專利名稱：苯丙氨酸衍生物的固體分散體或固體分散體醫(yī)藥制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有α4整聯(lián)蛋白抑制作用，可用作炎癥性腸疾病等的治療劑的苯丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽的固體分散體或固體分散體醫(yī)藥制劑。此外還涉及上述衍生物或其可藥用的鹽的可溶化醫(yī)藥制劑。
背景技術(shù)：
以往就已知，將難溶性藥物分散于高分子中作為固體分散體，可改善其溶解性、吸收性。例如已知，將灰黃霉素(Griseofulvin)分散于水溶性高分子物質(zhì)聚乙二醇聚合物制成分散體，改善其溶解性等(非專利文獻(xiàn)1)。
本發(fā)明中作為對象的即以式(1)表示的化合物或其可藥用的鹽是具有α4整聯(lián)蛋白抑制作用，可用作炎癥性腸疾病等的治療藥的化合物，也可依據(jù)專利文獻(xiàn)1所記載的方法制造，并且該公報(bào)中記載了配合有式(1)表示的化合物或其可藥用的鹽的片劑、膠囊劑，但并未公開其固體分散體或固體分散體醫(yī)藥制劑。此外，也沒有公開可溶化醫(yī)藥制劑。式(1)表示的化合物或其可藥用的鹽是難溶性藥物，其溶解性、吸收性有改善的余地。
專利文獻(xiàn)1國際公開第02/16329號小冊子非專利文1J.Pharm.Sci.，60，9，pp1281-1302，(1971)發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供式(1)表示的化合物或其可藥用的鹽的溶解性、吸收性得到提高的形態(tài)和醫(yī)藥制劑。
本發(fā)明人從制劑學(xué)觀點(diǎn)出發(fā)，對上述課題進(jìn)行了多方面探討，其結(jié)果是，發(fā)現(xiàn)通過將式(1)表示的化合物或其可藥用的鹽以非晶質(zhì)狀態(tài)和水溶性高分子物質(zhì)形成固體分散體，其溶解性改善，吸收性也改善，從而完成了本發(fā)明。
此外還發(fā)現(xiàn)，通過將式(1)表示的化合物或其可藥用的鹽溶解、分散于增溶劑中，可改善溶解性，吸收性也改善，從而完成了本發(fā)明。此時，也可以添加表面活性劑或可藥用的油。
即，本發(fā)明涉及固體分散劑，其特征在于，式(1)表示的苯丙氨酸化合物(以下簡稱為化合物(I))或其可藥用的鹽以非晶質(zhì)狀態(tài)分散于水溶性高分子物質(zhì)中，其中，[化1] [式中，A表示下式(2)、(3)、(3-1)或(3-2)表示的基團(tuán)的任一種，[化2] (式中，Arm是含有0、1、2、3或4個選自氧原子、硫原子或氮原子的雜原子的環(huán)烷基或芳香環(huán)。式(3-2)中的實(shí)線和虛線的復(fù)合線表示單鍵或雙鍵。此外，U、V、X表示C(＝O)、S(＝O)2、C(-R5)(-R6)、C(＝C(R5)(R6))、C(＝S)、S(＝O)、P(＝O)(-OH)、P(-H)(＝O)的任一種，W表示C(-R7)、氮原子的任一種。
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7分別可以相同也可以不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、低級烷基、取代的低級烷基、低級鏈烯基、取代的低級鏈烯基、低級炔基、取代的低級炔基、環(huán)烷基(環(huán)中也可含有雜原子)、芳基、雜芳基、以環(huán)烷基(環(huán)中也可含有雜原子)取代的低級烷基、以芳基取代的低級烷基、以雜芳基取代的低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、以環(huán)烷基(環(huán)中也可含有雜原子)取代的低級烷氧基和低級烷硫基、以芳基取代的低級烷氧基和低級烷硫基、以雜芳基取代的低級烷氧基和低級烷硫基、環(huán)烷基(環(huán)中也可含有雜原子)氧基、芳氧基、雜芳氧基、羥基低級烷基、羥基低級鏈烯基、羥基低級烷氧基、鹵代低級烷基、鹵代低級烷氧基、鹵代低級烷硫基、鹵代低級鏈烯基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、羧基、低級烷氧基羰基、取代或未取代的氨甲酰基、低級烷酰基、芳?；?、低級烷基磺?；?、取代或未取代的氨磺?；?、銨基的任一種，并且，R5和R6也可結(jié)合形成環(huán)，有時，環(huán)中也可含有1或2個氧原子、氮原子、硫原子。
B表示羥基、低級烷氧基、羥氨基的任一種，E表示氫原子、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、以環(huán)烷基(環(huán)中也可含有雜原子)取代的低級烷基、以芳基取代的低級烷基、以雜芳基取代的低級烷基的任一種，D表示低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、環(huán)烷基(環(huán)中也可含有雜原子)、芳基、雜芳基、以環(huán)烷基(環(huán)中也可含有雜原子)取代的低級烷基、以芳基取代的低級烷基、以雜芳基取代的低級烷基、低級烷氧基、以環(huán)烷基(環(huán)中也可含有雜原子)取代的低級烷氧基、以芳基取代的低級烷氧基、以雜芳基取代的低級烷氧基、環(huán)烷基(環(huán)中也可含有雜原子)氧基、芳氧基、雜芳氧基、羥基低級烷基、羥基低級鏈烯基、羥基低級烷氧基、鹵代低級烷基、鹵代低級烷氧基、鹵代低級鏈烯基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、羧基、低級烷氧基羰基、取代或未取代的氨甲酰基、低級烷?；?、芳?；?、低級烷硫基、低級烷基磺酰基、取代或未取代的氨磺?；娜我环N。
