本發(fā)明涉及有機(jī)及藥物合成化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種通過ir/f-amphox催化α-氨基酮高效合成手性1,2-氨基醇的方法。

背景技術(shù)：

手性1,2-氨基醇是一種廣泛存在于多種藥物分子和天然產(chǎn)物之中的重要片段，如(r)-phenylephrine、(r)-salbutamol、(r)-denopamine、(r)-adrenaline,(r)-clorprenaline、(r)-arbutamine、(r)-mirabegron、(r)-indacaterol、(r)-eluglustat等。同時，手性1,2-氨基醇作為手性助劑和配體還被廣泛的應(yīng)用于不對稱合成領(lǐng)域。

由于手性1,2-氨基醇在制藥等領(lǐng)域具有的巨大工業(yè)價值，人們對合成手性1,2-氨基醇的方法學(xué)進(jìn)行了深入的研究，開發(fā)出了多條合成路線。最終，不對稱氫化被證明是最為直接有效合成手性1,2-氨基醇的方法。在過去的數(shù)十年中，利用鈀、銠、釕等金屬與手性膦配體絡(luò)合所得的催化劑對α-氨基酮進(jìn)行不對稱氫化從而得到1,2-氨基醇的技術(shù)得到了巨大的發(fā)展，多種手性膦配體被開發(fā)了出來。其中，以周其林課題組于2014年發(fā)表的chiralspiroiridium催化體系最具代表性，在對α-氨基酮的不對稱氫化中取得了極高的選擇性和轉(zhuǎn)化數(shù)。但是spiro系列手性配體合成困難、成本高昂，從而極大的限制了該體系的工業(yè)化潛力。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種通過ir/f-amphox催化α-氨基酮高效合成手性1,2-氨基醇的方法。該方法配體合成步驟簡單，可以高效不對稱氫化α-氨基酮得到手性1,2-氨基醇，催化劑用量可以僅為0.002mol％(s/c＝500000)，具有巨大的工業(yè)應(yīng)用價值。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實行的。

一種通過ir/f-amphox催化α-氨基酮高效合成手性1,2-氨基醇的方法：

在氫氣氛圍下，在質(zhì)子性有機(jī)溶劑中，由手性配體f-amphox與金屬銥鹽絡(luò)合得到的催化劑的存在下，加入前手性α-氨基酮和堿，發(fā)生不對稱氫化反應(yīng)，得到手性1,2-氨基醇；

所述手性配體f-amphox為下述通式l所表示的化合物：

通式l中r表示甲基、異丙基、叔丁基、苯基、芐基或其它任意的c1-c15的直鏈或支鏈烷基或c3-c15的環(huán)狀飽和烴基。

α-氨基酮類化合物進(jìn)行不對稱氫化反應(yīng)時，反應(yīng)溫度為20～30℃，氫氣壓力為3～50大氣壓，反應(yīng)時間為6～48小時。

所述催化劑是由手性配體f-amphox與金屬銥鹽在ⁱproh中絡(luò)合得到。金屬銥鹽與手性配體的摩爾比為0.5:1.05，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時間為0.5小時～3小時。本發(fā)明優(yōu)選的金屬銥鹽為[ir(cod)cl]2。

絡(luò)合得到的催化劑不進(jìn)行分離，直接用于催化不對稱氫化反應(yīng)。

所述堿與α-氨基酮化合物的摩爾比例為1.3～2.3∶1。

所述α-氨基酮類化合物是下述通式i或ii表示的化合物：

在通式中i或ii中，r可以為苯基、萘基等芳環(huán)，吡啶、噻吩、呋喃、喹啉、異喹啉等雜環(huán)，以及包括叔丁基在內(nèi)的大位阻c1-c15的支鏈的烷基或c3-c15的環(huán)狀飽和烴基，r1、r2可以為c1-c15的直鏈或支鏈的烷基或c4-c20的有取代基或無取代基的芳香基團(tuán)或芳香雜環(huán)基團(tuán)，以及單個的h原子。

在通式ii中，x可以為-or、-nhr、-nh2、-cn、-nhcor、-so3h、-coor、-ocor、-conh2、-f、-cl、-br、-i、-no2、-oh、-cf3、c1-c15的直鏈或支鏈的烷基或c3-c15的環(huán)狀飽和烴基，其中r3-7分別獨(dú)立地表示c1-c15的直鏈或支鏈烷基或c3-c15的環(huán)狀飽和烴基。

