一種替米考星微米制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種替米考星微米制劑及其制備方法,其按重量份計(jì)由以下組分制成:替米考星5-20份,苯乙烯馬來酸共聚物5-20份,玉米醇溶蛋白5-20份,乙基纖維素2-5份,藥用乙醇、丙二醇的一種或二種10-40份,醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯的一種或幾種5-15份,麥芽糊精、蔗糖粉(80目)、葡萄糖中的一種或幾種20-80份。本發(fā)明將替米考星與苯乙烯馬來酸共聚物、玉米醇溶蛋白及乙基纖維素載體材料融合形成乳液,該載體可有效包封替米考星,替米考星均勻分散在載體材料中,在掩蓋其原有藥物苦味的同時(shí)起到提高生物利用度的效果。制備方法簡便經(jīng)濟(jì)、成本低、環(huán)保安全、現(xiàn)性好。產(chǎn)品的生物利用度高,用藥方便,掩味效果較好,改善了藥物的適口性。
【專利說明】一種替米考星微米制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種獸藥生產(chǎn)工藝制劑,具體涉及一種替米考星微米制劑及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 替米考星(Tilmicosin)是美國禮來公司于下屬分公司Elanco公司于20世紀(jì)80 年代開發(fā)的由泰樂菌素半合成的大環(huán)內(nèi)酯類畜禽專用抗生素。替米考星的抗菌譜與泰樂菌 素相似,兩者對(duì)革蘭氏陰性菌、禽多殺性巴氏桿菌、紅斑丹毒絲菌、胸膜肺炎放線桿菌和雞 毒支原體均有較強(qiáng)的抑菌效果,對(duì)其他菌則表現(xiàn)為抑菌效果較弱或抗藥性。但在抗出血敗 血性巴斯德氏菌和溶血性巴斯德氏菌方面有增強(qiáng)作用。體內(nèi)及體外的試驗(yàn)也均證實(shí)了替米 考星對(duì)出血敗血性巴斯德氏菌和溶血性巴斯德氏菌的抗菌作用。替米考星用于防治豬霉形 體肺炎時(shí),主要采用拌料飼喂的方式。預(yù)防和治療禽支原體病時(shí),則多加入飲水用藥。
[0003] 目前,中華人民共和國獸藥典中收載的劑型有替米考星注射劑、替米考星預(yù)混劑、 替米考星溶液三種制劑形式。替米考星不溶于水,其注射劑存在有一定的缺陷:替米考星的 注射劑的研制和生產(chǎn)過程較為復(fù)雜,因注射劑要求無菌無熱源,生產(chǎn)過程嚴(yán)格,需要較高的 設(shè)備條件,貯存過程中也比固體制劑穩(wěn)定性差。另外,替米考星的注射劑對(duì)豬具有潛在的腎 毒性。替米考星預(yù)混劑的生產(chǎn)工藝簡單,僅通過與輔料的簡單混合制備,但使用過程中存在 與飼料混合耗時(shí)費(fèi)力,容易造成混合不均、混飼給藥劑量不準(zhǔn)確等缺點(diǎn),并且其苦味過重, 無法按藥典上推薦劑量(200?400g/噸飼料,按照替米考星有效物質(zhì)計(jì)算)使用,嚴(yán)重影響 豬只的采食量,生物利用度低?,F(xiàn)代規(guī)模化養(yǎng)殖廠更樂意接受的獸藥劑型是既可以混飼又 可以混飲的粉劑。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)中,申請(qǐng)?zhí)枮?01210173727.0的中國發(fā)明專利公開了一種替米考星可 溶性粉劑及其制備方法,該制備方法可以制成可溶性粉劑,實(shí)驗(yàn)室制備時(shí)方便可行,但工 業(yè)生產(chǎn)大量使用有機(jī)溶劑一方面增加了生產(chǎn)成本,另一方面會(huì)造成環(huán)境污染。申請(qǐng)?zhí)枮?201310021437. 9的中國發(fā)明專利公開了一種20%替米考星顆粒的生產(chǎn)方法,該方法經(jīng)兩次 制粒過程,生產(chǎn)較為繁瑣,增加生產(chǎn)成本。申請(qǐng)?zhí)枮?01310301120.0公開了一種復(fù)方替米 考星可溶性粉劑及其制備方法和應(yīng)用,其是將替米考星、甘草提取物、載體經(jīng)過簡單的物理 混合制備而成,水溶性效果并不理想。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷,提供一種替米考星微米制劑及其制 備方法,其生產(chǎn)工藝簡單易行,環(huán)保安全,制備成本低,藥物穩(wěn)定性強(qiáng),包封效果好,生物利 用度高,口感無不良?xì)馕逗涂辔?,用藥方便?br>