此外，E和D也可以結(jié)合成環(huán)，有時，環(huán)中也可含有1或2個氧原子、氮原子、硫原子。
T表示原子間鍵、C(＝O)、C(＝S)、S(＝O)、S(＝O)2、N(H)-C(＝O)、N(H)-C(＝S)的任一種，
J和J’分別可以相同也可不同，表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、硝基的任一種。)本發(fā)明還涉及將上述固體分散體經(jīng)過例如選自混合工序、制粒工序、混煉工序、壓片工序、膠囊填充工序、包衣工序的1種或1種以上的工序，制劑加工而成的固體分散體醫(yī)藥制劑。
本發(fā)明還涉及將含有上述固體分散體的核成分用包衣劑包衣而成的固體分散體醫(yī)藥制劑。
本發(fā)明還涉及固體分散體的制造方法，其特征在于，采用將上述化合物(I)或其可藥用的鹽(i)以及水溶性高分子物質(zhì)溶解或分散到有機(jī)溶劑后，將有機(jī)溶劑除去；或(ii)在加熱下溶解或分散于水溶性高分子物質(zhì)后，冷卻；或(iii)在加熱及加壓下溶解或分散于水溶性高分子物質(zhì)后，冷卻；或(iv)和水溶性高分子物質(zhì)一起混合后，粉碎的任一工序進(jìn)行制造。
本發(fā)明還涉及含有上述化合物(I)或其可藥用的鹽和增溶劑的可溶化醫(yī)藥制劑。


圖1是表示實(shí)施例1的粉末X射線衍射圖的說明圖。
圖2是表示將實(shí)施例12和13的固體分散體、實(shí)施例25的可溶化醫(yī)藥制劑、比較例1的混懸液、以及比較例2的普通片劑，口服給予小獵犬時，化合物A的血漿濃度變化的說明圖。
圖3是表示將實(shí)施例14～18的固體分散體醫(yī)藥制劑、比較例1的混懸液、以及比較例2的普通片劑，口服給予小獵犬時，化合物A的血漿濃度變化的說明圖。
圖4時表示將實(shí)施例19～24的固體分散體醫(yī)藥制劑，口服給予小獵犬時，化合物A的血漿濃度變化的說明圖。
圖5是表示將實(shí)施例26的固體分散體醫(yī)藥制劑，口服給予小獵犬時，化合物A的血漿濃度變化的說明圖。
具體實(shí)施例方式
本說明書中，對于式(1)、(2)、(3)、(3-1)和(3-2)的各基團(tuán)的定義，低級烷基等的“低級”一詞指的是碳原子數(shù)為1～6的基團(tuán)，優(yōu)選碳原子數(shù)為1～4。作為烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷?；⑼榘被鹊某煞值耐榛?、鏈烯基、炔基可以是直鏈或支鏈。作為烷基的例子，可以舉出，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等，優(yōu)選碳原子數(shù)為1～6，更優(yōu)選為1～4。鏈烯基可舉出乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等，優(yōu)選碳原子數(shù)為2～6，更優(yōu)選為2～4。炔基可舉出乙炔基、丙炔基、丁炔基等，優(yōu)選碳原子數(shù)為2～8，更優(yōu)選為2～4。環(huán)烷基指的是取代或未取代的環(huán)烷基，例如可舉出，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、降冰片烷基、金剛烷基、環(huán)己烯基等，優(yōu)選碳原子數(shù)為3～8，更優(yōu)選為3～5。烷氧基可舉出甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等，優(yōu)選碳原子數(shù)為1～6，更優(yōu)選為1～4。
雜原子可舉出氮、氧、硫等。鹵原子表示氟、氯、溴、碘。鹵代烷基可舉出，氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、三氟乙基、五氟甲基等。鹵代烷氧基等可舉出，三氯甲氧基、三氟甲氧基等。羥基烷基可舉出羥甲基、羥乙基等。環(huán)中也可含有雜原子的環(huán)烷基可以是取代的也可以是未取代的，例如優(yōu)選，環(huán)戊基、環(huán)己基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、尿嘧啶基等4～8員環(huán)，更優(yōu)選5～7員環(huán)。
