專利名稱：緩釋文拉法辛藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物科學(xué)領(lǐng)域，提供了一種包含文拉法辛鹽酸鹽的口服控釋制劑。
背景技術(shù)：
在美國專利US 4,535,186中公開了文拉法辛鹽酸鹽；在4,761,501和6,342,533中公開了文拉法辛及其類似物的生產(chǎn)，這些文獻(xiàn)在此引入作為參考。文拉法辛鹽酸鹽作為一種抗抑郁藥物用于治療廣泛性焦慮癥。其它的用途包括防止嚴(yán)重的抑郁疾病復(fù)發(fā)，及防止兩極神經(jīng)和癲狂疾病、陳舊性創(chuàng)傷性緊張癥、遲發(fā)型黃體階段發(fā)育障礙疾病、抽動-穢語綜合征、神經(jīng)性貪食癥或害羞拖拉者綜合征、注意力缺陷疾病、帕金森氏癥、癲癇癥、小腦功能失調(diào)、肥胖癥或重量增加、大小便失禁、癡呆及相關(guān)疾病。它是優(yōu)選的抗抑郁藥物，當(dāng)它與選擇性的血清素重攝取抑制劑(SSRIs)一起使用時不會引起體重增加。文拉法辛鹽酸鹽是一種苯基乙胺-衍生物，并且與其他抗抑郁藥物(例如，選擇性的血清素-重攝取抑制劑、三環(huán)化物和四環(huán)化物)在化學(xué)上無相關(guān)性。它被命名為(R/S)-1-[2-(二甲胺)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸鹽并具有經(jīng)驗通式C17H27NO2.HCL。文拉法辛的pKa值為9.4，水溶解度為572mg/mL。
一般認(rèn)為抗抑郁藥物作用的神經(jīng)化學(xué)機(jī)制是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的神經(jīng)遞質(zhì)活性的增強(qiáng)。
文拉法辛及其活性代謝物，O-去甲基文拉法辛(ODV)，是神經(jīng)元血清素和去甲腎上腺素重攝取的強(qiáng)抑制劑和多巴胺重攝取的弱抑制劑。文拉法辛不抑制單胺氧化酶并且對毒蕈堿、組胺能或α-1腎上腺素能受體不具有明顯的親和力。
所述藥物用于以每天37.5至375mg的劑量治療抑郁影響疾病(例如嚴(yán)重抑郁癥)(不推薦使用劑量每天超過375mg的緩釋片劑)。所述藥物既可以以立釋片劑(EFFEXOR)也可以以緩釋膠囊(EFFEXOR XR)的形式購得。可購得的持續(xù)釋放膠囊為37.5、75和150mg膠囊，該膠囊在每天大約相同的時間，在早上或晚上單劑量服用。如果需要，采用常規(guī)片劑治療的抑郁癥患者可改為服用最接近日常等量的文拉法辛藥劑的緩釋膠囊(例如，將每天37.5mg兩次替換為每天75mg緩釋膠囊一次)。為了使腸胃不適反應(yīng)最小化，推薦將藥物和食物一起服用。
然而，無論是食物還是服藥時間都沒有發(fā)現(xiàn)它們會影響文拉法辛或其活性代謝物的生物利用度。在質(zhì)量平衡研究的基礎(chǔ)上，單一口服的文拉法辛藥劑的至少92％被吸收。絕對生物利用度為大約45％而血漿蛋白結(jié)合為大約30％。文拉法辛及其活性代謝物，ODV的排出半衰期(T1/2)分別為5±2和11±2小時。
每12小時服用75mg劑量的立釋片劑會使文拉法辛和ODV的Cmax分別為225ng/ml和290ng/ml。對于文拉法辛Tmax是2小時，而對于ODV其為3小時。與服用立釋片劑相比，服用緩釋膠囊能提供一個較慢的吸收速率但是吸收程度相同。相對于立釋文拉法辛片劑，150mg劑量的緩釋膠囊會導(dǎo)致較低Cmax(對于文拉法為150ng/ml而對于ODV其為260ng/ml)。文拉法辛和ODV緩釋膠囊的Tmax分別為5.5小時和9小時。在三天之內(nèi)口服多次藥劑的治療可達(dá)到文拉法辛和ODV的穩(wěn)定狀態(tài)濃度。血漿濃度會因肝腎功能損害而改變而不因性別和年齡改變。不良代謝群體，即帶有低CYP2D6水平的患者與普通(″正?！?代謝群體相比具有升高的文拉法辛水平而具有降低的ODV水平。然而，不需要進(jìn)行藥劑調(diào)整因為曲線(AUCs)下的面積相似。商業(yè)可得到的產(chǎn)品是一種文拉法辛(+)和(-)對映體的外消旋混合物。所有的代謝物是外消旋的。
現(xiàn)有技術(shù)中存在很多技術(shù)用于制備持續(xù)的或控釋藥物制劑?？蒯屟b置或給藥設(shè)備對于本領(lǐng)域人員是公知的，并公開在，例如美國專利US 3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,354,556；5,733,566和6,403,120中，這些文獻(xiàn)的內(nèi)容在此引入作為參考。
美國專利US 6,048,547公開了一種持續(xù)-釋放文拉法辛鹽酸鹽藥物組合物，其中文拉法辛和微結(jié)晶纖維素與聚乙烯氧化物(PEO)相結(jié)合并被壓制成片劑。