本發(fā)明通過以二茂鐵和噁唑啉為骨架的c1對稱面手性配體f-amphox系列克服了現(xiàn)有技術(shù)的不足。本發(fā)明的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在以下幾點(diǎn)：(1)合成容易，二茂鐵和噁唑啉片段都只需要2-3步反應(yīng)即可制得，最后只需要1步反應(yīng)拼接兩個片段，不需要經(jīng)過手性拆分；(2)配體穩(wěn)定，該系列配體對水和氧氣均不敏感，方便保存和使用；(3)催化效果好，該體系催化劑對絕大多數(shù)適用底物均實現(xiàn)100％的轉(zhuǎn)化和>99％的立體選擇性；(4)原子經(jīng)濟(jì)性高，該催化體系活性極高，對絕大多數(shù)適用底物均能取得50000以上的轉(zhuǎn)化數(shù)，最高轉(zhuǎn)化數(shù)可達(dá)500000，為目前報道的最高值?；谝陨蠋c(diǎn)，本發(fā)明所采用的催化體系具有廣闊的工業(yè)化前景。

本發(fā)明方法操作簡單、成本低廉同時轉(zhuǎn)化率和選擇性都極高，具有原子經(jīng)濟(jì)性高，環(huán)境友好的特點(diǎn)，具有極高的工業(yè)化價值。

具體實施方式

本發(fā)明方法為在手性pnn催化劑的存在下進(jìn)行的α-氨基酮的不對稱氫化反應(yīng)，該催化劑是由金屬銥鹽與手性pnn配體f-amphox配合而成的，并且，其中手性配體f-amphox是c1對稱的面手性二茂鐵-噁唑啉骨架配體，其結(jié)構(gòu)如通式l所示。

在本發(fā)明中優(yōu)選的金屬銥鹽為[ir(cod)cl]2，其中文全稱為1,5-環(huán)辛二烯氯化銥二聚體，英文全稱為chloro(1,5-cyclooctadiene)iridium(i)dimer。

在本發(fā)明中手性配體與所述金屬銥鹽在ⁱproh中反應(yīng)得到目標(biāo)催化劑時，金屬銥鹽與手性配體的摩爾比為0.5:1～1.2，優(yōu)選后為1:1～1.1：1，進(jìn)一步優(yōu)選為0.5:1.05。

在本發(fā)明中，手性配體與所述金屬銥鹽在溶劑中反應(yīng)得到目標(biāo)催化劑時，反應(yīng)溫度可以根據(jù)需要設(shè)置。結(jié)果顯示，溫度對絡(luò)合結(jié)果并沒有明顯的影響，所以可以選擇在室溫下反應(yīng)。

另外，在本發(fā)明中，使α-氨基酮類化合物發(fā)生不對稱氫化反應(yīng)時，α-氨基酮類化合物與催化劑的摩爾比例為5000～500000∶1。此時，實際上對于α-氨基酮與原位催化劑的摩爾比例沒有任何限制，因為原位催化劑的催化效率之高使得在使用很少量的原位催化劑的情況下，也能夠使酮的不對稱氫化順利地進(jìn)行，并且能夠獲得很高的轉(zhuǎn)化率和誘導(dǎo)效果。這一點(diǎn)從以下實施例也能知曉。

下面通過本發(fā)明的實施例作詳細(xì)說明：本實施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下進(jìn)行實施，給出了詳細(xì)的實施方式和具體的操作過程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍顯然不限于下述的實施例，(r)-phenylephrine、(r)-salbutamol、(r)-denopamine,(r)-adrenaline、(r)-clorprenaline、(r)-arbutamine、(r)-mirabegron、(r)-indacaterol、(r)-eluglustat等藥物的核心片段同樣可以由本發(fā)明所述的方法合成。在以下實施例中，用“mol％”表示的是該物質(zhì)相對于α-氨基酮類化合物的摩爾百分比。