芳基指的是取代或未取代的芳基，可舉出苯基、1-萘基、2-萘基等，優(yōu)選苯基和取代的苯基，更優(yōu)選以鹵原子、烷氧基、烷基、羥基、鹵代烷基、鹵代烷氧基作為取代基。雜芳基指的是取代或未取代的雜芳基，可舉出吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、三嗪基(トリアジル)、呋喃基、噻吩基、異唑基、異噻唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、咪唑基等，優(yōu)選吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基及取代的吡啶基、呋喃基、噻吩基等，更優(yōu)選以鹵原子、烷氧基、烷基、羥基、鹵代烷基、鹵代烷氧基作為取代基。以芳基取代的低級烷基，例如可舉出，取代或未取代的芐基、取代或未取代的苯乙基等，尤其優(yōu)選以鹵原子、烷氧基、烷基、羥基、鹵代烷基、鹵代烷氧基作為取代基。作為以雜芳基取代的低級烷基的例子，例如可以舉出吡啶甲基，更優(yōu)選以鹵原子、烷氧基、烷基、羥基、鹵代烷基、鹵代烷氧基作為取代基。
作為烷?；?，可舉出，甲?；?、乙?；?、丙酰基、丁?；⑿挛祯；取Ｗ鳛榉减；?，分別可舉出取代或未取代的苯甲?；?、吡啶羰基等，尤其優(yōu)選以鹵原子、烷氧基、烷基、羥基、鹵代烷基、鹵代烷氧基作為取代基。作為鹵代烷?；梢耘e出三氯乙?；⑷阴；取Ｗ鳛橥榛酋；梢耘e出甲磺?；⒁一酋；取Ｗ鳛榉蓟酋；?，可以舉出苯磺?；妆交酋；取Ｗ鳛殡s芳基磺?；?，可以舉出吡啶磺酰基等。作為鹵代烷基磺酰基，可以舉出三氟甲磺酰基等。作為烷氧基羰基，可舉出甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等，此外，作為芳基取代的烷氧基羰基，可以舉出，芐氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基等。
作為取代的氨甲?；梢耘e出，甲基氨甲酰基、苯基氨甲?；⑷〈谋交奔柞；龋绕鋬?yōu)選以鹵原子、烷氧基、烷基、羥基、鹵代烷基、鹵代烷氧基作為取代基。作為取代的硫代氨甲?；?，可以舉出，甲硫基氨甲酰基、苯硫基氨甲酰基、取代的苯硫基氨甲?；?，尤其優(yōu)選以鹵原子、烷氧基、烷基、羥基、鹵代烷基、鹵代烷氧基作為取代基。本說明書中的取代的氨基指的是單取代或雙取代的氨基，作為其取代基，可以舉出低級烷基、以芳基取代的低級烷基、以雜芳基取代的低級烷基、低級烷?；?、芳?；?、鹵代低級烷?；⒌图壨榛酋；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；Ⅺu代烷基磺?；?、低級烷氧基羰基、芳基取代的低級烷氧基羰基、取代或未取代的氨甲?；?、取代或未取代的硫代氨甲酰基。作為銨基，例如可舉出三烷基銨基。
此外，本發(fā)明的式(1)所示苯丙氨酸化合物，由于含有手性碳，因此也可認(rèn)為是旋光異構(gòu)體，本發(fā)明所示的化合物也可含有該旋光異構(gòu)體。但優(yōu)選L體。
此外，對于存在非對映異構(gòu)體(ジアテステレマ一)的化合物而言，也包括其非對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體混合物。此外，本發(fā)明式(1)所示苯丙氨酸化合物，由于含有移動性氫原子，可認(rèn)為是多種互變異構(gòu)體，本發(fā)明所示的化合物也包含該互變異構(gòu)體。此外，本發(fā)明化合物中的羧基，可以由在生物體內(nèi)可轉(zhuǎn)變成羧基的適宜取代基取代，作為這樣的取代基，例如可舉出，低級烷氧基羰基。
當(dāng)本發(fā)明式(1)所示的化合物能形成鹽時，其鹽可以是可藥用的化合物，例如，對于式中的羧基等酸性基團(tuán)，可以舉出其和堿金屬(鈉、鉀、銨等)形成的鹽、和堿土金屬(鈣、鎂等)形成的鹽、鋁鹽、鋅鹽、和有機(jī)胺(三乙胺、乙醇胺、嗎啉、哌啶、二環(huán)己胺等)等形成的鹽、和堿性氨基酸(精氨酸、賴氨酸等)形成的鹽。
此外，對于式中存在堿性基團(tuán)時的堿性基團(tuán)，可以舉出其和無機(jī)酸(鹽酸、硫酸、磷酸等)形成的鹽、和有機(jī)羧酸(醋酸、檸檬酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸)形成的鹽、和有機(jī)磺酸(甲磺酸、對甲苯磺酸等)形成的鹽。作為成鹽方法，可通過將式(1)化合物和必要的酸或堿以適當(dāng)比例在溶劑、分散劑中混合，或者是通過以其他鹽的形式經(jīng)陽離子交換或陰離子交換來得到。
此外，本發(fā)明化合物也包含式(1)所示化合物的溶劑合物，例如水合物、醇加成物等。
化合物(I)或其可藥用的鹽，可通過WO02-16329(專利文獻(xiàn)1)記載的方法制備。WO02-16329公報(bào)記載的內(nèi)容也包含在本說明書的記載中。此外，作為化合物(I)的具體例子，可以舉出WO02-16329(專利文獻(xiàn)1)記載的實(shí)施例1～213。
就化合物(I)或其可藥用的鹽而言，式(1)表示的苯丙氨酸化合物優(yōu)選R1表示甲基或乙基，R2、R3、R4表示氫原子、鹵原子、羥基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基、取代的低級炔基、雜芳基、羥基低級烷基、以低級烷基取代的氨基、以低級烷基取代的氨甲?；娜我环N(其中，作為取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基、取代的低級炔基中的取代基，可以舉出氨基、以低級烷基取代的氨基、羧基、低級烷氧基羰基、氰基、低級烷硫基、低級烷基磺?；?。