商業(yè)可得到的緩釋文拉法辛鹽酸鹽膠囊的控制釋放(EFFEXORsXR)是通過球狀體上的包衣膜擴(kuò)散獲得的并且不是pH依賴的。可購得的EFFEXOR XR是一種每天一次的文拉法辛藥劑形式，其包含纖維素、乙基纖維素、明膠、羥丙基甲基纖維素、鐵氧化物和二氧化鈦。
還需要一種通過簡單而經(jīng)濟(jì)的手段生產(chǎn)的藥物制劑，其能提供脈沖的分送系統(tǒng)(即立釋，然后是持續(xù)釋放)，該系統(tǒng)以立即釋放產(chǎn)品的方式達(dá)到峰值血漿水平，即比控釋藥物制劑要早，然后伴隨著持續(xù)釋放超過24小時。這種結(jié)果允許在設(shè)計的持續(xù)釋放方面有更大的靈活性并提供改進(jìn)了的血漿水平，其中最大血漿濃度(Cmax)可以大幅降低而不伴隨著曲線(AUC)下面積的減小和獲得最大血漿濃度的時間(Tmax)的延長。這樣的分送藥劑形式具有實際的應(yīng)用，并且其對藥物領(lǐng)域作出了有價值的貢獻(xiàn)。本發(fā)明正是提供了這樣一種組合物，并提供了有效而經(jīng)濟(jì)的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明通過努力解決以上以及其他問題，并且提供了一種優(yōu)良的針對文拉法辛、其藥物可接受的鹽和其活性代謝物O-去甲基文拉法辛(ODV)的小藥丸制劑。
因此，本發(fā)明的目的之一是提供一種文拉法辛鹽酸鹽或其活性代謝物(ODV)的口服藥物制劑，該制劑適合于每天給藥一次，并在小于4小時內(nèi)獲得它的最大血漿水平。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種每天服用一次的藥物制劑，該制劑對抑郁或廣泛性焦慮癥的癥狀提供24小時的控制。
本發(fā)明涉及一種新的持續(xù)釋放文拉法辛或其活性代謝物的藥物組合物，該組合物能產(chǎn)生新穎的血漿水平，這種水平在以前的專利或本領(lǐng)域其他文獻(xiàn)上沒有被公開或顯而易見的描述。本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)點沒有被現(xiàn)有技術(shù)公開，但是對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，通過以下說明并結(jié)合附圖
會使它們而變得更加明顯。
發(fā)明概述本發(fā)明的活性成分包括文拉法辛，它的活性代謝物(ODV)及他們的類似物。為了本說明書及其后的權(quán)利要求書的目的，所使用的文拉法辛應(yīng)理解成包括文拉法辛的游離堿和藥學(xué)上可接受的鹽形式，外消旋物及其單個對映體，以及文拉法辛類似物，即作為外消旋物又作為它們各自的對映體。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例涉及將文拉法辛和一種結(jié)合劑應(yīng)用至惰性球體上以形成一種立釋小藥丸。隨后通過采用水不可溶膜形成的聚合物對立釋小藥丸進(jìn)行包衣而形成緩釋小藥丸。藥物從緩釋小藥丸釋放的速率由包衣的厚度和包衣的組成控制。最終藥物制劑包含立釋和緩釋小藥丸的混合物。最終藥物制劑中文拉法辛鹽酸鹽釋放特性由未包衣的立釋小藥丸和緩釋小藥丸的量的變化來控制。立釋和緩釋小藥丸可以被放置在一個膠囊中或采用常規(guī)片劑成型技術(shù)形成一種片劑。
通常，盡管立釋小藥丸與緩釋小藥丸的重量比優(yōu)選為從大約20∶80至大約80∶20，但是兩者的比為從大約90∶10至大約10∶90，。最優(yōu)選的藥劑形式包含大約25-50wt％的立釋小藥丸和大約50-75wt％的緩釋小藥丸。
在一個優(yōu)選實施例中，藥劑形式為每天服用一次，理想的是伴隨或在用餐后，并且在服藥之后小于5小時之內(nèi)，優(yōu)選在1-4小時之間而最優(yōu)選在2-3小時之內(nèi)達(dá)到峰值血漿水平，并提供一天的治療水平。常規(guī)劑量范圍是75-375mg。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供一種用于口服的控釋文拉法辛藥物制劑，所述制劑包含(1)立釋小藥丸，該藥丸包含(a)文拉法辛、它的活性代謝物、它們的同分異構(gòu)物或它們藥學(xué)上可接受的鹽；(b)作為初始材料的惰性小藥丸；以及(c)結(jié)合劑；和(2)緩釋小藥丸，該藥丸包含
(i)核心，該核心包含(a)文拉法辛、它的活性代謝物、它們的同分異構(gòu)物或它們藥學(xué)上可接受的鹽；(b)作為初始材料的惰性小藥丸；以及(c)結(jié)合劑；和(ii)包衣，該包衣包含(a)水不可溶成膜聚合物；以及(iii)任選的第二包衣，其包含(a)第二成膜水不可溶聚合物；本發(fā)明的制劑優(yōu)選是基于帶有包含任何常規(guī)已知小藥丸初始材料的核心的活性小藥丸，初始材料為例如淀粉、糖、微結(jié)晶纖維素、玻璃、植物膠或蠟，且該核心小藥丸具有的直徑范圍從大約15至大約60目，優(yōu)選從大約20至大約40目。優(yōu)選的小藥丸初始材料是糖球體，NF，其包含不小于大約62.5％且不多于大約91.5％的蔗糖。惰性小藥丸的基本特征是其不會與文拉法辛、小藥丸中其它可能的賦型劑或最終要服用該藥丸的患者發(fā)生有害的反應(yīng)。而且，球體應(yīng)該具有一致的膨脹密度、低的易碎性和低的灰塵產(chǎn)生特性。
