本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種富馬酸替米考星復(fù)鹽的制備方法。

背景技術(shù)：

替米考星是一種大環(huán)內(nèi)脂類禽獸專用抗生素，于20世紀80年代由英國Elanco動物保健品公司開發(fā)成功替米考星一般由泰樂菌素半合成制得，具有同泰樂菌素相似的抗菌譜，對革蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性菌、霉型菌、螺旋體等均有抑制作用，尤其對胸膜肺炎放線桿菌、巴氏桿菌及禽獸霉型菌體具有比泰樂菌素更強的抗菌活性，與臨床常用的其它抗生素之間無交叉耐藥性。

替米考星具有大環(huán)內(nèi)脂結(jié)構(gòu)，環(huán)上的羥基與糖或取代糖以苷鍵的方式鏈接，大環(huán)張力減少，因而性質(zhì)穩(wěn)定。主要通過抑制細菌的蛋白質(zhì)合成，起到殺菌作用。它與50S核糖亞單位可逆性結(jié)合，影響核糖體和蛋白質(zhì)的位移過程，妨礙肽鏈增長。本品是目前最為安全的抗生素之一，不與哺乳動物的80S核糖體結(jié)合，這可能是其毒性較小的部分原因。

另外，藥代動力學(xué)研究表明，無論內(nèi)服還是皮下注射，替米考星在獸禽體內(nèi)吸收快，血中藥物半衰期長，藥物組織穿透力強，表觀分布容積大，尤其在肺組織、乳中的藥物濃度高且消除緩慢。

由于具有以上多種優(yōu)點，替米考星臨床應(yīng)用廣泛。但由于替米考星水溶性極低，給臨床應(yīng)用帶來了諸多不便?，F(xiàn)有市場中，替米考星主要制劑有預(yù)混劑、溶液劑等，雖然在一定程度上改善了其水溶性，但在其使用過程中仍存在一些問題，如遇低溫溶解速度較慢或沉淀析出等，使得溶液渾濁等?，F(xiàn)有技術(shù)中為了解決此問題，采用價格昂貴的專用溶劑大大增加了其使用成本。雖然近些年有關(guān)于制備納米乳、脂質(zhì)體、可溶性粉劑等新型技術(shù)的報道，但由于其制備工藝復(fù)雜、制劑穩(wěn)定性差等缺點，在很大程度上限制了其在臨床上的應(yīng)用。獸醫(yī)臨床常用其磷酸鹽，但因現(xiàn)有磷酸替米考星制劑適口性差，影響動物覓食，從而降低對疾病的療效。

因此，開發(fā)一種可溶的、溶解度高的、制備工藝簡單的、成本低的、口感較好的、性能穩(wěn)定的替米考星藥劑十分具有實用價值。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種富馬酸替米考星復(fù)鹽的制備方法，制備工藝簡單，生產(chǎn)成本低，并且制備的富馬酸替米考星復(fù)鹽水溶性好，溶解度高，制劑性能穩(wěn)定，口感適宜。

為達到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

一種富馬酸替米考星復(fù)鹽的制備方法，包括以下步驟：

(1)將富馬酸溶于有機溶劑中，在無水的條件下攪拌加熱溶解，制得富馬酸的有機溶液；

(2)將與富馬酸等摩爾的替米考星原料藥溶于有機溶劑，在無水的條件下溶解，制得替米考星的有機溶液；

(3)將步驟(1)制得的富馬酸的有機溶液與步驟(2)制得的替米考星的有機溶液混合，在無水的條件下加熱反應(yīng)，反應(yīng)溫度控制在60～80℃，待反應(yīng)完全后，冷卻反應(yīng)液，濾去不溶物，濾液旋蒸回收有機溶劑，得到的固體產(chǎn)物即富馬酸替米考星復(fù)鹽；

所述有機溶劑為甲醇、乙醇或乙酸乙酯。

作為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述步驟(1)中，富馬酸溶于有機溶劑的加熱方式為油浴加熱，加熱溫度為60～80℃。

作為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述步驟(1)中，富馬酸的有機溶液的濃度為0.05～1.0mol/L。

作為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述步驟(2)中，替米考星的有機溶液的濃度為0.1～2.0mol/L。

作為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述步驟(3)中，先將富馬酸的有機溶液加熱至60～80℃，再將替米考星的有機溶液緩緩滴入富馬酸的有機溶液中，在無水的條件下保持在60～80℃下反應(yīng)，用冷凝管將有機溶劑蒸汽冷凝下來重回到反應(yīng)器中。

作為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述步驟(3)中，替米考星的有機溶液緩緩滴入富馬酸的有機溶液中時，滴加速度控制在0.5～5ml/min。

作為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述步驟(3)中，加熱方式為油浴加熱。

作為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述步驟(3)中，用薄層色譜法監(jiān)測反應(yīng)的進展程度，指示反應(yīng)終點。

本發(fā)明的有益效果在于：

本發(fā)明以粉末狀替米考星原料藥為原料，與富馬酸以甲醇、乙醇或乙酸乙酯為反應(yīng)媒介進行反應(yīng)，所制備的富馬酸替米考星復(fù)鹽水溶性好，溶解度高，制劑性能穩(wěn)定，很好的解決了原料藥水溶性差的問題，并對藥物的適口性有了一定的改善，為臨床應(yīng)用奠定了良好的基礎(chǔ)；本發(fā)明所制備的富馬酸替米考星復(fù)鹽與磷酸替米考星相比水溶性更好，在臨床應(yīng)用上更有價值。

同時，本發(fā)明的工藝路線簡單，反應(yīng)條件溫和，容易操作，所用溶劑安全，可以循環(huán)利用，所需的生產(chǎn)成本低，并且產(chǎn)物收率高，收率達65％以上，具有較好的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用前景。