就化合物(I)或其可藥用的鹽而言，優(yōu)選的例子可舉出，WO02-16329(專利文獻(xiàn)1)記載的實(shí)施例1、108、162、169、122、66、91、99、89、75、147、148、202、201、196、193、198、197。如下所示。
最優(yōu)選的是WO02-16329(專利文獻(xiàn)1)記載的實(shí)施例196。以下記為本化合物(以下稱為化合物(A))。
本發(fā)明中的“固體分散體”指的是將藥物以非晶質(zhì)狀態(tài)分散于水溶性高分子而成的。通過成為這種形式，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明可增加藥物的溶解度。通過固體分散體化，適宜情況是，藥物在USP(美國藥典)24記載的磷酸緩沖液(pH6.8)中的溶解度有望增加1.5倍或1.5倍以上，更好的是增加2倍或2倍以上。此處，溶解度例如可通過如下方法確定，將USP24記載的磷酸緩沖液(pH6.8)500mL保持在37±0.5℃，在其中加入相當(dāng)于20mg化合物(I)的固體分散體，求出50rpm、60分鐘后的藥物溶出量。
本發(fā)明中使用的水溶性高分子物質(zhì)，只要是水溶性，并且能夠溶解或分散化合物(I)或其可藥用的鹽就可以，可使用合成高分子或天然高分子。這些水溶性高分子物質(zhì)，例如優(yōu)選，纖維素類及其衍生物(例如，甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素)；合成高分子(例如，聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯縮乙醛二乙氨基醋酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物-E、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物-RS、甲基丙烯酸共聚物-L、甲基丙烯酸共聚物-LD、甲基丙烯酸共聚物-S、羧基乙烯基聚合物)；天然高分子及糖類(例如，阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸丙二醇酯、瓊脂、明膠、黃蓍膠、黃原酸膠)等。
作為水溶性高分子物質(zhì)，可舉出，甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等，尤其優(yōu)選使用甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素。這些高分子物質(zhì)可以單獨(dú)或者混合使用。
本發(fā)明的固體分散體或固體分散體醫(yī)藥制劑中的化合物(I)和水溶性高分子物質(zhì)的比例，前者為1重量份時，后者優(yōu)選為0.1～100重量份，更優(yōu)選為0.25～20重量份，尤其優(yōu)選為0.5～10重量份。
本發(fā)明的固體分散體，例如可通過溶劑法、熔融法、加熱加壓熔融混煉法、混合粉碎法來制備。
溶劑法是將化合物(I)或其可藥用的鹽和水溶性高分子物質(zhì)一起溶解或分散于有機(jī)溶劑后，將有機(jī)溶劑以常規(guī)方法除去的方法。
作為溶解或分散于有機(jī)溶劑的方法，可舉出，(i)只將化合物(I)或其可藥用的鹽溶解或分散于有機(jī)溶劑，再將該溶液分散于水溶性高分子物質(zhì)的方法，和(ii)將化合物(I)或其可藥用的鹽和水溶性高分子物質(zhì)一起溶解或分散于有機(jī)溶劑的方法。
作為溶劑法所使用的有機(jī)溶劑，只要是可溶解或分散化合物(I)或其可藥用的鹽的，就沒有限制。這樣的有機(jī)溶劑，可舉出脂肪族鹵代烴類(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、醇類(例如，甲醇、乙醇、丙醇)、酮類(例如，丙酮、甲乙酮)、醚類(例如，二乙醚、二丁醚)、脂肪烴類(例如，正己烷、環(huán)己烷、正庚烷)、芳香烴類(例如，苯、甲苯、二甲苯)、有機(jī)酸類(例如，醋酸、丙酸)、酯類(例如，乙酸乙酯)、酰胺類(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺)、以及它們的混合溶劑。這些有機(jī)溶劑中，優(yōu)選鹵代烴類、醇類、它們的混合溶劑。尤其可優(yōu)選舉出二氯甲烷、甲醇、乙醇以及它們的混合溶劑。
此外，作為溶劑法中使用的有機(jī)溶劑，還可舉出，上述有機(jī)溶劑和水的混合溶劑。
作為將化合物(I)或其可藥用的鹽分散并吸附于水溶性高分子物質(zhì)的方法，具體而言，可舉出，將化合物(I)或其可藥用的鹽溶解于有機(jī)溶劑，再將水溶性高分子物質(zhì)溶解或分散于該有機(jī)溶劑，通過常規(guī)方法在減壓或常壓下將該有機(jī)溶劑蒸餾除去的方法，或者是，將化合物(I)或其可藥用的鹽溶解于有機(jī)溶劑，再將水溶性高分子物質(zhì)溶解或分散于該有機(jī)溶劑中，然后將該混合液和賦形劑、崩解劑等助劑一起用攪拌制粒裝置、流化床制粒裝置、噴霧干燥裝置、ボ一レ容器混合器、V型混合裝置等，制?；蚧旌虾?，采用常規(guī)方法在減壓或常壓下將該有機(jī)溶劑蒸餾除去的方法。