通過噴灑包含文拉法辛和結(jié)合劑的懸浮液或溶液而將活性藥物層施加至惰性小藥丸上。結(jié)合劑優(yōu)選為具有高的粘附性和合適粘度的成膜聚合物，從而確保糖核心與文拉法辛顆粒之間良好的粘附。所采用的結(jié)合劑可以是本領(lǐng)域已知的任何成膜結(jié)合劑，例如纖維素醚(例如乙基纖維素)、聚氧化物、聚丙烯酸酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨基甲酸乙酯、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。也可以采用前述結(jié)合劑的混合物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，成膜結(jié)合劑是一種水不可溶聚合物例如乙基纖維素。在本發(fā)明的又一實施例中，一種水可溶的成膜結(jié)合劑可以與水不可溶結(jié)合劑相結(jié)合。優(yōu)選的水可溶的成膜結(jié)合劑是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或羥丙基甲基纖維素。
本發(fā)明的活性小藥丸將優(yōu)選包含以下成分
成分優(yōu)選最優(yōu)選文拉法辛30-80％ 45-70％結(jié)合劑 1-20％ 2-15％初始小藥丸 20-70％ 30-50％上表中所有的百分?jǐn)?shù)是以活性小藥丸的總重量計。如果將水不可溶和水可溶的結(jié)合劑聯(lián)合使用，則水不可溶結(jié)合劑應(yīng)該小于總結(jié)合劑的50％，優(yōu)選小于40％而最優(yōu)選小于35％。
采用任何工業(yè)中已知的層化技術(shù)例如流化床包衣、旋轉(zhuǎn)顆?；蚱矫蟀录夹g(shù)將活性藥物層施加至惰性小藥丸上。一種在惰性小藥丸上施加活性層的優(yōu)選方法是采用經(jīng)典的流化床包衣設(shè)備，其組成簡單地包括一個帶有空氣可滲透底部的垂直圓筒。圓筒被要包衣的惰性小藥丸裝滿，讓足夠體積的空氣通過圓筒底部進(jìn)入以使惰性小藥丸懸浮，將要施加的液體噴灑在惰性小藥丸上。相對于噴灑速率來平衡流化空氣溫度從而在構(gòu)建包衣時將惰性小藥丸維持在理想的濕潤水平和粘度。
一旦將活性藥物層施加在惰性小藥丸上，所得產(chǎn)品就被稱為立釋小藥丸或活性小藥丸。
立釋小藥丸采用一種包含水不可溶聚合物(優(yōu)選聚甲基丙烯酸酯)的緩釋包衣組合物進(jìn)行包衣，并且該組合物還包含常用的加工助劑，例如表面活性劑、抗粘著劑以及可塑劑，從而在活性小藥丸上形成一個緩釋包衣。藥物從緩釋小藥丸中的釋放基本上是由藥物通過聚合物包衣的擴(kuò)散來控制的。在最終的制劑中緩釋小藥丸優(yōu)選占總小藥丸的從大約20至大約90wt％，更優(yōu)選從大約40至大約80wt％，最優(yōu)選從大約60至大約75wt％。
水不可溶聚合物優(yōu)選為聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸或它們的混合物。丙烯酸樹脂NE 30D是一種適合于本發(fā)明的聚合物。其它優(yōu)選水不可溶聚合物是纖維素酯，纖維素醚，或纖維素酯醚例如乙基纖維素、纖維素?；?celluloseacylate)、纖維素脫酰化物(cellulose deacylate)、纖維素三?；铩⒋姿崂w維素、醋酸丁酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、單-二-和三-纖維素芳基化物，等等。另外的用于形成外層包衣的水不可溶聚合物包括纖維素乙醛二甲基醋酸酯、醋酸纖維素氨基甲酸乙酯、醋酸纖維素甲基碳酸酯(cellulose acetate methylcarbonate)、纖維素二甲氨基醋酸酯、半滲透性的聚酰胺、聚乙烯醋酸酯、半滲透性的聚氨基甲酸乙酯、半滲透性的磺化的聚苯乙烯、通過陰離子和陽離子共沉淀形成的交聯(lián)選擇性半滲透性的聚合物。
水不可溶聚合物應(yīng)該占緩釋包衣的大約40至大約99％，優(yōu)選為大約50至大約90％，而最優(yōu)選為大約60至大約85％。
在一個本發(fā)明可替換的實施例中，兩個緩釋包衣被施加至立釋小藥丸上。第一緩釋包衣包含聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸或它們的混合物，第二緩釋包衣包含一種纖維素酯、一種纖維素醚或一種纖維素酯醚。
