本發(fā)明涉及一種去甲文拉法辛的工業(yè)化生產(chǎn)工藝，屬于制藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
2008年2月29日,由wyethpharmsinc制藥公司開發(fā)的抗抑郁新藥琥珀酸去甲文拉法辛(desvenlafaxinesuccinate,dvs)經(jīng)美國食品與藥物管理局(fda)批準(zhǔn)上市,該藥是美國fda批準(zhǔn)治療抑郁癥的首個(gè)5-羥色胺(5-ht)-去甲腎上腺素(na)再攝取抑制劑,是目前全球最廣泛處方用藥的抗抑郁藥。dvs能夠有效抑制5-ht和na重?cái)z,比傳統(tǒng)抗抑郁藥對(duì)5-ht的選擇性吸收抑制效果好,其抗抑郁效果與文拉法辛相似,可用于治療重性抑郁癥(mdd)。
專利wo0059851(同族專利us2012302794)公布了一種制備去甲文拉法辛的方法：即，文拉法辛與脫甲基試劑二苯基膦鋰(由二苯基膦和正丁基鋰制備)在溶劑四氫呋喃中反應(yīng)，回流過夜，得到去甲文拉法辛，收率為73.8％。
專利wo0264543公布了一種制備去甲文拉法辛的方法：即，文拉法辛與三烷基硼氰化物的堿金屬鹽(三仲丁基硼氫化鋰)在60～140℃反應(yīng)得到去甲文拉法辛的堿金屬鹽，然后加酸中和得到去甲文拉法辛。
專利us20040158101(同族專利us6689912)公布了一種制備去甲文拉法辛的方法：即，文拉法辛與1.25倍摩爾當(dāng)量的甲醇鈉和1.11倍摩爾當(dāng)量的十二硫醇在peg-400溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)在190℃下進(jìn)行2小時(shí)，加入異丙醇分離&用鹽酸溶液調(diào)節(jié)ph至9.5，收率為82.5％。
專利wo0059851公布的制備去甲文拉法辛的方法收率低，不利于商業(yè)生產(chǎn)。
專利wo0264543公布的制備去甲文拉法辛的方法中使用的試劑較貴，該工藝成本較高。
專利us20040158101公布的制備去甲文拉法辛的方法中反應(yīng)溫度較高。
本發(fā)明旨在開發(fā)一種新型的去甲文拉法辛工業(yè)化生產(chǎn)工藝。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，本發(fā)明涉及一種新型的去甲文拉法辛工業(yè)化生產(chǎn)工藝。
本發(fā)明去甲文拉法辛的工業(yè)化生產(chǎn)工藝中化學(xué)反應(yīng)式如下所示：
本發(fā)明所述的去甲文拉法辛的工業(yè)化生產(chǎn)工藝，其步驟如下：
1.室溫下向反應(yīng)釜中投入二甲基甲酰胺625.0l。
2.向反應(yīng)釜夾套中通入冷卻水，攪拌并冷卻二甲基甲酰胺至10～15℃。
3.在10～15℃向反應(yīng)釜中投入氫化鈉64.2kg。
4.反應(yīng)物料升溫至15～20℃并攪拌。
5.緩慢投入乙硫醇99.0kg至反應(yīng)釜中。
6.在投入乙硫醇約81.5l后，攪拌速率升至30～50轉(zhuǎn)/分鐘。
7.室溫下攪拌反應(yīng)物料約2小時(shí)。
8.室溫下投入鹽酸文拉法辛125.0kg至反應(yīng)釜中。
9.投入二甲基甲酰胺46.0l至反應(yīng)釜中，然后升溫至25～40℃。
10.加熱反應(yīng)物料至120～150℃。
11.取樣送至qc進(jìn)行tlc檢測。(文拉法辛含量不得過2.0％)
12.若結(jié)果不合格，在120～150℃繼續(xù)反應(yīng)直至文拉法辛含量不超過2.0％。(每隔1小時(shí)送樣至qc檢測)
13.冷卻反應(yīng)物料至25～40℃。
14.在低于40℃投入醋酸96.0kg至反應(yīng)釜中。
15.分批向反應(yīng)釜中投入dm水3125.0l。
16.室溫下投入鹽酸200.0l至反應(yīng)釜中，調(diào)節(jié)ph值至低于3.0。
17.室溫下投入甲苯250.0l至反應(yīng)釜中。
18.攪拌反應(yīng)物料30分鐘，并靜置30分鐘。
19.室溫下分離并轉(zhuǎn)移下層的水層至反應(yīng)釜中，回收有機(jī)層。
20.室溫下投入活性炭6.25kg至反應(yīng)釜中并攪拌30分鐘。
21.投入硅藻土2.0kg至反應(yīng)釜中。
22.反應(yīng)物料過濾至另一反應(yīng)釜中。
23.室溫下投入氫氧化鈉溶液至反應(yīng)釜中，調(diào)節(jié)ph值至7.0～9.5。
24.室溫下攪拌反應(yīng)物料60分鐘。
25.投入反應(yīng)物料至離心機(jī)中，甩干15～30分鐘，用dm水重復(fù)洗滌&甩干三次。