有機(jī)溶劑的除去，例如可通過減壓干燥或加熱干燥進(jìn)行。處理壓力、處理溫度、處理時間等條件，盡管會因所使用的化合物、水溶性高分子物質(zhì)、有機(jī)溶劑等而有所差異，但通常處理壓力維持在1mmHg～常壓，處理溫度在室溫～250℃，處理時間在幾分鐘～幾天的范圍內(nèi)。
熔融法指的是將化合物(I)或其可藥用的鹽在加熱下溶解或分散于水溶性高分子物質(zhì)后，再冷卻的方法。作為溶解或分散方法，可舉出將化合物(I)或其可藥用的鹽或水溶性高分子物質(zhì)加熱攪拌到熔點(diǎn)或軟化點(diǎn)以上的方法。此時，可添加增塑劑(例如，聚乙二醇、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、丙二醇、檸檬酸三乙酯、蓖麻油、三醋酸甘油酯)、表面活性劑(例如，十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸醇酯)作為添加劑。
用熔融法制造固體分散體醫(yī)藥制劑，例如可使用帶有加熱的攪拌制粒裝置來制造。
具體而言，預(yù)先制備化合物(I)或其可藥用的鹽和水溶性高分子物質(zhì)的混合物。根據(jù)需要，可在該混合物中添加上述增塑劑、表面活性劑等。盡管處理溫度、處理時間等條件根據(jù)使用的化合物、水溶性高分子物質(zhì)、添加劑等而有所不同，但處理溫度都在室溫～300℃，處理時間在幾分鐘～十幾小時的范圍內(nèi)。此外，冷卻溫度為-100℃～室溫的范圍內(nèi)。
加熱加壓熔融混煉法指的是將化合物(I)或其可藥用的鹽和水溶性高分子物質(zhì)在加熱和加壓下混合的方法。盡管處理螺旋旋轉(zhuǎn)數(shù)、處理溫度、處理時間等條件因使用的化合物、水溶性高分子物質(zhì)、添加劑等而有所不同，處理螺旋旋轉(zhuǎn)數(shù)都在10～500rpm，處理溫度為室溫～300℃，處理時間在幾分鐘～十幾小時的范圍內(nèi)。用加熱加壓熔融混煉法制造固體分散體，例如可采用帶有加熱裝置的雙軸擠壓機(jī)，混煉機(jī)等制造。具體而言，如下制造。
將化合物(I)或其可藥用的鹽和水溶性高分子物質(zhì)以及根據(jù)需要而添加的上述添加劑預(yù)先混合。然后將其以10～200g～g/分鐘的粉體供給速度供給。處理螺旋旋轉(zhuǎn)數(shù)為50～300rpm，處理溫度為25℃～300℃。將該塑性固體分散體用粉碎機(jī)粉碎，得到固體分散體。
混合粉碎法指的是將化合物(I)或其可藥用的鹽和水溶性高分子物質(zhì)一起混合后，粉碎使化合物(I)或其可藥用的鹽成為非晶質(zhì)態(tài)。
混合和粉碎可使用混合機(jī)和粉碎機(jī)，用常規(guī)方法進(jìn)行。此處，優(yōu)選用切磨機(jī)(カッタ一ミル)、球磨機(jī)、錘磨機(jī)、乳缽等將水溶性高分子和化合物(I)粉碎。
本發(fā)明中的固體分散體，可直接作為散劑、細(xì)粒劑、顆粒劑使用，也可依據(jù)常規(guī)方法，再經(jīng)過制劑加工工序(例如，混合工序、制粒工序、混煉工序、壓片工序、膠囊填充工序、包衣工序)，可制成片劑、膠囊劑等固體分散體醫(yī)藥制劑。此處，混合工序指的是，例如，將本發(fā)明的固體分散體通過混合裝置等和其他化合物進(jìn)行混合的工序；制粒工序指的是，例如，將本發(fā)明的固體分散體通過制?；旌涎b置等進(jìn)行制粒的工序；混煉工序指的是，例如，將本發(fā)明的固體分散體通過混煉裝置等進(jìn)行混煉的工序；壓片工序指的是，例如，將本發(fā)明的固體分散體通過壓片裝置等進(jìn)行壓片的工序；膠囊填充工序指的是，例如，將本發(fā)明的固體分散體通過膠囊填充裝置等進(jìn)行膠囊填充的工序；包衣工序指的是，例如，將本發(fā)明的固體分散體用包衣劑通過包衣裝置等進(jìn)行包衣的工序。
制成制劑時，根據(jù)需要，可在其中添加如下添加劑賦形劑(糖類(例如，乳糖、白糖、葡萄糖、還原麥芽糖、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、海藻糖)、淀粉類及其衍生物(例如，部分α淀粉、糊精、支鏈淀粉(プルラン)、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉)、纖維素類(例如，結(jié)晶纖維素、微晶纖維素、結(jié)晶纖維素·羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素)、偏硅酸鋁鎂(メタケイ酸アルミン酸マゲネシウム)、二氧化硅、輕質(zhì)無水硅酸、氨基酸等)、著色劑、矯味劑(例如，蔗糖、天冬酰苯丙氨酸甲酯、甘露糖醇、糊精、糖精、薄荷醇、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸、土常山葉茶(アマチャ)、茴香(ウイキョウ)、乙醇、果糖、木糖醇、甘草酸、精制白糖、L-谷氨酸、環(huán)糊精)、崩解劑(例如，羥丙基纖維素、低取代度羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、α化淀粉、甲基纖維素、藻酸鈉、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、結(jié)晶纖維素、結(jié)晶纖維素·羧甲基纖維素鈉)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石、輕質(zhì)無水硅酸、硬脂酸鈣、氧化鎂、十二烷基硫酸鈉、偏硅酸鋁鎂)、表面活性劑(例如，十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯)等。