實施例1：從2-(芐基(甲基)胺)-1-苯乙酮鹽酸鹽制備2-(芐基(甲基)胺)-1-苯乙醇

在高純氬氣氛圍下，將[ir(cod)cl]2(1.34mg，2μmmol)和手性配體(2.32mg，r＝^tbu，4μmmol)溶于異丙醇(2ml)中，在室溫條件下攪拌3小時，得到橙色澄清溶液。取100μl橙色澄清溶液，用異丙醇稀釋至10倍體積后，以微量注射器取該橙色溶液20μl(0.002mol％)，加入到2-(芐基(甲基)胺)-1-苯乙酮鹽酸鹽(0.2mmol)、異丙醇(2ml)和叔丁醇鉀(1.3mol％)的混合體系中。將反應(yīng)體系置于高壓釜中，在室溫和h2(40atm)條件下攪拌12小時。減壓除去溶劑，柱層析分離(采取硅膠柱，洗脫劑：乙酸乙酯)，得純品2-(芐基(甲基)胺)-1-苯乙醇，產(chǎn)物經(jīng)hplc分析，測得ee值(ee>99％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.28-7.16(m,10h),4.67(dd,j＝10.4,3.6hz,1h),3.67(d,j＝13.1hz,1h),3.46(d,j＝13.1hz,1h),2.53-2.43(m,2h),2.24(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ142.16,138.17,129.11,128.46,127.52,127.39,125.94,69.39,65.50,62.38,41.75.

實施例2：從2-(芐基(甲基)胺)-1-苯乙酮鹽酸鹽制備2-(芐基(甲基)胺)-1-苯乙醇(s/c＝500000)

在高純氬氣氛圍下，將[ir(cod)cl]2(1.34mg，2μmmol)和手性配體(2.32mg，r＝^tbu，4μmmol)溶于異丙醇(2ml)中，在室溫條件下攪拌3小時，得到橙色澄清溶液。取100μl橙色澄清溶液，用異丙醇稀釋至10倍體積后，以微量注射器取該橙色溶液40μl(0.0002mol％)，加入到2-(芐基(甲基)胺)-1-苯乙酮鹽酸鹽(4mmol)、異丙醇(5ml)和叔丁醇鉀(1.3mol％)的混合體系中。將反應(yīng)體系置于高壓釜中，在30℃和h2(40atm)條件下攪拌48小時。減壓除去溶劑，柱層析分離(采取硅膠柱，洗脫劑：乙酸乙酯)，得純品2-(芐基(甲基)胺)-1-苯乙醇，產(chǎn)物經(jīng)hplc分析，測得ee值(ee>99％)。

實施例3：從2-(芐基(甲基)胺)-1-(4’-甲基苯基)乙酮鹽酸鹽制備2-(芐基(甲基)胺)-1-(4’-甲基苯基)乙醇

在高純氬氣氛圍下，將[ir(cod)cl]2(1.34mg，2μmmol)和手性配體(2.32mg，r＝^tbu，4μmmol)溶于異丙醇(2ml)中，在室溫條件下攪拌3小時，得到橙色澄清溶液。取100μl橙色澄清溶液，用異丙醇稀釋至10倍體積后，以微量注射器取該橙色溶液20μl(0.002mol％)，加入到2-(芐基(甲基)胺)-1-(4’-甲基苯基)乙酮鹽酸鹽(0.2mmol)、異丙醇(2ml)和叔丁醇鉀(1.3mol％)的混合體系中。將反應(yīng)體系置于高壓釜中，在室溫和h2(40atm)條件下攪拌12小時。減壓除去溶劑，柱層析分離(采取硅膠柱，洗脫劑：乙酸乙酯)，得純品2-(芐基(甲基)胺)-1-(4’-甲基苯基)乙醇，產(chǎn)物經(jīng)hplc分析，測得ee值(ee>99％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.32-7.23(m,7h),7.14(d,j＝7.9hz,2h),4.72(dd,j＝10.5,3.4hz,1h),3.74(d,j＝13.1hz,1h),3.52(d,j＝13.1hz,1h),2.51-2.43(m,2h),2.33(s,3h),2.31(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ139.12,138.18,137.15,129.11,129.06,128.44,127.37,125.90,69.24,65.56,62.38,41.73,21.19.

實施例4：從2-(芐基(甲基)胺)-1-(3’-甲基苯基)乙酮鹽酸鹽制備2-(芐基(甲基)胺)-1-(3’-甲基苯基)乙醇

在高純氬氣氛圍下，將[ir(cod)cl]2(1.34mg，2μmmol)和手性配體(2.32mg，r＝^tbu，4μmmol)溶于異丙醇(2ml)中，在室溫條件下攪拌3小時，得到橙色澄清溶液。取100μl橙色澄清溶液，用異丙醇稀釋至10倍體積后，以微量注射器取該橙色溶液20μl(0.002mol％)，加入到2-(芐基(甲基)胺)-1-(3’-甲基苯基)乙酮鹽酸鹽(0.2mmol)、異丙醇(2ml)和叔丁醇鉀(1.3mol％)的混合體系中。將反應(yīng)體系置于高壓釜中，在室溫和h2(40atm)條件下攪拌12小時。減壓除去溶劑，柱層析分離(采取硅膠柱，洗脫劑：乙酸乙酯)，得純品2-(芐基(甲基)胺)-1-(3’-甲基苯基)乙醇，產(chǎn)物經(jīng)hplc分析，測得ee值(ee>99％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.43-7.24(m,5h),7.23-7.03(m,4h),4.72(dd,j＝10.5,3.4hz,1h),3.74(d,j＝13.1hz,1h),3.53(d,j＝13.1hz,1h),2.58-2.50(m,1h),2.34(s,3h),2.31(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ142.08,138.02,129.12,127.38,126.58,123.03,69.39,65.56,62.39,41.71,21.51.

