯其中一種或兩種以上的混合，最為優(yōu)選的，所述有機溶劑為乙酸乙酯。

根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(1)，所述泰樂菌素D與有機溶劑的質(zhì)量比為1:(5-15)。

根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(1)中，所述NaClO、KBr和TEMPO或TEMPO衍生物、碳酸氫鈉與泰樂菌素D的摩爾比為(5-10)：(0.1-0.2)：(2-4)：(1-2)：1。

根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(1)中，所述NaClO、KBr、TEMPO、碳酸氫鈉與泰樂菌素D的摩爾比為5：0.1：2：1：1。

根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述TEMPO衍生物為4-甲磺?；?TEMPO或4-乙酰氨基-TEMPO。4-甲磺?；?TEMPO結(jié)構(gòu)如式Ⅳ所示，4-乙酰氨基-TEMPO結(jié)構(gòu)如式Ⅴ所示，

根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)中所述的酸為鹽酸、硫酸、氫溴酸、對甲苯磺酸或三氟乙酸其中一種或兩種以上的混合，最為優(yōu)選的，所述的酸為鹽酸。

根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)中，水的加入量為中間體1質(zhì)量的3-10倍，酸與中間體1的摩爾比為(1-3)：1。

根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(3)中所述有機溶劑為乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異戊酯或甲苯，最為優(yōu)選的，所述的有機溶劑為乙酸乙酯。

根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(3)有機溶劑的加入量與中間體2的質(zhì)量比為(5-10):1。

根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(3)中堿性條件的pH值為8.0-12.0，采用質(zhì)量濃度為10％-30％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)。

根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(3)中中間體2的水溶液中中間體2：3,5-二甲基哌啶：甲酸的摩爾比為1：(1-1.8)：(1-1.8)；優(yōu)選的，中間體2：3,5-二甲基哌啶：甲酸的摩爾比為1：1.2：1.2。

本發(fā)明優(yōu)選的一個技術(shù)方案，一種替米考星的制備方法，以泰樂菌素D為原料，包括步驟如下：

(1)按泰樂菌素D與有機溶劑的質(zhì)量比為1:(5-15)的比例，將泰樂菌素D溶于有機溶劑中，調(diào)節(jié)溫度至0-5℃，加入選擇性氧化劑，反應(yīng)4-6h后得到中間體1的有機溶液；

(2)將步驟(1)得到的中間體1的有機溶液中加入中間體1質(zhì)量3-10倍的水，然后加入酸，靜止分層去除有機相，保留水相，然后在溫度50～100℃的條件下水解反應(yīng)0.5～3h，制得中間體2的水溶液；

(3)將步驟(2)得到的中間體2水溶液中加入有機溶劑，調(diào)節(jié)pH值為8.0-12.0，靜止分層去除水相，向有機相加入3,5-二甲基哌啶、甲酸，中間體2：3,5-二甲基哌啶：甲酸的摩爾比為1：(1-1.8)：(1-1.8)，升溫至50-80℃反應(yīng)4-8h，反應(yīng)完成降至室溫，加水洗滌，靜止分層，棄去水相，有機相加入無水硫酸鈉脫水3-12h，過濾濾液，濾液升溫至

40-70℃，真空濃縮，得到替米考星。

本發(fā)明另外一個優(yōu)選的技術(shù)方案，一種替米考星的制備方法，以泰樂菌素D為原料，包括步驟如下：

(1)將泰樂菌素D 91.8g加入459-1377g乙酸乙酯中，調(diào)節(jié)溫度至0-5℃，加入1.2gKBr、0.8g TEMPO、8.4g碳酸氫鈉，攪拌均勻，緩慢滴加10％NaClO溶液373g，反應(yīng)4-6h，反應(yīng)完成后，分層去除水相，得到中間體1的乙酸乙酯溶液；

(2)向中間體1的乙酸乙酯溶液中加入500g水，加入鹽酸8.3g，靜止分層去除有機相，水相升溫至50-100℃反應(yīng)，水解反應(yīng)0.5～3h，制得中間體2的水溶液；

(3)向中間體2的水溶液加入乙酸乙酯，采用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為8.0-12.0，靜止分層去除水相，有機相加入3,5-二甲基哌啶13.6g，甲酸5.5g，升溫至50-80℃反應(yīng)4-8h，反應(yīng)完成降至室溫，加入純化水，攪拌洗滌，靜止分層去除水相，有機相加入無水硫酸鈉脫水3-12h，過濾濾液，濾液升溫至40-70℃，真空濃縮得到替米考星。

本發(fā)明的合成路線如下：

有益效果

1、本發(fā)明的方法以泰樂菌素D為原料，通過特定的選擇性氧化劑使泰樂菌素D轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣商婷卓夹堑挠行С煞郑苊饬藗鹘y(tǒng)工藝轉(zhuǎn)變?yōu)殡s質(zhì)，為替米考星的制備開辟了一條新途徑，解決了現(xiàn)有以泰樂菌素為起始原料制備替米考星的雜質(zhì)殘留高與收率偏低的問題。