本發(fā)明的固體分散體醫(yī)藥制劑中，包含固體分散體的核成分可以是固體分散體本身的粒子，也可以是和其他制劑成分共同制粒形成的。
核成分是固體分散體本身時，優(yōu)選將固體分散體粉碎后整粒。在和其他制劑化成分共同制粒時，優(yōu)選使用例如，攪拌制粒裝置、流化床制粒裝置、擠出制粒裝置、ボ一レ容器混合器、V型混合裝置、噴霧干燥裝置等，進(jìn)行攪拌制粒、流化床制粒、擠出制粒、噴霧干燥制粒。
此外，本發(fā)明固體分散體醫(yī)藥制劑，也可以含有發(fā)泡劑，優(yōu)選在本發(fā)明的固體分散體醫(yī)藥制劑中含有發(fā)泡劑。
本發(fā)明中，發(fā)泡劑沒有特殊限定，通?？梢允呛凶鳛槎趸荚雌鹱饔玫脑噭┖驼T發(fā)二氧化碳釋放的試劑的。作為二氧化碳源起作用的制劑，可以舉出，可藥用的碳酸的單或雙堿式鹽，例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等堿金屬碳酸鹽或堿金屬碳酸氫鹽；碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸鋇等堿土金屬碳酸鹽；碳酸甘氨酸鈉等。這些碳酸的單或雙堿式鹽可以單獨(dú)使用，也可2種或2種以上混合使用。其中，優(yōu)選碳酸氫鈉。此外，誘導(dǎo)二氧化碳釋放的試劑，可舉出，可藥用的有機(jī)酸以及它們的鹽或酸酐，例如，琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、馬來酸、富馬酸、己二酸、檸檬酸酐、琥珀酸酐、檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉、磷酸二氫鈉、草酸、磷酸二氫鉀等。它們可以單獨(dú)使用，也可2種或2種以上混合使用。其中，優(yōu)選酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸，尤其優(yōu)選酒石酸。
本發(fā)明的固體分散體或固體分散體醫(yī)藥制劑中的化合物(A)和發(fā)泡劑的比例，相對于前者1重量份，后者優(yōu)選為0.001～200重量份，更優(yōu)選為0.01～1重量份，進(jìn)一步優(yōu)選為0.06～50重量份。
此外，作為二氧化碳源起作用的試劑的碳酸單或雙堿式鹽和有機(jī)酸及其它們的鹽和酸酐的比例，相對于前者1重量份，后者優(yōu)選為0.01～100重量份，更優(yōu)選為0.1～50重量份，進(jìn)一步優(yōu)選為0.25～25重量份的范圍。碳酸單或雙堿式鹽和有機(jī)酸以及它們的鹽和酸酐的混合方法，優(yōu)選使用ボ一レ容器混合器，V型混合裝置混合或手振蕩混合。
就本發(fā)明的固體分散體醫(yī)藥制劑而言，可以在固體分散體中添加發(fā)泡劑，壓片制成醫(yī)藥制劑，發(fā)泡劑的添加方法可以舉出，制粒時將其與原料和制劑化成分一起添加的方法，和將其混合到制粒后得到的顆粒中的方法。
在發(fā)泡劑和制粒顆粒一起制粒時，可使用例如，攪拌制粒裝置、流化床制粒裝置、擠出制粒裝置、噴霧干燥裝置等，進(jìn)行攪拌制粒、流化床制粒、擠出制粒、噴霧干燥制粒。在添加制粒后得到的顆粒時，優(yōu)選使用ボ一レ容器混合器、V型混合裝置、攪拌制粒以及流化床制粒進(jìn)行混合。
其后，也可以如下添加包衣劑。
本發(fā)明的固體分散體醫(yī)藥制劑中，包衣劑可以使用本制劑領(lǐng)域常用的任何包衣劑，例如，丙烯酸衍生物(例如，甲基丙烯酸共聚物L(fēng)、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D、氨基烷基甲基丙烯酸共聚物E)、纖維素衍生物(例如，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、甲基羥乙基纖維素、オパドライ、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、乙烯基衍生物(例如，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯縮乙醛二乙氨基醋酸酯)、淀粉(糊精、支鏈淀粉)、天然高分子及糖類(例如，蟲膠、明膠、瓊脂、阿拉伯膠)。這些包衣劑可以單獨(dú)，也可以2種或2種以上使用。