實施例5：從2-(芐基(甲基)胺)-1-(4’-甲氧基苯基)乙酮鹽酸鹽制備2-(芐基(甲基)胺)-1-(4’-甲氧基苯基)乙醇

在高純氬氣氛圍下，將[ir(cod)cl]2(1.34mg，2μmmol)和手性配體(2.32mg，r＝^tbu，4μmmol)溶于異丙醇(2ml)中，在室溫條件下攪拌3小時，得到橙色澄清溶液。取100μl橙色澄清溶液，用異丙醇稀釋至10倍體積后，以微量注射器取該橙色溶液20μl(0.002mol％)，加入到2-(芐基(甲基)胺)-1-(4’-甲氧基苯基)乙酮鹽酸鹽(0.2mmol)、異丙醇(2ml)和叔丁醇鉀(1.3mol％)的混合體系中。將反應(yīng)體系置于高壓釜中，在室溫和h2(40atm)條件下攪拌12小時。減壓除去溶劑，柱層析分離(采取硅膠柱，洗脫劑：乙酸乙酯)，得純品2-(芐基(甲基)胺)-1-(4’-甲氧基苯基)乙醇，產(chǎn)物經(jīng)hplc分析，測得ee值(ee>99％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.36-7.28(m,7h),6.92-6.85(m,2h),4.70(dd,j＝10.6,3.3hz,1h),3.79(d,j＝5.6hz,3h),3.81-3.72(m,1h),3.53(d,j＝13.1hz,1h),2.62-2.56(m,1h),2.48(dd,j＝12.4,3.4hz,1h),2.31(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ159.04,138.22,134.16,129.09,128.43,127.35,127.20,113.76,69.02,65.52,62.38,55.30,41.74.

實施例6：從2-(芐基(甲基)胺)-1-(3’-甲氧基苯基)乙酮鹽酸鹽制備2-(芐基(甲基)胺)-1-(3’-甲氧基苯基)乙醇

在高純氬氣氛圍下，將[ir(cod)cl]2(1.34mg，2μmmol)和手性配體(2.32mg，r＝^tbu，4μmmol)溶于異丙醇(2ml)中，在室溫條件下攪拌3小時，得到橙色澄清溶液。取100μl橙色澄清溶液，用異丙醇稀釋至10倍體積后，以微量注射器取該橙色溶液20μl(0.002mol％)，加入到2-(芐基(甲基)胺)-1-(3’-甲氧基苯基)乙酮鹽酸鹽(0.2mmol)、異丙醇(2ml)和叔丁醇鉀(1.3mol％)的混合體系中。將反應(yīng)體系置于高壓釜中，在室溫和h2(40atm)條件下攪拌12小時。減壓除去溶劑，柱層析分離(采取硅膠柱，洗脫劑：乙酸乙酯)，得純品2-(芐基(甲基)胺)-1-(3’-甲氧基苯基)乙醇，產(chǎn)物經(jīng)hplc分析，測得ee值(ee>99％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39-7.32(m,3h),7.31-7.19(m,3h),6.93-6.90(m,2h),6.82-6.79(m,1h),4.73(dd,j＝10.2,3.7hz,1h),3.80(s,3h),3.74(d,j＝13.1hz,1h),3.53(d,j＝13.1hz,1h),2.60-2.51(m,2h),2.31(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ159.73,143.94,138.15,129.36,129.11,128.45,127.38,118.22,113.13,111.17,69.27,65.41,62.36,55.24,41.74.