[0006] 為實(shí)現(xiàn)上述目的,本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:一種替米考星微米制劑,其按重量份 計(jì)由以下組分制成:替米考星5-20份,苯乙烯馬來酸共聚物5-20份,玉米醇溶蛋白5-20 份,乙基纖維素2-5份,藥用乙醇、丙二醇的一種或二種10-40份,醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸 丁酯的一種或幾種5-15份,麥芽糊精、蔗糖粉(80目)、葡萄糖中的一種或幾種20-80份。本 發(fā)明的替米考星分散在載體材料中,產(chǎn)品為固體,易于保存與運(yùn)輸。
[0007] 基于上述技術(shù)方案,優(yōu)選的,上述各組分的重量份為:替米考星5份,苯乙烯馬來 酸共聚物5份,玉米醇溶蛋白10份,乙基纖維素2份,藥用乙醇、丙二醇的一種或二種20份, 醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯的一種或幾種5份,麥芽糊精、蔗糖粉(80目)、葡萄糖中的一 種或幾種28份。
[0008] -種替米考星微米制劑的制備方法,該方法包括以下步驟: 步驟一,備料:按以下配比準(zhǔn)備原料:替米考星5-20份,載體材料:苯乙烯馬來酸共聚 物5-20份、玉米醇溶蛋白5-20份及乙基纖維素2-5份,溶劑:藥用乙醇、丙二醇的一種或二 種10-40份,非溶劑:醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯的一種或幾種5-15份,麥芽糊精、蔗糖 粉(80目)、葡萄糖中的一種或幾種20-80份; 步驟二,先將所備原料載體材料和溶劑-藥用乙醇、丙二醇的一種或二種混合制成載 體溶液; 步驟三,加入替米考星混合均勻,制成乳液; 步驟四,再加入非溶劑-醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯的一種或幾種混合物,使載體 溶解度降低,引起相分離,微孔過濾,分離得微米; 步驟五,再加入麥芽糊精、蔗糖粉(80目)、葡萄糖中的一種或幾種,混合制粒; 步驟六,將步驟五中制得的顆粒在50-60°C下減壓干燥2-3小時(shí),30-50目進(jìn)行整粒,即 得替米考星微米制劑。
[0009] 基于上述技術(shù)方案,上述制備方法中所述步驟四中微孔過濾的細(xì)度為0.45微米 濾膜。
[0010] 基于上述技術(shù)方案,上述制備方法中所述步驟一中的備料配比為:替米考星5份, 苯乙烯馬來酸共聚物5份,玉米醇溶蛋白10份,乙基纖維素2份,藥用乙醇、丙二醇的一種 或二種20份,醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯的一種或幾種5份,麥芽糊精、蔗糖粉(80目)、 葡萄糖中的一種或幾種28份。
[0011] 本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明所選載體為苯乙烯馬來酸共聚物、玉米醇溶蛋白及乙 基纖維素,該載體可有效包封替米考星,均具有無毒、無致癌性、不與藥物發(fā)生化學(xué)變化、不 影響主藥的化學(xué)穩(wěn)定性、不影響藥物的藥效與含量檢測、能使藥物得到最佳分散狀態(tài)、價(jià)廉 易得等優(yōu)點(diǎn),替米考星均勻分散在載體材料中,在掩蓋其原有藥物苦味的同時(shí)起到提高生 物利用度的效果。本發(fā)明制備方法簡便經(jīng)濟(jì)、成本低、環(huán)保安全、現(xiàn)性好。所制得產(chǎn)品的生 物利用度高,用藥方便,掩味效果較好,改善了藥物的適口性。
【具體實(shí)施方式】
[0012] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
[0013] 實(shí)施例1 : 一種替米考星微米制劑,該制劑按重量份計(jì)由以下組分制成:替米考星 5份,載體材料:苯乙烯馬來酸共聚物5份、玉米醇溶蛋白10份及乙基纖維素2份,溶劑:藥 用乙醇20份,非溶劑:醋酸甲酯5份,輔料:麥芽糊精及蔗糖粉(80目)合計(jì)28份。
[0014] 上述替米考星微米制劑的制備方法,具體步驟是: 1)先將載體材料總計(jì)17份加入到5份藥用乙醇溶劑,攪拌均勻,溶解。
[0015] 2)邊攪拌邊加入5份替米考星,使替米考星和載體材料溶液制成乳液; 3) 再加入非溶劑物質(zhì)一醋酸乙酯5份,使載體溶解度降低,引起相分離; 4) 微孔過濾(0. 45微米濾膜),分離得微米;濾液回收重復(fù)利用; 5) 微米加入輔料:麥芽糊精及蔗糖粉(80目)合計(jì)28份,混合制粒; 6) 顆粒55°C減壓干燥2. 5小時(shí),40目進(jìn)行整粒,即得替米考星微米制劑。