具體實施方式

為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和有益效果更加清楚，下面將對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進行詳細的描述。

實施例1

(1)將0.58g富馬酸和50ml甲醇置于250ml的三口燒瓶中，在無水的條件下，在65℃的油浴中攪拌加熱溶解10min，制得富馬酸的甲醇溶液；

(2)將等摩爾的替米考星原料藥4.345g溶于30ml甲醇，在無水的條件下溶解，制得替米考星的甲醇溶液；

(3)將替米考星的甲醇溶液轉(zhuǎn)移至索氏提取器中，用10ml甲醇分次清洗燒杯，洗液并入索氏提取器中；將索氏提取器接在三口燒瓶的側(cè)口上，三口燒瓶中間口接冷凝管(保證無水)，冷凝管末端接干燥器(防止空氣中的水進入)，油浴加熱到65℃后，在無水的條件下，將替米考星的甲醇溶液以1ml/min緩緩滴入富馬酸的甲醇溶液中反應(yīng)；三口燒瓶的第三個口用于監(jiān)測反應(yīng)進度時取液使用，不取液時應(yīng)當塞住；約4h后取反應(yīng)液于薄層色譜板上點樣，以0.1mol/L的替米考星甲醇溶液為對照，以乙酸乙酯：正己烷：甲醇＝1:1:1為展開劑，若二者的熒光點完全分離，視為反應(yīng)結(jié)束，停止反應(yīng)；讓反應(yīng)體系自然冷卻，在0℃以下靜置過夜，取出后，濾去不溶物，濾液在68℃下旋蒸，回收甲醇，得到固體產(chǎn)物，收率66.8％。

經(jīng)高效液相-質(zhì)譜(Lc-Ms)分析所得固體產(chǎn)物的分子量為985，與如下所示的富馬酸替米考星復(fù)鹽的分子量相符，可確證所得產(chǎn)物為目標產(chǎn)物富馬酸替米考星復(fù)鹽。

實施例2

(1)將0.58g富馬酸和50ml乙醇置于250ml的三口燒瓶中，在無水的條件下，在67℃的油浴中攪拌加熱溶解10min，制得富馬酸的乙醇溶液；

(2)將等摩爾的替米考星原料藥4.345g溶于30ml乙醇，在無水的條件下溶解，制得替米考星的乙醇溶液；

(3)將替米考星的乙醇溶液轉(zhuǎn)移至索氏提取器中，用10ml乙醇分次清洗燒杯，洗液并入索氏提取器中；將索氏提取器接在三口燒瓶的側(cè)口上，三口燒瓶中間口接冷凝管(保證無水)，冷凝管末端接干燥器(防止空氣中的水進入)，油浴加熱到67℃后，在無水的條件下，將替米考星的乙醇溶液以0.5ml/min緩緩滴入富馬酸的乙醇溶液中反應(yīng)；三口燒瓶的第三個口用于監(jiān)測反應(yīng)進度時取液使用，不取液時應(yīng)當塞?。患s4h后取反應(yīng)液于薄層色譜板上點樣，以0.1mol/L的替米考星乙醇溶液為對照，以乙酸乙酯：正己烷：甲醇＝1:1:1為展開劑，若二者的熒光點完全分離，視為反應(yīng)結(jié)束，停止反應(yīng)；讓反應(yīng)體系自然冷卻，在0℃以下靜置過夜，取出后，濾去不溶物，濾液在70℃下旋蒸，回收乙醇，得到固體產(chǎn)物，收率67.6％。

經(jīng)高效液相-質(zhì)譜(Lc-Ms)分析所得固體產(chǎn)物的分子量為985。

實施例3

(1)將0.58g富馬酸溶于50ml乙酸乙酯，在無水的條件下，在75℃的油浴中攪拌加熱溶解10min，制得富馬酸的乙酸乙酯溶液；

(2)將等摩爾的替米考星原料藥4.345g溶于50ml乙酸乙酯，在無水的條件下溶解，制得替米考星的乙酸乙酯溶液；

(3)將替米考星的乙酸乙酯溶液置于250ml三頸燒瓶中，加入攪拌子，固定于恒溫磁力攪拌器中，三頸燒瓶接好冷凝裝置、裝入無水氯化鈣的尾氣處理裝置、裝入富馬酸乙酸乙酯溶液的滴液漏斗；油浴加熱到80℃后，在無水的條件下，調(diào)節(jié)好滴液漏斗的滴液速度，將富馬酸的乙酸乙酯溶液以0.5ml/min緩緩滴入替米考星的乙酸乙酯溶液中反應(yīng)；約4h后取反應(yīng)液于薄層色譜板上點樣，以0.1mol/L的替米考星乙酸乙酯溶液為對照，以乙酸乙酯：正己烷：甲醇＝1:1:1為展開劑，若二者的熒光點完全分離，視為反應(yīng)結(jié)束，停止反應(yīng)；讓反應(yīng)體系自然冷卻，在0℃以下靜置過夜，取出后，濾去不溶物，濾液在85℃下旋蒸，回收乙酸乙酯，得到固體產(chǎn)物，收率65.5％。

經(jīng)高效液相-質(zhì)譜(Lc-Ms)分析所得固體產(chǎn)物的分子量為985。

實施例3將富馬酸的有機溶液滴加到替米考星的有機溶液中，而實施例1和實施例2將替米考星的有機溶液滴加到富馬酸的有機溶液中，與實施例3相比，實施例1和實施例2的收率更高。

最后說明的是，以上優(yōu)選實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管通過上述優(yōu)選實施例已經(jīng)對本發(fā)明進行了詳細的描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解，可以在形式上和細節(jié)上對其作出各種各樣的改變，而不偏離本發(fā)明權(quán)利要求書所限定的范圍。