本發(fā)明屬于化學(xué)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種艾拉莫德中間體(新艾ⅳ)的制備方法。

背景技術(shù)：

艾拉莫德(iguratimod，t-614)是尚未上市的非甾體抗炎藥(nsaids)，化學(xué)名3-甲酰胺基-7-甲磺酰胺基-6-苯氧基-4h-1-苯并毗喃-4-酮，是由日本富山與衛(wèi)材制藥公司聯(lián)合研制開(kāi)發(fā)的一種新型的、用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)和骨關(guān)節(jié)炎(oa)緩解病情藥(dmards)。其特征與以往的dmards相比顯效迅速，療效與高效的抗風(fēng)濕藥(sap、mtx)等同，但毒性低。

3-甲磺酰胺-4苯氧基-6-乙?；郊酌?新艾ⅳ)是艾拉莫德合成工藝的一個(gè)重要中間體。

原工藝以4-氯-3-硝基苯甲醚(化合物1)為原料，經(jīng)過(guò)醚化，脫甲基，鐵粉還原，甲磺?；檠趸?，傅-克化得到所需中間體(新艾ⅳ)，再經(jīng)脫氫、鹵化、胺化及甲?；玫桨?t-164)，步驟冗長(zhǎng)，不利于工業(yè)生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種艾拉莫德中間體(新艾ⅳ)的制備方法。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：一種艾拉莫德中間體的制備方法，采用以下合成路線(xiàn)：

進(jìn)一步的，制備具體采用以下步驟：

(1)醚化：取4-氯-3-硝基苯甲醚于反應(yīng)瓶中，加入苯酚、叔丁醇鉀、dmf，機(jī)械攪拌升溫至內(nèi)溫110℃，保溫反應(yīng)4h后，tlc取樣已反應(yīng)完全后，降溫至室溫倒入盛有水的大燒杯中，加入乙酸乙酯提取三次后合并有機(jī)層，2n鹽酸洗滌有機(jī)層至ph＝3，干燥、濃縮有機(jī)層得紅棕色油狀物化合物2；

(2)還原：取化合物2于反應(yīng)瓶中，加入80％水合肼、三氯化鐵、乙醇，機(jī)械攪拌升溫至回流，保溫反應(yīng)3h后，tlc取樣觀(guān)測(cè)到化合物2的斑點(diǎn)消失，降溫至0℃，有晶體析出，過(guò)濾得固體化合物3；

(3)甲磺?；喝』衔?于反應(yīng)瓶中，加入吡啶，攪拌降溫至5℃，開(kāi)始滴加甲烷磺酰氯，滴加完畢，保溫內(nèi)溫20℃反應(yīng)半小時(shí)后tlc中控至化合物3斑點(diǎn)消失，將反應(yīng)液倒入盛有鹽酸的燒杯中，降溫至0℃，有固體析出，過(guò)濾得固體化合物4；

(4)傅-克化反應(yīng)：取化合物4于反應(yīng)瓶中，加入三氯化鋁以及二氯甲烷，攪拌降溫至0℃；另配制乙酰氯與二氯甲烷的混合溶液，滴加至反應(yīng)瓶中，保溫溫度為0℃；滴加完畢反應(yīng)1h后tlc，待化合物4斑點(diǎn)消失，將反應(yīng)液倒入盛有冰水的燒杯中，分液、二氯甲烷提取水層后合并有機(jī)層，水洗至中性，干燥、過(guò)濾、濃縮至干得到油狀液體；加入異丙醇加熱分散后降溫得灰白色固體10g，50％乙醇精制后得新艾ⅳ。