例如，優(yōu)選的是，氨基烷基甲基丙烯酸共聚物E、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、甲基羥乙基纖維素、オパドライ、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、糊精、支鏈淀粉、明膠、瓊脂、阿拉伯膠。
包衣時，為增加膜基材的成膜性，增添新的特征，例如也可合并使用增塑劑(例如，聚乙烯醇、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、丙二醇、檸檬酸三乙酯、蓖麻油、三醋酸甘油酯)、或遮光劑(例如，氧化鈦、氧化鐵、三氧化二鐵)。
此處，包衣的量是使得固體分散體的溶出速度幾乎不變的量，制劑的固形分被覆率為，例如，0.1～20重量％，優(yōu)選0.5～10重量％，更為優(yōu)選的1～7重量％。
本發(fā)明的可溶化醫(yī)藥制劑是含有化合物(I)或其可藥用的鹽和增溶劑的可溶化醫(yī)藥制劑，還可以含有表面活性劑或可藥用的油。
可溶化醫(yī)藥制劑中的增溶劑，可舉出，碳酸丙烯酯、丙二醇、聚乙二醇類(例如，聚乙二醇600等)、檸檬酸三乙酯、單脂肪酸甘油酯(例如，單癸酸甘油酯、單油酸甘油酯)、甘油三辛酸酯、聚山梨醇酯80、聚桂醇、聚氧乙烯硬化蓖麻油類、甘油、橄欖油、失水山梨糖醇油酸酯、失水山梨糖醇月桂酸酯、二甘醇單乙醚、中鏈脂肪酸三甘油酯、油醇、油酸、癸酸、鹽酸，優(yōu)選碳酸丙烯酯、丙二醇、聚乙二醇類、檸檬酸三乙酯、單癸酸甘油酯、單油酸甘油酯。
此處，可溶化醫(yī)藥制劑中的表面活性劑，可使用非離子性表面活性劑、離子性表面活性劑和疏水性表面活性劑等。
非離子性表面活性劑，可以舉出，聚氧乙烯型表面活性劑(例如，聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基酚、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯單脂肪酸、聚氧乙烯單聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯固醇、聚氧乙烯植物油、聚氧乙烯氫化植物油)、烷基葡糖苷、烷基麥芽糖苷、烷基硫代葡糖苷、月桂基聚乙二醇甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖酯、蔗糖醚、甘油酯等。此外，還可以舉出，選自脂肪酸、甘油酯、植物油、氫化植物油、氫化植物油和固醇的至少一種和多元醇的反應(yīng)混合物。
離子性表面活性劑，可以舉出，膽汁酸鹽、氨基酸、烷基銨鹽、寡肽或多肽的脂肪酸縮合物、磷脂、溶血磷脂等。
疏水性表面活性劑，可以舉出，聚氧乙烯烷基醚、膽汁酸、乙?；视椭舅狨?、乳酸酯、丙二醇二甘油酯。
優(yōu)選聚氧乙烯型表面活性劑，更優(yōu)選聚氧乙烯硬化蓖麻油(例如，聚氧乙烯硬化蓖麻油50、60、100(HCO50、60、100)、聚氧乙烯單脂肪酸(例如，聚氧乙烯40硬脂酸)、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇(例如，普流尼克、PEP101)。
可溶化醫(yī)藥制劑中的可藥用的油，可舉出，肉豆蔻酸、油酸、大豆油、失水山梨糖醇單脂肪酸酯(例如，失水山梨糖醇單油酸酯)、脂肪酸的甘油酯(例如，油酸甘油酯、辛酸甘油酯、月桂酸甘油酯)、聚氧乙烯硬化蓖麻油(例如，聚氧乙烯硬化蓖麻油10、聚氧乙烯硬化蓖麻油30)。
優(yōu)選碳原子數(shù)為6～18的脂肪酸的甘油酯(例如，油酸甘油酯、辛酸甘油酯、月桂酸甘油酯)、聚氧乙烯硬化蓖麻油(例如，聚氧乙烯硬化蓖麻油10、聚氧乙烯硬化蓖麻油30)。
盡管增溶劑單獨(dú)時也具有可溶化效果，但優(yōu)選和可藥用的表面活性劑或油組合使用。
優(yōu)選由(i)聚氧乙烯型表面活性劑，和(ii)碳原子數(shù)為6～18的脂肪酸的甘油酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、失水山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯的任一種可藥用的油組合而成的可溶化醫(yī)藥制劑。
更優(yōu)選由(i)聚氧乙烯硬化蓖麻油60，和(ii)油酸甘油酯、辛酸甘油酯、月桂酸甘油酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油10、聚氧乙烯硬化蓖麻油30的任一種可藥用的油組合而成的可溶化醫(yī)藥制劑。
化合物(I)或其可藥用的鹽、表面活性劑、增溶劑、可藥用的油等各成分的比例，在設(shè)化合物(I)或其可藥用的鹽為1時，優(yōu)選增溶劑為1～100，表面活性劑為0.1～20，可藥用的油為0.01～20的重量比的范圍。
可溶化醫(yī)藥制劑的制造方法，可舉出，將化合物(I)或其可藥用的鹽用攪拌機(jī)、均質(zhì)器、高壓均質(zhì)器、超聲波、超聲波均質(zhì)器分散、溶解于增溶劑中而制造的方法。在含有表面活性劑、可藥用的油的情況下，可舉出通過在化合物(I)或其可藥用的鹽、增溶劑中添加并混合表面活性劑或可藥用的油制造的方法。
可溶化醫(yī)藥制劑優(yōu)選作為溶液劑、乳劑、填充于膠囊的制劑、將藥物吸附于賦形劑上而成的制劑而進(jìn)行給藥。