施加至立釋小藥丸的緩釋包衣可以任選地包括一種表面活性劑。所述表面活性劑選自陰離子、陽離子、兩性或非離子表面活性劑，包括二烷基硫代琥珀酸鈉、聚氧乙烯甘油、聚氧乙烯硬脂醚(polyoxyethylenesteryl ether)、丙氧基-乙氧基共聚物、聚氧乙烯脂肪醇酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、乙氧基化氫化海貍油和丁氧基化氫化海貍油。優(yōu)選的表面活性劑是聚山梨醇酯80(吐溫80)。如果在緩釋包衣中采用一種表面活性劑，其濃度應(yīng)該為緩釋包衣總重量30wt％或更少。優(yōu)選的表面活性劑量為大約緩釋包衣的0.01至大約20％，而最優(yōu)選為大約0.1至大約10％。
緩釋包衣還可以任選包括一種抗粘著劑。所述抗粘著劑可以選自已知的任何試劑，例如選自堿土金屬硬脂酸鹽、甘油基單硬脂酸鹽或滑石。優(yōu)選的抗粘著劑是滑石和硬脂酸鎂。以緩釋包衣的總重量計，如果在緩釋包衣中使用抗粘著劑，則其應(yīng)該占大約1至大約15％，而最優(yōu)選大約2％至大約10％。一種抗粘著劑的組合例如滑石和硬脂酸鎂可用于本發(fā)明。
緩釋包衣還可以任選包括一種可塑劑以減小包衣的易碎性?？伤軇┛梢圆捎萌魏伪绢I(lǐng)域已知的能與醋酸纖維素相容的物質(zhì)，包括但不限于醋酸三丁酸檸檬酸酯、三甘油醋酸酯、醋酸三乙基檸檬酸酯、二辛基酞酸酯、二丁基酞酸酯、三乙基檸檬酸酯三丁基檸檬酸酯聚乙烯乙二醇、丙烯乙二醇或它們的混合物。優(yōu)選的可塑劑是三甘油醋酸酯。如果在緩釋包衣中采用可塑劑，使用量范圍是緩釋包衣總重量的從大約0.01至大約30％，優(yōu)選為大約0.1至大約15％。
緩釋包衣通過在溶劑例如丙酮、異丙醇或水中形成聚合物和加工助劑各自溶液或懸浮液并采用任何本領(lǐng)域已知的應(yīng)用技術(shù)例如流化床包衣、旋轉(zhuǎn)顆?；蚱矫蟀露┘又粱钚孕∷幫枭系?。優(yōu)選的方法是流化床。混合的持續(xù)時間、儀器、篩子和其它操作條件的選擇是一般技術(shù)常識并且本領(lǐng)域人員可以調(diào)整的。緩釋小藥丸在烘箱中大約60℃下干燥大約40小時。
包含水不可溶聚合物、抗粘著劑和可塑劑的第二包衣可以被加至緩釋小藥丸上。這些賦形劑的例子見以上所列。優(yōu)選的水不可溶聚合物是醋酸纖維素，抗粘著劑是滑石，而可塑劑是三甘油醋酸酯。包衣采用與以上制備緩釋小藥丸所采用的相同的儀器和工藝來施加。
如果采用第二緩釋包衣，它應(yīng)該在緩釋小藥丸總重量中占大約2-10wt％，優(yōu)選3-7wt％而第一緩釋包衣應(yīng)該占大約10-50wt，優(yōu)選地，15-40wt％。
最終制劑包含立釋小藥丸和緩釋小藥丸的混合物或共混物，所述混合物或共混物被放置在一個明膠膠囊中。通過變化兩種小藥丸的比例可獲得新穎的溶解特征和血漿特征?？商鎿Q地，立釋和緩釋小藥丸可以進(jìn)一步與常規(guī)的片劑賦形劑混合并形成片劑。
藥物以脈沖的方式從最終藥劑形式中釋放，其中一部分立即釋放而一部分緩慢釋放并且持續(xù)延長達(dá)24小時。文拉法辛釋放的速率根據(jù)USP 26標(biāo)準(zhǔn)工藝采用一臺類型2(Type 2)儀器，在50rpm，37℃下用蒸餾水確定。本發(fā)明所制備的控釋制劑在根據(jù)以上描述的步驟檢測時應(yīng)該顯示如下溶解特征時間(小時) 優(yōu)選 最優(yōu)選1 0-55％20-40％4 20-60％ 30-50％8 25-80％ 35-70％12 NLT 30％ NLT 35％24 NLT 50％ NLT 60％NLT＝不小于以下實施例說明本發(fā)明，但并不意味著限制本發(fā)明的范圍。
實施例1本發(fā)明的控釋口服文拉法辛HCl制劑通過首先形成具有如下組成的立釋小藥丸而制備I立釋小藥丸％總重量文拉法辛HCL 60％糖球體30/35 35％乙基纖維素(EC 10Cps)5％文拉法辛HCI的立釋小藥丸通過在異丙醇中溶解乙基纖維素(EC10cps)并在乙基纖維素溶液中懸浮文拉法辛HCI以制成含25％固體內(nèi)容物的懸浮液而形成。然后將活性藥物懸浮液在一臺具有一個Wuster插入管的流化床加工機(jī)器上噴灑至糖球體30/35上直至種子被均勻包衣至具有理想的藥物性能。立釋小藥丸隨后在一臺流化床加工機(jī)器中干燥直至潮濕水平低于2％(通過干燥損失進(jìn)行檢測)。立釋小藥丸隨后通過一個14目篩子和一個25目篩子并將尺寸介于14目和25目之間的小藥丸收集起來。
II.緩釋小藥丸以上步驟I中所得的立釋小藥丸的大約2/3被用于制備具有如下組成的緩釋小藥丸立釋小藥丸(來自以上步驟I)63.38％滑石 4.58％硬脂酸鎂 4.58％吐溫80 0.05％丙烯酸樹脂NE 30D 27.41％首先將滑石懸浮在純水中。在一個單獨的容器中，將吐溫80加入到異丙醇中，然后加入硬脂酸鎂。隨后，將滑石懸浮液加入到硬脂酸鎂懸浮液中。然后，將滑石-硬脂酸鎂懸浮液加入到丙烯酸樹脂NE 30D懸浮液中。隨后將懸浮液在一臺帶有一個Wuster插入管的流化床加工機(jī)器中噴灑至立釋小藥丸上從而形成具有大約36％包衣水平的緩釋小藥丸。將緩釋小藥丸在流化床加工機(jī)器中干燥直至LOD(干燥損失)小于1％。緩釋小藥丸與2％(w/w)滑石混合10分鐘并且隨后在60℃±5℃固化大約40小時。固化的小藥丸通過14和25目篩子。保留在25目篩子上的小藥丸用于制劑中。