進(jìn)一步的，步驟1中加入4-氯-3-硝基苯甲醚：苯酚：叔丁醇鉀：dmf的質(zhì)量比為1:0.5～5:0.5～5:2～10。

進(jìn)一步的，步驟1和2中tlc采用的展開(kāi)劑為體積比ea:pe＝1：10。

進(jìn)一步的，步驟2中加入化合物2：80％水合肼：三氯化鐵：乙的質(zhì)量比為1:0.1～0.5:0.01～0.5:2～5。

進(jìn)一步的，步驟3中加入化合物3：吡啶：甲烷磺酰氯的質(zhì)量比為1:1～5:0.5～5。

進(jìn)一步的，步驟3中tlc采用的展開(kāi)劑為體積比ea:pe＝1:3。

進(jìn)一步的，步驟4中加入化合物4：三氯化鋁：二氯甲烷：乙酰氯：二氯甲烷的質(zhì)量比為1:0.5～2:3～5:0.1～0.5。

進(jìn)一步的，步驟4中tlc采用的展開(kāi)劑為體積比ea:pe＝1：4。

本制備方法在原有工藝上進(jìn)行優(yōu)化，仍以4-氯-3-硝基苯甲醚(化合物1)為原料，經(jīng)過(guò)醚化，水合肼還原，甲磺?；?，傅克化，可直接得到目標(biāo)產(chǎn)物(新艾ⅳ)。減少脫甲基以及烷氧基化的步驟，起到簡(jiǎn)化工藝、提高收率的作用，更加利于工業(yè)化生產(chǎn)。

目前艾拉莫德的生產(chǎn)工藝中必須通入鹽酸氣，環(huán)境污染嚴(yán)重，本專(zhuān)利提及的路線(xiàn)可避免鹽酸氣的使用，對(duì)于環(huán)境保護(hù)有著重要意義。

此工藝使得之前的6步反應(yīng)變?yōu)?步，縮短了其合成步驟，最終所得產(chǎn)品純度高達(dá)99％且總摩爾收率為54％。

附圖說(shuō)明

圖1是實(shí)施例新艾ⅳ的高效液相圖。

圖2是實(shí)施例新艾ⅳ的液質(zhì)圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例和附圖對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō)明。

(1)醚化：取4-氯-3-硝基苯甲醚20g于150ml反應(yīng)瓶中，加入苯酚12g、叔丁醇鉀14g、dmf80ml，機(jī)械攪拌升溫至內(nèi)溫110℃，保溫反應(yīng)4h后，tlc(展開(kāi)劑ea:pe＝1：10)取樣已反應(yīng)完全，降溫至室溫倒入盛有100ml水的500ml大燒杯中，加入乙酸乙酯150ml提取三次后合并有機(jī)層，2n鹽酸洗滌有機(jī)層至ph＝3，干燥、濃縮有機(jī)層得紅棕色油狀物25g(化合物2,hplc：91％)。

(2)還原：取20g化合物2于150ml反應(yīng)瓶中，加入80％水合肼8g、三氯化鐵0.3g、乙醇50ml，機(jī)械攪拌升溫至回流，保溫反應(yīng)3.5h后，tlc(展開(kāi)劑ea:pe＝1：10)取樣觀(guān)測(cè)，反應(yīng)已完全，降溫至0℃，有晶體析出，過(guò)濾得固體13g(化合物3，hplc：99.3％)。

(3)甲磺酰化：取10g化合物3于50ml反應(yīng)瓶中，加入吡啶19ml，攪拌降溫至5℃，開(kāi)始滴加甲烷磺酰氯7g，滴加完畢，保溫內(nèi)溫20℃反應(yīng)半小時(shí)后tlc(ea:pe＝1:3)中控至化合物3斑點(diǎn)消失，將反應(yīng)液倒入盛有50ml鹽酸(2n)的燒杯中，降溫至0℃，有固體析出，過(guò)濾得固體14g(化合物4，hplc：98.5％)。

(4)傅-克化反應(yīng)：取5g化合物4于150ml反應(yīng)瓶中，加入三氯化鋁5g以及二氯甲烷50ml，攪拌降溫至0℃。另配制乙酰氯于二氯甲烷的混合溶液(乙酰氯：二氯甲烷＝1:5)共8g，滴加至反應(yīng)瓶中，保溫溫度為0℃。滴加完畢反應(yīng)1h后tlc(ea:pe＝1：4)，待化合物4斑點(diǎn)消失，將反應(yīng)液倒入盛有50ml冰水的燒杯中，分液、二氯甲烷提取水層后合并有機(jī)層，水洗至中性，干燥、過(guò)濾、濃縮至干得到油狀液體。加入異丙醇50ml加熱分散后降溫得灰白色固體5g，50％乙醇精制后得新艾ⅳ4.7g。(hplc：99.3％)

圖1為所得新艾ⅳ的高效液相圖，最終純度：99.5％。

圖2為新艾ⅳ液質(zhì)聯(lián)用圖，圖中質(zhì)譜圖顯示，該化合物目標(biāo)離子[m-h]^-質(zhì)荷比為334.6，與分子量335.6一致。

以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非對(duì)本發(fā)明做任何形式的限制。凡是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)和方法實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所作的任何簡(jiǎn)單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明的技術(shù)和方法方案的范圍內(nèi)。

參考文獻(xiàn)：

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