實施例7：從2-(芐基(甲基)胺)-1-(2’-甲氧基苯基)乙酮鹽酸鹽制備2-(芐基(甲基)胺)-1-(2’-甲氧基苯基)乙醇

在高純氬氣氛圍下，將[ir(cod)cl]2(1.34mg，2μmmol)和手性配體(2.32mg，r＝^tbu，4μmmol)溶于異丙醇(2ml)中，在室溫條件下攪拌3小時，得到橙色澄清溶液。取100μl橙色澄清溶液，用異丙醇稀釋至10倍體積后，以微量注射器取該橙色溶液20μl(0.002mol％)，加入到2-(芐基(甲基)胺)-1-(2’-甲氧基苯基)乙酮鹽酸鹽(0.2mmol)、異丙醇(2ml)和叔丁醇鉀(1.3mol％)的混合體系中。將反應(yīng)體系置于高壓釜中，在室溫和h2(40atm)條件下攪拌12小時。減壓除去溶劑，柱層析分離(采取硅膠柱，洗脫劑：乙酸乙酯)，得純品2-(芐基(甲基)胺)-1-(2’-甲氧基苯基)乙醇，產(chǎn)物經(jīng)hplc分析，測得ee值(ee>99％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.52(dd,j＝7.5,1.3hz,1h),7.42-7.18(m,6h),6.97-6.95(m,1h),6.83(d,j＝8.2hz,1h),5.16(dd,j＝10.0,3.1hz,3h),3.87(brs,1h),3.79(s,3h),3.75(d,j＝13.1hz,1h),3.53(d,j＝13.1hz,1h),2.69(dd,j＝12.3,3.2hz,1h),2.50-2.47(m,1h),2.32(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ156.25,138.21,130.39,129.22,128.38,128.11,127.29,126.51,120.81,110.07,64.49,63.44,62.16,55.30,41.97.

實施例8：從2-(芐基(甲基)胺)-1-(3’-氟苯基)乙酮鹽酸鹽制備2-(芐基(甲基)胺)-1-(3’-氟苯基)乙醇

在高純氬氣氛圍下，將[ir(cod)cl]2(1.34mg，2μmmol)和手性配體(2.32mg，r＝^tbu，4μmmol)溶于異丙醇(2ml)中，在室溫條件下攪拌3小時，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取該橙色溶液20μl(0.02mol％)，加入到2-(芐基(甲基)胺)-1-(3’-氟苯基)乙酮鹽酸鹽(0.2mmol)、異丙醇(2ml)和叔丁醇鉀(1.3mol％)的混合體系中。將反應(yīng)體系置于高壓釜中，在室溫和h2(40atm)條件下攪拌12小時。減壓除去溶劑，柱層析分離(采取硅膠柱，洗脫劑：乙酸乙酯)，得純品2-(芐基(甲基)胺)-1-(3’-氟苯基)乙醇，產(chǎn)物經(jīng)hplc分析，測得ee值(ee>99％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.45-7.21(m,6h),7.10-7.08(m,2h),6.98-6.88(m,1h),4.73(dd,j＝8.7,5.3hz,1h),3.74(d,j＝13.0hz,1h),3.53(d,j＝13.1hz,1h),2.56-2.52(m,2h),2.32(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ162.99(d,j＝246.4hz),144.99(d,j＝7.1hz),137.99,129.08,128.48,127.46,121.41(d,j＝7.1hz),114.28(d,j＝22.22hz),112.81(d,j＝22.22hz),68.80,65.20,62.34,41.75.

實施例9：從2-(芐基(甲基)胺)-1-(4’-氯苯基)乙酮鹽酸鹽制備2-(芐基(甲基)胺)-1-(4’-氯苯基)乙醇

在高純氬氣氛圍下，將[ir(cod)cl]2(1.34mg，2μmmol)和手性配體(2.32mg，r＝^tbu，4μmmol)溶于異丙醇(2ml)中，在室溫條件下攪拌3小時，得到橙色澄清溶液。取100μl橙色澄清溶液，用異丙醇稀釋至10倍體積后，以微量注射器取該橙色溶液20μl(0.002mol％)，加入到2-(芐基(甲基)胺)-1-(4’-氯苯基)乙酮鹽酸鹽(0.2mmol)、異丙醇(2ml)和叔丁醇鉀(1.3mol％)的混合體系中。將反應(yīng)體系置于高壓釜中，在室溫和h2(40atm)條件下攪拌12小時。減壓除去溶劑，柱層析分離(采取硅膠柱，洗脫劑：乙酸乙酯)，得純品2-(芐基(甲基)胺)-1-(4’-氯苯基)乙醇，產(chǎn)物經(jīng)hplc分析，測得ee值(ee>99％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.38-7.26(m,9h),4.71(dd,j＝9.6,4.5hz,1h),3.74(d,j＝13.0hz,1h),3.53(d,j＝13.0hz,1h),2.56-2.48(m,2h),2.32(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ140.69,138.01,133.09,129.08,128.50,128.48,127.44,127.27,68.76,65.29,62.35,41.75.