將在步驟I中制備的立釋小藥丸和在步驟II中制備的緩釋小藥丸制成膠囊。最終膠囊的藥劑形式包含150mg的文拉法辛，其中立釋小藥丸包含55.5mg的文拉法辛而緩釋小藥丸包含94.5mg的文拉法辛。
然后將所得的文拉法辛膠囊根據(jù)USP 26溶解檢測(類型2)在50rpm，37℃條件下在蒸餾水中進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)其具有如下的釋放特性表1

在實施例1中生產(chǎn)的文拉法辛膠囊給人類患者服用。文拉法辛在服藥大約15分鐘后在血漿中被首次檢測到，并且顯示出持續(xù)釋放超過24小時。檢測涉及兩組隨機(jī)選擇的患者，這些患者在一個開放的、隨機(jī)覆蓋的單劑量禁食研究中接受本實施例中制備的文拉法辛制劑或者接受EFFEXOR2′XR 150mg。在超過72小時后收集血液樣本并分析文拉法辛濃度。EFFEXOR(g)XR作為對照產(chǎn)品并且是一種包含文拉法辛HCl的商業(yè)可得到的藥物。結(jié)果見于表2中。
表2


實施例2本發(fā)明的控釋文拉法辛藥物制劑通過首先形成具有如下組成的立釋小藥丸而制備I.立釋小藥丸％總重量文拉法辛鹽酸鹽 60.0糖球體 34.0PVP(K-30) 4.0EC 10cps2.0文拉法辛HCI立釋小藥丸通過在異丙醇中溶解乙基纖維素(EC 10cps)和PVP(K-30)并在乙基纖維素/PVP溶液中懸浮文拉法辛HCI以制成含30％固體內(nèi)容物的懸浮液而形成。隨后在一臺具有一個Wuster插入管的流化床加工機(jī)器上將活性藥物懸浮液噴灑至糖球30/35上直至種子被均勻包衣至具有理想的藥物性能。立釋小藥丸隨后在一臺流化床加工機(jī)器中干燥直至潮濕水平低于2％(通過干燥損失檢測)。立釋小藥丸隨后通過一個14目篩子和一個25目篩子，并將尺寸介于14目和25目之間的小藥丸收集起來。
II.緩釋小藥丸采用一部分以上步驟I中制備的立釋小藥丸制備本發(fā)明的緩釋小藥丸。緩釋小藥丸具有如下組成％總重量立釋小藥丸(步驟I) 79.37滑石 2.58硬脂酸鎂 2.58吐溫800.03丙烯酸樹脂NE 30D 15.44緩釋小藥丸根據(jù)實施例1中描述的工藝制備，除了將立釋小珠包衣直至獲得22％理論包衣水平。
最終膠囊化的產(chǎn)品包含150mg的文拉法辛堿，其中立釋小藥丸包含55.5mg的文拉法辛堿而緩釋小藥丸包含94.5mg的文拉法辛堿。
所得的文拉法膠囊隨后根據(jù)USP 26溶解檢測(類型2)在50rpm，37℃條件下在蒸餾水中進(jìn)行檢測，其被發(fā)現(xiàn)具有如下的釋放特性表3

將本實施例中生產(chǎn)的文拉法辛膠囊給人類患者服用。文拉法辛顯示持續(xù)釋放超過24小時。體內(nèi)結(jié)果見表4和5。
表4

表5

實施例3本發(fā)明的控釋文拉法辛制劑通過首先形成具有如下組成的立釋小藥丸而制備I立釋小藥丸％總重量文拉法辛鹽酸鹽60.0糖球體35.0EC 10cps 5.0立釋小藥丸根據(jù)在實施例1中描述的工藝來制備。
II.緩釋小藥丸采用一部分以上步驟I中制備的立釋小藥丸制備本發(fā)明的緩釋小藥丸。緩釋小藥丸具有如下組成％總重量立釋小藥丸(步驟I) 71.00滑石3.62硬脂酸鎂3.62吐溫80 0.04丙烯酸樹脂NE 30D21.71緩釋小藥丸根據(jù)實施例1中所描述的工藝進(jìn)行制備。
第二緩釋包衣被施加至在步驟II中制備的緩釋小藥丸上。然后，第二被包衣的緩釋小藥丸具有如下組成
III.第二包衣％總重量文拉法辛持續(xù)釋放的小藥丸(步驟II) 96.0醋酸纖維素2.42滑石 1.21三甘油醋酸酯 0.36采用與制備緩釋小藥丸相同的儀器和工藝將第二包衣施加至在步驟II中制備的緩釋小藥丸上。收集尺寸介于#14and#25目的小藥丸將108mg立釋小藥丸和258.2mg緩釋小藥丸隨后制成膠囊，得到的最終藥劑形式包含大約150mg的文拉法辛堿。
將所得的文拉法辛膠囊隨后根據(jù)USP26溶解檢測(類型2)在50rpm，37℃條件下在蒸餾水中進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)其具有如下的釋放特性表6

將在本實施例中根據(jù)實施例1公開的工藝生產(chǎn)的文拉法辛膠囊給人類患者服用。結(jié)果見表7。
表7


雖然公開一些優(yōu)選和可替換的實施例來說明本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對公開的實施例進(jìn)行修飾。相應(yīng)地，這種說明意圖覆蓋本發(fā)明的所有實施例并且不背離本發(fā)明的精神和范圍。