[0016] 實(shí)施例2 : -種替米考星微米制劑,該制劑按重量份計(jì)由以下組分制成:替米考星 20份;載體材料:苯乙烯馬來酸共聚物20份,玉米醇溶蛋白5份,乙基纖維素5份;溶劑:藥 用乙醇25份,丙二醇15份;非溶劑:醋酸甲酯8份,醋酸丁酯7份,葡萄糖65份。
[0017] 上述替米考星微米制劑的制備方法,具體步驟是: 1) 先將載體材料合計(jì)40份加入到25份藥用乙醇和15份丙二醇制成的溶劑中,攪拌均 勻,溶解; 2) 邊攪拌邊加入20份替米考星,使替米考星和載體材料溶液制成乳液; 3) 再加入非溶劑物質(zhì)一醋酸甲酯8份、醋酸丁酯7份,使載體溶解度降低,引起相分 離; 4) 微孔過濾(0. 45微米濾膜),分離得微米;濾液回收重復(fù)利用; 5) 在步驟4所得微米中加入葡萄糖65份,混合制粒; 6) 顆粒50-60°C減壓干燥2小時(shí),30目進(jìn)行整粒,即得替米考星微米制劑。
[0018] 實(shí)施例3 : -種替米考星微米制劑,該制劑按重量份計(jì)由以下組分制成:替米考星 10份;載體材料:苯乙烯馬來酸共聚物10份,玉米醇溶蛋白20份,乙基纖維素4份;溶劑: 藥用乙醇、丙二醇各10份;非溶劑:醋酸乙酯、醋酸丁酯各5份;輔料:麥芽糊精、蔗糖粉(80 目)、葡萄糖各20份。
[0019] 上述替米考星微米制劑的制備方法,具體步驟是: 1) 先將所有載體材料34份加入到10份藥用乙醇和10份丙二醇制成的溶劑中,攪拌均 勻,溶解; 2) 邊攪拌邊加入10份替米考星,使替米考星和載體材料溶液制成乳液; 3) 再加入非溶劑物質(zhì)一醋酸乙酯5份和醋酸丁酯5份,使載體溶解度降低,引起相分 離; 4) 微孔過濾(0. 45微米濾膜),分離得微米;濾液回收重復(fù)利用; 5) 微米加入麥芽糊精、蔗糖粉(80目)、葡萄糖中各20份,混合制粒; 6) 顆粒50-60°C減壓干燥3小時(shí),40目進(jìn)行整粒,即得替米考星微米制劑。
[0020] 實(shí)施例4 :一種替米考星微米制劑,該制劑按重量份計(jì)由以下組分制成:: 替米考星15份;載體材料:苯乙烯馬來酸共聚物5份,玉米醇溶蛋白15份,乙基纖維 素5份;溶劑:丙二醇30份;非溶劑:醋酸甲酯5份,醋酸乙酯5份;輔料:麥芽糊精及葡萄 糖各20份。
[0021] 上述替米考星微米制劑的制備方法,具體步驟是: 1) 先將所有載體材料25份加入到30份丙二醇溶劑,攪拌均勻,溶解; 2) 邊攪拌邊加入10份替米考星,使替米考星和載體材料溶液制成乳液; 3) 再加入非溶劑物質(zhì)一醋酸甲酯5份,醋酸乙酯5份,使載體溶解度降低,引起相分 離; 4) 微孔過濾(0. 45微米濾膜),分離得微米;濾液回收重復(fù)利用; 5) 微米加入輔料:麥芽糊精及葡萄糖各20份,混合制粒; 6) 顆粒50-60°C減壓干燥2小時(shí),40目進(jìn)行整粒,即得替米考星微米制劑。
[0022] 實(shí)施例5:產(chǎn)品在豬場的適口性試驗(yàn) 試驗(yàn)方法:本 申請(qǐng)人:在河南內(nèi)鄉(xiāng)牧原豬場對(duì)上述替米考星微米制劑進(jìn)行適口性試驗(yàn), 具體為:選取健康肥育豬45頭,隨機(jī)分為A、B、C 3組,每組15頭。A組為空白對(duì)照組,不給 藥僅飼喂飼料;B組給予實(shí)施例1制備的替米考星微米制劑(鄭州合潤生物制藥有限公司提 供,批號(hào)20140822),按0. 1%混飼,C組給予市場上購買的普通預(yù)混劑(10%替米考星預(yù)混劑 市場上購買某獸藥廠生產(chǎn),批號(hào)20140805)按0. 1%混飼;A、B、C 3組飼養(yǎng)管理相同,在4h 內(nèi)A、B兩組的料均被吃完,而C組的料剩余一半左右。
[0023] 實(shí)驗(yàn)結(jié)論:本發(fā)明替米考星微米對(duì)豬料的適口性沒有影響。
[0024] 實(shí)施例6 :本發(fā)明替米考星微米制劑對(duì)豬胸膜肺炎的療效試驗(yàn),具體如下: 材料:A :10%替米考星微米制劑,實(shí)施例1制備的產(chǎn)品 B : 10%替米考星預(yù)混劑,購自市場銷售產(chǎn)品 試驗(yàn)方法:選取河南內(nèi)鄉(xiāng)牧原豬場自繁自養(yǎng)、日齡相近、飼養(yǎng)管理?xiàng)l件基本相同、確診 為呼吸道疾病,近期未給藥的肥育豬60頭,隨機(jī)分為2組,即實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組,每組30頭。實(shí) 驗(yàn)組按0. 1%拌料,給予按本發(fā)明實(shí)施例1制備的替米考星微米制劑A (鄭州合潤生物制藥 有限公司提供),連用5天;對(duì)照組按0. 1%拌料,給予市場上購買的普通預(yù)混劑B (10%替米 考星預(yù)混劑,市場上購買某獸藥廠生產(chǎn),批號(hào)20140805),連用5天,兩組飼養(yǎng)管理相同。