實施例10：從2-(芐基(甲基)胺)-1-(2’-氯苯基)乙酮鹽酸鹽制備2-(芐基(甲基)胺)-1-(2’-氯苯基)乙醇

在高純氬氣氛圍下，將[ir(cod)cl]2(1.34mg，2μmmol)和手性配體(2.32mg，r＝^tbu，4μmmol)溶于異丙醇(2ml)中，在室溫條件下攪拌3小時，得到橙色澄清溶液。取100μl橙色澄清溶液，用異丙醇稀釋至10倍體積后，以微量注射器取該橙色溶液20μl(0.002mol％)，加入到2-(芐基(甲基)胺)-1-(2’-氯苯基)乙酮鹽酸鹽(0.2mmol)、異丙醇(2ml)和叔丁醇鉀(1.3mol％)的混合體系中。將反應(yīng)體系置于高壓釜中，在室溫和h2(40atm)條件下攪拌12小時。減壓除去溶劑，柱層析分離(采取硅膠柱，洗脫劑：乙酸乙酯)，得純品2-(芐基(甲基)胺)-1-(2’-氯苯基)乙醇，產(chǎn)物經(jīng)hplc分析，測得ee值(ee>99％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.54(dd,j＝7.7,1.3hz,1h),7.34-7.07(m,8h),5.10(dd,j＝10.3,2.9hz,1h),3.92(brs,1h),3.69(d,j＝13.1hz,1h),3.44(d,j＝13.1hz,1h),2.68-2.65(m,1h),2.35-2.32(m,1h),2.26(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ139.57,138.16,131.72,129.20,129.13,128.47,128.42,127.40,127.34,127.18,66.49,63.22,62.25,41.85.

實施例11：從2-(芐基(甲基)胺)-1-(4’-溴苯基)乙酮鹽酸鹽制備2-(芐基(甲基)胺)-1-(4’-溴苯基)乙醇

在高純氬氣氛圍下，將[ir(cod)cl]2(1.34mg，2μmmol)和手性配體(2.32mg，r＝^tbu，4μmmol)溶于異丙醇(2ml)中，在室溫條件下攪拌3小時，得到橙色澄清溶液。取100μl橙色澄清溶液，用異丙醇稀釋至10倍體積后，以微量注射器取該橙色溶液20μl(0.002mol％)，加入到2-(芐基(甲基)胺)-1-(4’-溴苯基)乙酮鹽酸鹽(0.2mmol)、異丙醇(2ml)和叔丁醇鉀(1.3mol％)的混合體系中。將反應(yīng)體系置于高壓釜中，在室溫和h2(40atm)條件下攪拌12小時。減壓除去溶劑，柱層析分離(采取硅膠柱，洗脫劑：乙酸乙酯)，得純品2-(芐基(甲基)胺)-1-(4’-溴苯基)乙醇，產(chǎn)物經(jīng)hplc分析，測得ee值(ee>99％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37(d,j＝8.2hz,2h),7.32-7.18(m,5h),7.14(d,j＝8.1hz,2h),4.62(dd,j＝9.1,4.5hz,1h),3.66(d,j＝13.0hz,1h),3.45(d,j＝13.0hz,1h),2.45-2.41(m,2h),2.24(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ140.18,136.91,130.37,127.41,126.56,126.38,120.13,67.73,64.15,61.27,40.68.

實施例12：從2-(芐基(甲基)胺)-1-(3’-溴苯基)乙酮鹽酸鹽制備2-(芐基(甲基)胺)-1-(3’-溴苯基)乙醇

在高純氬氣氛圍下，將[ir(cod)cl]2(1.34mg，2μmmol)和手性配體(2.32mg，r＝^tbu，4μmmol)溶于異丙醇(2ml)中，在室溫條件下攪拌3小時，得到橙色澄清溶液。取100μl橙色澄清溶液，用異丙醇稀釋至10倍體積后，以微量注射器取該橙色溶液20μl(0.002mol％)，加入到2-(芐基(甲基)胺)-1-(3’-溴苯基)乙酮鹽酸鹽(0.2mmol)、異丙醇(2ml)和叔丁醇鉀(1.3mol％)的混合體系中。將反應(yīng)體系置于高壓釜中，在室溫和h2(40atm)條件下攪拌12小時。減壓除去溶劑，柱層析分離(采取硅膠柱，洗脫劑：乙酸乙酯)，得純品2-(芐基(甲基)胺)-1-(3’-溴苯基)乙醇，產(chǎn)物經(jīng)hplc分析，測得ee值(ee>99％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.52(s,1h),7.42-7.23(m,7h),7.19(t,j＝7.7hz,1h),4.70(dd,j＝8.6,5.4hz,1h),3.73(d,j＝13.1hz,1h),3.53(d,j＝13.1hz,1h),2.60-2.49(m,2h),2.31(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ144.63,137.98,130.54,129.95,129.08,128.97,128.49,127.47,124.50,122.54,68.76,65.27,62.35,41.72.