26.向干燥機(jī)中投入濕物料，在50～65℃干燥8～10小時(shí)得去甲文拉法辛，收率95％。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：
本發(fā)明開發(fā)了一種新的合成路徑，使得收率提高，成本降低，反應(yīng)條件要求降低。
1.去甲文拉法辛收率約為95％以上。
2.生產(chǎn)工藝中使用的試劑氫化鈉、乙硫醇和二甲基甲酰胺價(jià)格相對(duì)較低，工藝成本降低。
3.反應(yīng)溫度為120℃～150℃，更加溫和。
具體實(shí)施方式
下面詳細(xì)描述本發(fā)明的實(shí)施例，所述實(shí)施例僅用于解釋本發(fā)明，而不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制。
本發(fā)明的具體實(shí)施例如以下說明。
實(shí)施例1
去甲文拉法辛的工業(yè)化生產(chǎn)工藝，其步驟如下：
1.室溫下向反應(yīng)釜中投入二甲基甲酰胺625.0l。
2.向反應(yīng)釜夾套中通入冷卻水，攪拌并冷卻二甲基甲酰胺至10～15℃。
3.在10～15℃向反應(yīng)釜中投入氫化鈉64.2kg。
4.反應(yīng)物料升溫至15～20℃并攪拌。
5.緩慢投入乙硫醇99.0kg至反應(yīng)釜中。
6.在投入乙硫醇約81.5l后，攪拌速率升至30～50轉(zhuǎn)/分鐘。
7.室溫下攪拌反應(yīng)物料約2小時(shí)。
8.室溫下投入鹽酸文拉法辛125.0kg至反應(yīng)釜中。
9.投入二甲基甲酰胺46.0l至反應(yīng)釜中，然后升溫至25～40℃。
10.加熱反應(yīng)物料至120～150℃。
11.取樣送至qc進(jìn)行tlc檢測。(文拉法辛含量不得過2.0％)
12.若結(jié)果不合格，在120℃繼續(xù)反應(yīng)直至文拉法辛含量不超過2.0％。(每隔1小時(shí)送樣至qc檢測)
13.冷卻反應(yīng)物料至40℃。
14.在40℃投入醋酸96.0kg至反應(yīng)釜中。
15.分批向反應(yīng)釜中投入dm水3125.0l。
16.室溫下投入鹽酸200.0l至反應(yīng)釜中，調(diào)節(jié)ph值至低于3.0。
17.室溫下投入甲苯250.0l至反應(yīng)釜中。
18.攪拌反應(yīng)物料30分鐘，并靜置30分鐘。
19.室溫下分離并轉(zhuǎn)移下層的水層至反應(yīng)釜中，回收有機(jī)層。
20.室溫下投入活性炭6.25kg至反應(yīng)釜中并攪拌30分鐘。
21.投入硅藻土2.0kg至反應(yīng)釜中。
22.反應(yīng)物料過濾至另一反應(yīng)釜中。
23.室溫下投入氫氧化鈉溶液至反應(yīng)釜中，調(diào)節(jié)ph值至7.0～9.5。
24.室溫下攪拌反應(yīng)物料60分鐘。
25.投入反應(yīng)物料至離心機(jī)中，甩干15～30分鐘，用dm水重復(fù)洗滌&甩干三次。
26.向干燥機(jī)中投入濕物料，在50～65℃干燥8～10小時(shí)得去甲文拉法辛，收率95％。
實(shí)施例2
去甲文拉法辛的工業(yè)化生產(chǎn)工藝，其步驟如下：
1.室溫下向反應(yīng)釜中投入二甲基甲酰胺625.0l。
2.向反應(yīng)釜夾套中通入冷卻水，攪拌并冷卻二甲基甲酰胺至10～15℃。
3.在10～15℃向反應(yīng)釜中投入氫化鈉64.2kg。
4.反應(yīng)物料升溫至15～20℃并攪拌。
5.緩慢投入乙硫醇99.0kg至反應(yīng)釜中。
6.在投入乙硫醇約81.5l后，攪拌速率升至30～50轉(zhuǎn)/分鐘。
7.室溫下攪拌反應(yīng)物料約2小時(shí)。
8.室溫下投入鹽酸文拉法辛125.0kg至反應(yīng)釜中。
9.投入二甲基甲酰胺46.0l至反應(yīng)釜中，然后升溫至25～40℃。
10.加熱反應(yīng)物料至120～150℃。
11.取樣送至qc進(jìn)行tlc檢測。(文拉法辛含量不得過2.0％)
12.若結(jié)果不合格，在150℃繼續(xù)反應(yīng)直至文拉法辛含量不超過2.0％。(每隔1小時(shí)送樣至qc檢測)
13.冷卻反應(yīng)物料至25℃。
14.在25℃投入醋酸96.0kg至反應(yīng)釜中。
15.分批向反應(yīng)釜中投入dm水3125.0l。
16.室溫下投入鹽酸200.0l至反應(yīng)釜中，調(diào)節(jié)ph值至低于3.0。
17.室溫下投入甲苯250.0l至反應(yīng)釜中。
18.攪拌反應(yīng)物料30分鐘，并靜置30分鐘。
19.室溫下分離并轉(zhuǎn)移下層的水層至反應(yīng)釜中，回收有機(jī)層。
20.室溫下投入活性炭6.25kg至反應(yīng)釜中并攪拌30分鐘。