2、本發(fā)明的選擇性氧化劑將泰樂菌素D的20位伯羥基氧化為醛基，可以將使泰樂菌素D徹底轉(zhuǎn)化為合成替米考星有效成分中間體1(泰樂菌素A)，為替米考星的收率提供了保障。

3、本發(fā)明將傳統(tǒng)路線以泰樂菌素為起始原料中無效組分進行有效利用，提高了泰樂菌素的利用率。

附圖說明

圖1為實施例1制得的替米考星高效液相色譜圖。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案做進一步闡述，所述的實施例只是用來說明本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)被視為是對本發(fā)明的限制。

實施例1

一種以泰樂菌素D為原料制備替米考星的方法，步驟如下：

(1)泰樂菌素D 91.8g加入500g乙酸乙酯中，保持溫度0-5℃，加入1.2gKBr、0.8g TEMPO、8.4g碳酸氫鈉，攪拌均勻，緩慢滴加10％NaClO溶液373g，反應(yīng)4h，反應(yīng)完成后，靜止分層，水相棄去，有機相為中間體1乙酸乙酯溶液。

(2)將步驟(1)中得到的中間體1溶液加入500g純化水，加入鹽酸8.3g，靜止分層，去除有機相，水相升溫至50℃反應(yīng)，水解反應(yīng)1.0h，制得中間體2；

(3)將步驟(2)中得到的中間體2水溶液加入乙酸乙酯，氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為8.0，靜止分層，將水相棄去，有機相加入3,5-二甲基哌啶11.3g，甲酸4.6g，升溫至50-80℃反應(yīng)4h，反應(yīng)完成降至室溫，加入適量純化水，攪拌洗滌，靜止分層，水相棄去，有機相加入無水硫酸鈉脫水3h，過濾濾液，濾液升溫至50℃，真空濃縮得到產(chǎn)品替米考星76.3g，收率87.8％，測替米考星高效液相色譜圖，結(jié)果如圖1所示,純度為96.4％(順式替米考星、反式替米考星、順式-8-差向異構(gòu)體之和)。

實施例2

一種以泰樂菌素D為原料制備替米考星的方法，步驟如下：

(1)泰樂菌素D 91.8g加入1000g乙酸乙酯中，保持溫度0-5℃，加入1.8gKBr、1.2g TEMPO、12.6g碳酸氫鈉，攪拌均勻，緩慢滴加10％NaClO溶液560g，反應(yīng)5h，反應(yīng)完成后，靜止分層，水相棄去，有機相為中間體1乙酸乙酯溶液。

(2)將步驟(1)中得到的中間體1溶液加入500g純化水，加入鹽酸16.6g，靜止分層，去除有機相，水相升溫至50℃反應(yīng)，水解反應(yīng)0.5h，制得中間體2；

(3)將步驟(2)中得到的中間體2水溶液加入乙酸乙酯，氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為10.0，靜止分層，將水相棄去，有機相加入3,5-二甲基哌啶13.6g，甲酸5.5g，升溫至50-80℃反應(yīng)6h，反應(yīng)完成降至室溫，加入適量純化水，攪拌洗滌，靜止分層，水相棄去，有機相加入無水硫酸鈉脫水6h，過濾濾液，濾液升溫至60℃，真空濃縮得到產(chǎn)品替米考星78.3g，收率90.1％，純度95.8％。

實施例3

一種以泰樂菌素D為原料制備替米考星的方法，步驟如下：

(1)泰樂菌素D 91.8g加入1500g乙酸乙酯中，保持溫度0-5℃，加入2.4gKBr、1.8g TEMPO、19.0g碳酸氫鈉，攪拌均勻，緩慢滴加10％NaClO溶液746g，反應(yīng)6h，反應(yīng)完成后，靜止分層，水相棄去，有機相為中間體1乙酸乙酯溶液。

(2)將步驟(1)中得到的中間體1溶液加入500g純化水，加入鹽酸24.9g，靜止分層，去除有機相，水相升溫至50℃反應(yīng)，水解反應(yīng)0.5h，制得中間體2；

(3)將步驟(2)中得到的中間體2水溶液加入乙酸乙酯，氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為12.0，靜止分層，將水相棄去，有機相加入3,5-二甲基哌啶20.4g，甲酸8.3g，升溫至50-80℃反應(yīng)6h，反應(yīng)完成降至室溫，加入適量純化水，攪拌洗滌，靜止分層，水相棄去，有機相加入無水硫酸鈉脫水12h，過濾濾液，濾液升溫至70℃，真空濃縮得到產(chǎn)品替米考星78.9g，收率90.8％，純度96.2％。