實施例13：從2-(叔丁基胺)-1-苯乙酮鹽酸鹽制備2-(叔丁基胺)-1-苯乙醇

在高純氬氣氛圍下，將[ir(cod)cl]2(1.34mg，2μmmol)和手性配體(2.32mg，r＝^tbu，4μmmol)溶于異丙醇(2ml)中，在室溫條件下攪拌3小時，得到橙色澄清溶液。取100μl橙色澄清溶液，用異丙醇稀釋至10倍體積后，以微量注射器取該橙色溶液20μl(0.002mol％)，加入到2-(叔丁基胺)-1-苯乙酮鹽酸鹽(0.2mmol)、異丙醇(2ml)和叔丁醇鉀(1.3mol％)的混合體系中。將反應(yīng)體系置于高壓釜中，在室溫和h2(40atm)條件下攪拌12小時。減壓除去溶劑，柱層析分離(采取硅膠柱，洗脫劑：乙酸乙酯)，得純品2-(叔丁基胺)-1-苯乙醇，產(chǎn)物經(jīng)hplc分析，測得ee值(ee>99％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.51-7.45(m,2h),7.40-7.28(m,3h),5.45(dd,j＝10.6,2.0hz,1h),3.24(dd,j＝12.2,2.3hz,1h),3.06(dd,j＝12.0,10.8hz,1h),1.51(s,9h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ139.87,128.74,128.29,125.85,68.74,58.10,49.66,26.07.

實施例14：從2-(芐基(甲基)胺)-1-(2-噻吩)乙酮鹽酸鹽制備2-(芐基(甲基)胺)-1-(2-噻吩)乙醇

在高純氬氣氛圍下，將[ir(cod)cl]2(1.34mg，2μmmol)和手性配體(2.32mg，r＝^tbu，4μmmol)溶于異丙醇(2ml)中，在室溫條件下攪拌3小時，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取該橙色溶液20μl(0.02mol％)，加入到2-(芐基(甲基)胺)-1-(2-噻吩)乙酮鹽酸鹽(0.2mmol)、異丙醇(2ml)和叔丁醇鉀(1.3mol％)的混合體系中。將反應(yīng)體系置于高壓釜中，在室溫和h2(40atm)條件下攪拌12小時。減壓除去溶劑，柱層析分離(采取硅膠柱，洗脫劑：乙酸乙酯)，得純品2-(芐基(甲基)胺)-1-(2-噻吩)乙醇，產(chǎn)物經(jīng)hplc分析，測得ee值(ee>99％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40-7.21(m,6h),7.01-6.93(m,2h),5.02(dd,j＝10.4,3.5hz,1h),3.73(d,j＝13.0hz,1h),3.56(d,j＝13.1hz,1h),2.77(dd,j＝12.3,10.4hz,1h),2.64(dd,j＝12.4,3.5hz,1h),2.30(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ145.78,138.04,129.09,128.47,127.42,126.62,124.46,123.73,65.94,65.36,62.38,41.72.