21.投入硅藻土2.0kg至反應(yīng)釜中。
22.反應(yīng)物料過濾至另一反應(yīng)釜中。
23.室溫下投入氫氧化鈉溶液至反應(yīng)釜中，調(diào)節(jié)ph值至7.0～9.5。
24.室溫下攪拌反應(yīng)物料60分鐘。
25.投入反應(yīng)物料至離心機(jī)中，甩干15～30分鐘，用dm水重復(fù)洗滌&甩干三次。
26.向干燥機(jī)中投入濕物料，在50～65℃干燥8～10小時(shí)得去甲文拉法辛，收率95％。
實(shí)施例3：
去甲文拉法辛的工業(yè)化生產(chǎn)工藝，其步驟如下：
1.室溫下向反應(yīng)釜中投入二甲基甲酰胺625.0l。
2.向反應(yīng)釜夾套中通入冷卻水，攪拌并冷卻二甲基甲酰胺至10～15℃。
3.在10～15℃向反應(yīng)釜中投入氫化鈉64.2kg。
4.反應(yīng)物料升溫至15～20℃并攪拌。
5.緩慢投入乙硫醇99.0kg至反應(yīng)釜中。
6.在投入乙硫醇約81.5l后，攪拌速率升至30～50轉(zhuǎn)/分鐘。
7.室溫下攪拌反應(yīng)物料約2小時(shí)。
8.室溫下投入鹽酸文拉法辛125.0kg至反應(yīng)釜中。
9.投入二甲基甲酰胺46.0l至反應(yīng)釜中，然后升溫至25～40℃。
10.加熱反應(yīng)物料至120℃保持20分鐘后，繼續(xù)加熱至150℃繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)。
11.取樣送至qc進(jìn)行tlc檢測。(文拉法辛含量不得過2.0％)
12.冷卻反應(yīng)物料至5℃保持20分鐘后，升溫至35℃。
13.在35℃投入醋酸96.0kg至反應(yīng)釜中。
14.分批向反應(yīng)釜中投入dm水3125.0l。
15.室溫下投入鹽酸200.0l至反應(yīng)釜中，調(diào)節(jié)ph值至低于3.0。
16.室溫下投入甲苯250.0l至反應(yīng)釜中。
17.攪拌反應(yīng)物料30分鐘，并靜置30分鐘。
18.室溫下分離并轉(zhuǎn)移下層的水層至反應(yīng)釜中，回收有機(jī)層。
19.室溫下投入活性炭6.25kg至反應(yīng)釜中并攪拌30分鐘。
20.投入硅藻土2.0kg至反應(yīng)釜中。
21.反應(yīng)物料過濾至另一反應(yīng)釜中。
22.室溫下投入氫氧化鈉溶液至反應(yīng)釜中，調(diào)節(jié)ph值至7.0～9.5。
23.室溫下攪拌反應(yīng)物料60分鐘。
24.投入反應(yīng)物料至離心機(jī)中，甩干15～30分鐘，用dm水重復(fù)洗滌&甩干三次。
25.向干燥機(jī)中投入濕物料，在50～65℃干燥8～10小時(shí)得去甲文拉法辛，收率99.2％。
可見，對(duì)反應(yīng)溫度進(jìn)一步優(yōu)化和精細(xì)控制，可以進(jìn)一步預(yù)想不到的提高收率至非常高的程度。
需要說明的是，以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選具體的實(shí)施例，
若依本發(fā)明的構(gòu)想所作變動(dòng)，其產(chǎn)生的功能作用，仍未超出說明書所涵蓋的精神時(shí)，均應(yīng)在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在本說明書的描述中，參考術(shù)語“一個(gè)實(shí)施例”、“一些實(shí)施例”、“示例”、“具體示例”、或“一些示例”等的描述意指結(jié)合該實(shí)施例或示例描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)包含于本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施例或示例中。在本說明書中，對(duì)上述術(shù)語的示意性表述不一定指的是相同的實(shí)施例或示例。而且，描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)可以在任何的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例或示例中以合適的方式結(jié)合。
盡管已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實(shí)施例，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以理解：在不脫離本發(fā)明的原理和宗旨的情況下可以對(duì)這些實(shí)施例進(jìn)行多種變化、修改、替換和變型，本發(fā)明的范圍由權(quán)利要求及其等同物限定。