權(quán)利要求
1.一種用于口服給物的控釋組合物，該組合物包含(1)立釋小藥丸，該藥丸包含(a)文拉法辛、其活性代謝物、它們的同分異構(gòu)體或它們藥學(xué)上可接受的鹽；(b)惰性小藥丸；以及(c)結(jié)合劑；(2)緩釋小藥丸，該藥丸包含(i)核心，該核心包含(a)文拉法辛、其活性代謝物、它們的同分異構(gòu)體或它們藥學(xué)上可接受的鹽；(b)惰性小藥丸；以及(c)結(jié)合劑；(ii)包繞所述核心的包衣，該包衣包含(a)水不可溶聚合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中人體中文拉法辛最大血漿濃度在小于4小時內(nèi)獲得。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的控釋組合物，其中文拉法辛最大血漿濃度在大約1小時至大約4小時內(nèi)獲得。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中(1)所述立釋小藥丸包含(a)30-80％的文拉法辛、其活性代謝物、它們的同分異構(gòu)體或它們藥學(xué)上可接受的鹽；(b)20-70％的惰性小藥丸；以及(c)1-20％的結(jié)合劑；以及(2)所述緩釋小藥丸包含(i)核心，該核心包含(a)30-80％的文拉法辛、其活性代謝物、它們的同分異構(gòu)體或它們藥學(xué)上可接受的鹽；(b)20-70％的惰性小藥丸；以及(c)1-20％的結(jié)合劑；(ii)包衣和任選的第二包衣，如果采用的話，所述包衣包含(a)40-99％的水不可溶聚合物；(b)0-20％的表面活性劑；(c)0-15％的抗粘著劑；和(d)0-30％的可塑劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的控釋組合物，其中(1)所述立釋小藥丸包含(a)45-70％的文拉法辛、其活性代謝物、它們的同分異構(gòu)體或它們藥學(xué)上可接受的鹽；(b)30-50％的惰性小藥丸；以及(c)2-15％的結(jié)合劑；以及(2)所述緩釋小藥丸包含(i)核心，該核心包含(a)50-70％的文拉法辛、其活性代謝物、它們的同分異構(gòu)體或它們藥學(xué)上可接受的鹽；(b)30-50％的惰性小藥丸；以及(c)2-15％的結(jié)合劑；以及(ii)包衣和任選的第二包衣，如果采用的話，所述包衣包含(a)50-90％的水不可溶聚合物；(b)0.1-10％的表面活性劑；(c)2-10％的抗粘著劑；和(d)0.1-15％的可塑劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中所述惰性小藥丸選自淀粉球體、糖、微結(jié)晶纖維素、玻璃、植物膠或蠟，所述惰性小藥丸初始材料具有的直徑范圍從大約15至大約60目。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中所述緩釋小藥丸占總藥物的大約40-80％。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的控釋組合物，其中緩釋小藥丸占總藥物的60-75％。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中所述結(jié)合劑選自纖維素酯、纖維素醚、聚氧化物、聚丙烯酸酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨基甲酸乙酯、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或上述物質(zhì)的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中所述結(jié)合劑是水不可溶聚合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的控釋組合物，其中所述結(jié)合劑是乙基纖維素。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中所述結(jié)合劑是水不可溶聚合物和水可溶聚合物的混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的控釋組合物，其中所述結(jié)合劑是乙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮的混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中所述的水不可溶聚合物選自聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸、纖維素酯、纖維素醚、纖維素酯醚或它們的混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中所述水不可溶聚合物是聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物或丙烯酸。