實施例15：從2-(芐基(甲基)胺)-1-(2-吡啶)乙酮鹽酸鹽制備2-(芐基(甲基)胺)-1-(2-吡啶)乙醇

在高純氬氣氛圍下，將[ir(cod)cl]2(1.34mg，2μmmol)和手性配體(2.32mg，r＝^tbu，4μmmol)溶于異丙醇(2ml)中，在室溫條件下攪拌3小時，得到橙色澄清溶液。以微量注射器取該橙色溶液20μl(0.02mol％)，加入到2-(芐基(甲基)胺)-1-(2-吡啶)乙酮鹽酸鹽(0.2mmol)、異丙醇(2ml)和叔丁醇鉀(1.3mol％)的混合體系中。將反應(yīng)體系置于高壓釜中，在室溫和h2(40atm)條件下攪拌12小時。減壓除去溶劑，柱層析分離(采取硅膠柱，洗脫劑：乙酸乙酯)，得純品2-(芐基(甲基)胺)-1-(2-吡啶)乙醇，產(chǎn)物經(jīng)hplc分析，測得ee值(ee>99％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.52(d,j＝4.4hz,1h),7.68(td,j＝7.7,1.7hz,1h),7.51(d,j＝7.9hz,1h),7.37-7.22(m,5h),7.17(dd,j＝6.9,5.4hz,1h),4.87(dd,j＝9.8,3.9hz,1h),3.73(d,j＝13.1hz,1h),3.54(d,j＝13.1hz,1h),2.81(dd,j＝12.4,3.9hz,1h),2.66(dd,j＝12.4,9.8hz,1h),2.32(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ161.72,148.64,138.35,136.77,129.06,128.39,127.28,122.34,120.42,70.20,63.83,62.40,41.87.

實施例16：從2-(芐基(甲基)胺)-1-(3’-羥基苯基)乙酮鹽酸鹽制備2-(芐基(甲基)胺)-1-(3’-羥基苯基)乙醇

在高純氬氣氛圍下，將[ir(cod)cl]2(1.34mg，2μmmol)和手性配體(2.32mg，r＝^tbu，4μmmol)溶于異丙醇(2ml)中，在室溫條件下攪拌3小時，得到橙色澄清溶液。取100μl橙色澄清溶液，用異丙醇稀釋至10倍體積后，以微量注射器取該橙色溶液20μl(0.002mol％)，加入到2-(芐基(甲基)胺)-1-(3’-羥基苯基)乙酮鹽酸鹽(0.2mmol)、異丙醇(2ml)和叔丁醇鉀(3mol％)的混合體系中。將反應(yīng)體系置于高壓釜中，在室溫和h2(40atm)條件下攪拌12小時。減壓除去溶劑，柱層析分離(采取硅膠柱，洗脫劑：乙酸乙酯)，得純品2-(芐基(甲基)胺)-1-(3’-羥基苯基)乙醇，產(chǎn)物經(jīng)hplc分析，測得ee值(ee>99％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40-7.24(m,5h),7.16(t,j＝7.8hz,1h),6.91(s,1h),6.83(d,j＝7.6hz,1h),6.77-6.68(m,1h),4.74(dd,j＝10.3,3.6hz,1h),4.10(brs,2h),3.77(d,j＝13.1hz,1h),3.57(d,j＝13.1hz,1h),2.59(dt,j＝12.5,5.4hz,2h),2.33(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ156.17,143.60,137.47,129.57,129.25,128.51,127.56,117.93,114.69,112.83,69.16,65.03,62.18,41.62.

實施例17：從制備2-(芐基(甲基)胺)-1-(3’-羥基苯基)乙酮鹽酸鹽制備2-(芐基(甲基)胺)-1-(3’-羥基苯基)乙醇(s/c＝200000)

在高純氬氣氛圍下，將[ir(cod)cl]2(1.34mg，2μmmol)和手性配體(2.32mg，r＝^tbu，4μmmol)溶于異丙醇(2ml)中，在室溫條件下攪拌3小時，得到橙色澄清溶液。取100μl橙色澄清溶液，用異丙醇稀釋至10倍體積后，以微量注射器取該橙色溶液100μl(0.0005mol％)，加入到2-(芐基(甲基)胺)-1-(3’-羥基苯基)乙酮鹽酸鹽(4mmol)、異丙醇(5ml)和叔丁醇鉀(2.3eq.)的混合體系中。將反應(yīng)體系置于高壓釜中，在30℃和h2(50atm)條件下攪拌24小時。減壓除去溶劑，柱層析分離(采取硅膠柱，洗脫劑：乙酸乙酯)，得純品2-(芐基(甲基)胺)-1-(3’-羥基苯基)乙醇，產(chǎn)物經(jīng)hplc分析，測得ee值(ee>99％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40-7.24(m,5h),7.16(t,j＝7.8hz,1h),6.91(s,1h),6.83(d,j＝7.6hz,1h),6.77-6.68(m,1h),4.74(dd,j＝10.3,3.6hz,1h),4.10(brs,2h),3.77(d,j＝13.1hz,1h),3.57(d,j＝13.1hz,1h),2.59(dt,j＝12.5,5.4hz,2h),2.33(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ156.17,143.60,137.47,129.57,129.25,128.51,127.56,117.93,114.69,112.83,69.16,65.03,62.18,41.62。