[0025] 療效判斷方法如下: 治愈率:用藥期間,給藥豬臨床癥狀完全消失,精神、食欲、體溫、糞便、呼吸、咳嗽等恢 復(fù)正常的均為治愈,根據(jù)各組動(dòng)物治愈數(shù)計(jì)算其治愈率。
[0026] 有效率:用藥期間,給藥豬精神、食欲好轉(zhuǎn),癥狀減輕,咳嗽明顯減輕為有效,根據(jù) 每組動(dòng)物中的有效數(shù)計(jì)算其有效率。
[0027] 無效率:試驗(yàn)期間,用藥后臨床癥狀未見減輕或繼續(xù)惡化以及死亡的豬均判為無 效,根據(jù)每組動(dòng)物中的無效數(shù)計(jì)算其無效率。
[0028] 表1替米考星微米制劑對(duì)豬胸膜肺炎的療效試驗(yàn)結(jié)果:
【權(quán)利要求】
1. 一種替米考星微米制劑,其特征是:該制劑按重量份計(jì)由以下組分制成:替米考星 5-20份,苯乙烯馬來酸共聚物5-20份,玉米醇溶蛋白5-20份,乙基纖維素2-5份,藥用乙 醇、丙二醇的一種或二種10-40份,醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯的一種或幾種5-15份, 麥芽糊精、蔗糖粉(80目)、葡萄糖中的一種或幾種20-80份。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的替米考星微米制劑,其特征是:該制劑各組分的重量份為:替 米考星5份,苯乙烯馬來酸共聚物5份,玉米醇溶蛋白10份,乙基纖維素2份,藥用乙醇、丙 二醇的一種或二種20份,醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯的一種或幾種5份,麥芽糊精、蔗糖 粉(80目)、葡萄糖中的一種或幾種28份。
3. -種替米考星微米制劑的制備方法,其特征是:該方法包括以下步驟: 步驟一,備料:按以下配比準(zhǔn)備原料:替米考星5-20份,載體材料:苯乙烯馬來酸共聚 物5-20份、玉米醇溶蛋白5-20份及乙基纖維素2-5份,溶劑:藥用乙醇、丙二醇的一種或二 種10-40份,非溶劑:醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯的一種或幾種5-15份,麥芽糊精、蔗糖 粉(80目)、葡萄糖中的一種或幾種20-80份; 步驟二,先將所備原料載體材料和溶劑-藥用乙醇、丙二醇的一種或二種混合制成載 體溶液; 步驟三,加入替米考星混合均勻,制成乳液; 步驟四,再加入非溶劑-醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯的一種或幾種混合物,使載體 溶解度降低,引起相分離,微孔過濾,分離得微米; 步驟五,再加入麥芽糊精、蔗糖粉(80目)、葡萄糖中的一種或幾種,混合制粒; 步驟六,將步驟五中制得的顆粒在50-60°C下減壓干燥2-3小時(shí),30-50目進(jìn)行整粒,即 得替米考星微米制劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的替米考星微米制劑的制備方法,其特征是:所述步驟四中微 孔過濾的細(xì)度為0. 45微米濾膜。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的替米考星微米制劑的制備方法,其特征是:所述步驟一中的 備料配比為:替米考星5份,苯乙烯馬來酸共聚物5份,玉米醇溶蛋白10份,乙基纖維素2 份,藥用乙醇、丙二醇的一種或二種20份,醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯的一種或幾種5 份,麥芽糊精、蔗糖粉(80目)、葡萄糖中的一種或幾種28份。
【文檔編號(hào)】A61K47/38GK104274411SQ201410585345
【公開日】2015年1月14日 申請(qǐng)日期:2014年10月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月28日
【發(fā)明者】閆敏敏, 趙孝華 申請(qǐng)人:鄭州合潤生物制藥有限公司