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中所述第二包衣不是任選的。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中所述第一水不可溶聚合物是聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物或丙烯酸。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中所述組合物在根據(jù)USP 26采用一臺類型2儀器在50rpm，37℃條件下在蒸餾水中進(jìn)行檢測時具有如下的溶解特性1小時之后0-55％的文拉法辛被釋放；4小時之后20-60％的文拉法辛被釋放；8小時之后25-80％的文拉法辛被釋放；并且24小時之后不小于50％的文拉法辛被釋放。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的控釋組合物，其中所述組合物在根據(jù)USP26采用一臺類型2儀器在50rpm，37℃條件下在蒸餾水中進(jìn)行檢測時具有如下的溶解特性1小時之后10-40％的文拉法辛被釋放；4小時之后30-50％的文拉法辛被釋放；8小時之后35-70％的文拉法辛被釋放；并且24小時之后不小于60％的文拉法辛被釋放。
20.一種能使文拉法辛的治療血液血漿濃度超過24小時的方法，所述方法包含給需要的患者口服一種能在小于4小時內(nèi)提供文拉法辛峰值血漿血液水平的控釋制劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中文拉法辛的峰值血漿血液水平在大約1小時至大約4小時內(nèi)獲得。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋組合物，其中所述組合物為片劑或膠囊形式。
23.一種控釋組合物，該組合物基本上包括(1)立釋小藥丸，該藥丸基本上包括(a)30-80％的文拉法辛、其活性代謝物、它們的同分異構(gòu)體或它們藥學(xué)上可接受的鹽；(b)20-70％的惰性小藥丸；和(c)1-20％的結(jié)合劑；以及(2)緩釋小藥丸，該藥丸基本上包括(i)核心，該核心基本上包括(a)30-80％的文拉法辛、其活性代謝物、它們的同分異構(gòu)體或它們藥學(xué)上可接受的鹽；(b)20-70％的惰性小藥丸；和(c)1-20％的結(jié)合劑；(ii)包衣，該包衣基本上包括(a)40-99％的水不可溶聚合物；(b)0-30％的表面活性劑；(c)0-15％的抗粘著劑；和(d)0-30％的可塑劑；其中文拉法辛的峰值血漿濃度在小于4小時內(nèi)獲得，且緩釋小藥丸占總藥物的大約40-80％。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的控釋組合物，其中(1)立釋小藥丸基本上包括(a)45-70％的文拉法辛、其活性代謝物、它們的同分異構(gòu)體或它們藥學(xué)上可接受的鹽；(b)30-50％的惰性小藥丸；和(c)2-15％的結(jié)合劑；以及(2)緩釋小藥丸基本上包括(i)核心，該核心基本上包括(a)45-70％的文拉法辛、其活性代謝物、它們的同分異構(gòu)體或它們藥學(xué)上可接受的鹽；(b)30-50％的惰性小藥丸；和(c)2-15％的結(jié)合劑；以及(ii)包衣，該包衣基本上包括(a)50-90％的水不可溶聚合物；(b)0.1-10％的表面活性劑；(c)2-10％的抗粘著劑；和(d)0.1-15％的可塑劑；其中文拉法辛的峰值血漿濃度在小于5小時獲得，且緩釋小藥丸占總藥物的大約60-75％。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的控釋組合物，其中文拉法辛的最大血漿濃度在小于4小時內(nèi)獲得。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的控釋組合物，其中文拉法辛的最大血漿濃度在大約1小時至大約4小時內(nèi)獲得。
27.一種用于口服給藥的控釋組合物，根據(jù)權(quán)利要1所述，該組合物包含(1)立釋小藥丸，該藥丸包含(a)文拉法辛、其活性代謝物、它們的同分異構(gòu)體或它們藥學(xué)上可接受的鹽；(b)惰性小藥丸；和(c)結(jié)合劑；(2)緩釋小藥丸，該藥丸包含(i)核心，該核心包含(a)文拉法辛、其活性代謝物、它們的同分異構(gòu)體或它們藥學(xué)上可接受的鹽；(b)惰性小藥丸；和(c)結(jié)合劑；(ii)包繞核心的包衣，該包衣包含(a)水不可溶聚合物；(iii)第二包衣，該包衣包含(a)水不可溶聚合物；(b)抗粘著劑；和(c)可塑劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的控釋組合物，其中(1)所述立釋小藥丸包含(a)30-80％的文拉法辛、其活性代謝物、同分異構(gòu)物或它們藥學(xué)上可接受的鹽；(b)20-70％的惰性小藥丸；和(c)1-20％的結(jié)合劑；以及(2)所述緩釋小藥丸包含(i)核心，該核心包含(a)30-80％的文拉法辛、其活性代謝物、它們的同分異構(gòu)體或它們藥學(xué)上可接受的鹽；(b)20-70％的惰性小藥丸；和(c)1-20％的結(jié)合劑；(ii)第一包衣，該包衣包含(a)40-99％的水不可溶聚合物；(b)0-20％的表面活性劑；(c)0-15％的抗粘著齊；和(d)0-30％的可塑劑；(iii)第二包衣，該包衣包含(a)30-90％的水不可溶聚合物；(b)5-50％的抗粘著劑；和(c)1-20％的可塑劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的的控釋組合物，其中(1)所述立釋小藥丸包含(a)45-70％的文拉法辛、其活性代謝物、它們的同分異構(gòu)體或它們藥學(xué)上可接受的鹽；(b)30-50％的惰性小藥丸；和(c)2-15％的結(jié)合劑；以及(2)所述緩釋小藥丸包含(i)核心，該核心包含(a)50-70％的文拉法辛、其活性代謝物、同分異構(gòu)物或它們藥學(xué)上可接受的鹽；(b)30-50％的惰性小藥丸；和(c)2-15％的結(jié)合劑；和(ii)第一包衣，該包衣包含(a)50-90％的水不可溶聚合物；(b)0.1-10％的表面活性劑；(c)2-10％的抗粘著劑；和(d)0.1-15％的可塑劑；(iii)第二包衣，該包衣包含(a)45-70％的水不可溶聚合物；(b)20-40％的抗粘著劑；和(c)5-15％的可塑劑。
30.一種控釋組合物，該組合物基本上包括(1)立釋小藥丸，該藥丸基本上包括(a)30-80％的文拉法辛、其活性代謝物、它們的同分異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)20-70％的惰性小藥丸；和(c)1-20％的結(jié)合劑；以及(2)緩釋小藥丸，該藥丸基本上包括(i)核心，該核心基本上包括(a)30-80％的文拉法辛、其活性代謝物、它們的同分異構(gòu)體或它們藥學(xué)上可接受的鹽；(b)20-70％的惰性小藥丸；和(c)1-20％的結(jié)合劑；(ii)包衣，該包衣基本上包括(a)40-99％的水不可溶聚合物；(b)0-30％的表面活性劑；(c)0-15％的抗粘著劑；和(d)0-30％的可塑劑；以及(iii)第二包衣，該包衣包含(a)30-90％的水不可溶聚合物；(b)5-50％的抗粘著劑；和(c)1-20％的可塑劑；其中文拉法辛的峰值血漿濃度在小于4小時內(nèi)獲得，且緩釋小藥丸占總藥物的大約40-80％。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的控釋組合物，其中文拉法辛的最大血漿濃度在大約1小時至大約4小時內(nèi)獲得。
32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的控釋組合物，其中(1)所述立釋小藥丸基本上包括(a)45-70％的文拉法辛、其活性代謝物、它們的同分異構(gòu)體或它們藥學(xué)上可接受的鹽；(b)30-50％的惰性小藥丸；和(c)2-15％的結(jié)合劑；以及(2)所述緩釋小藥丸基本上包括(i)核心，該核心基本上包括(a)45-70％的文拉法辛、其活性代謝物、它們的同分異構(gòu)體或它們藥學(xué)上可接受的鹽；(b)30-50％的惰性小藥丸；和(c)2-15％的結(jié)合劑；和(ii)第一包衣，該包衣基本上包括(a)50-90％的水不可溶聚合物；(b)0.1-10％的表面活性齊；(c)2-10％的抗粘著劑；和(d)0.1-15％的可塑劑；和(iii)第二包衣，該包衣包含(a)45-70％的水不可溶聚合物；(b)20-40％的粉塵劑；和(c)5-15％的可塑劑；其中文拉法辛的峰值血漿濃度在小于4小時內(nèi)獲得，且緩釋小藥丸占總藥物的大約60-75％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含立釋小藥丸和緩釋小藥丸的文拉法辛控釋制劑形式。
文檔編號A61K9/16GK1893929SQ200480033714
公開日2007年1月10日 申請日期2004年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月17日
發(fā)明者M·迪克西, X·X·程, A·南賈, C-M·陳 申請人:安壯奇制藥公司