乳劑是通過將上述溶液劑與適當(dāng)水溶性稀釋劑混合或者是用該稀釋劑稀釋而成的。填充于膠囊的制劑，例如，可舉出將上述溶液劑填充于明膠而成的制劑。
本發(fā)明包含可使含有化合物(I)或其可藥用的鹽的制劑在胃內(nèi)迅速分解、溶解的固體分散體或固體分散體醫(yī)藥制劑或可溶化醫(yī)藥制劑。
本發(fā)明的固體分散體或固體分散體醫(yī)藥制劑大幅改善生物利用率等藥物動力學(xué)參數(shù)，比混懸劑、普通片劑表現(xiàn)出更優(yōu)越的口服吸收性。本發(fā)明的可溶化醫(yī)藥制劑大幅改善生物利用率等藥物動力學(xué)參數(shù)，比混懸劑、普通片劑表現(xiàn)出更優(yōu)越的口服吸收性。
關(guān)于本發(fā)明的固體分散體、固體分散體醫(yī)藥制劑、可溶化醫(yī)藥制劑，列舉實(shí)施例進(jìn)行說明，但本發(fā)明不被這些實(shí)施例限定。
以下，化合物(A)是WO02-16329(專利文獻(xiàn)1)的實(shí)施例196。
(實(shí)施例1)固體分散體(聚乙烯吡咯烷酮0.1倍量)將化合物(A)15g和聚乙烯吡咯烷酮(コリドンK30、BASF)1.5g加入到二氯甲烷約230g、甲醇約57g中，充分振蕩混合溶解。用噴霧干燥機(jī)，以入口溫度80℃、熱風(fēng)流量42～48mmH2O、噴霧速度8.3g/min，噴霧干燥該液，蒸餾除去溶劑，得到固體分散體。
(實(shí)施例2)固體分散體(聚乙烯吡咯烷酮0.5倍量)將化合物(A)15g和聚乙烯吡咯烷酮(コリドンK30、BASF)7.5g加入到二氯甲烷約227g、甲醇約56g中，充分振蕩混合溶解。用噴霧干燥機(jī)，以入口溫度80℃、熱風(fēng)流量40～48mmH2O、噴霧速度7.9g/min，噴霧干燥該液，蒸餾除去溶劑，得到固體分散體。
(實(shí)施例3)固體分散體(聚乙烯吡咯烷酮1倍量)將化合物(A)10g和聚乙烯吡咯烷酮(コリドンK30、BASF)10g加入到二氯甲烷約226g、甲醇約58g中，充分振蕩混合溶解。用噴霧干燥機(jī)，以入口溫度80℃、熱風(fēng)流量38～44mmH2O、噴霧速度7.7g/min，噴霧干燥該液，蒸餾除去溶劑，得到固體分散體。
(實(shí)施例4)固體分散體(聚乙烯吡咯烷酮5倍量)將化合物(A)3g和聚乙烯吡咯烷酮(コリドンK30、BASF)15g加入到二氯甲烷約227g、甲醇約57g中，充分振蕩混合溶解。用噴霧干燥機(jī)，以入口溫度80℃、熱風(fēng)流量38～46mmH2O、噴霧速度8.2g/min，噴霧干燥該液，蒸餾除去溶劑，得到固體分散體。
(實(shí)施例5)固體分散體(甲基纖維素1倍量)
將化合物(A)3g和甲基纖維素(メトロ一ズSM4、信越化學(xué)工業(yè))3g加入到二氯甲烷約220g、甲醇約55g中，充分振蕩混合溶解。用噴霧干燥機(jī)，以入口溫80℃、熱風(fēng)流量36～40mmH2O、噴霧速度10g/min，噴霧干燥該液，蒸餾除去溶劑，得到固體分散體。
(實(shí)施例6)固體分散體(甲基纖維素0.1倍量)將化合物(A)30g和甲基纖維素(メトロ一ズSM4、信越化學(xué)工業(yè))3g加入到二氯甲烷約220g、甲醇約55g中，充分振蕩混合溶解。用噴霧干燥機(jī)，以入口溫度80℃、熱風(fēng)流量36～40mmH2O、噴霧速度10g/min，噴霧干燥該液，蒸餾除去溶劑，得到固體分散體。
(實(shí)施例7)固體分散體(甲基纖維素0.5倍量)將化合物(A)15g和甲基纖維素(メトロ一ズSM4、信越化學(xué)工業(yè))7.5g加入到二氯甲烷約222g、甲醇約58g中，充分振蕩混合溶解。用噴霧干燥機(jī)，以入口溫度80℃、熱風(fēng)流量40mmH2O、噴霧速度6g/min，噴霧干燥該液，蒸餾除去溶劑，得到固體分散體。
(實(shí)施例8)固體分散體(羥丙基甲基纖維素5倍量)將化合物(A)3g和羥丙基甲基纖維素(メトロ一ズTC-5E、信越化學(xué)工業(yè))15g加入到二氯甲烷約218g、甲醇約56g中，充分振蕩混合溶解。用噴霧干燥機(jī)，以入口溫度80℃、熱風(fēng)流量36～40mmH2O、噴霧速度9g/min，噴霧干燥該液，蒸餾除去溶劑，得到固體分散體。
(實(shí)施例9)固體分散體(羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯5倍量)將化合物(A)3g和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCPHP55、信越化學(xué)工業(yè))15g加入到二氯甲烷約229g、甲醇約57g中，充分振蕩混合溶解。用噴霧干燥機(jī)，以入口溫度80℃、熱風(fēng)流量34～38mmH2O、噴霧速度8.1g/min，噴霧干燥該液，蒸餾除去溶劑，得到固體分散體。
(實(shí)施例10)固體分散體(聚乙二醇5倍量)將化合物(A)3g和聚乙二醇6000(PEG6000、日本油脂)15g加入到二氯甲烷約228g、甲醇約57g中，充分振蕩混合溶解。用噴霧干燥機(jī)，以入口溫度80℃、熱風(fēng)流量36～44mmH2O、噴霧速度8.2g/min，噴霧干燥該液，蒸餾除去溶劑，得到固體分散體。
(實(shí)施例11)固體分散體(聚乙烯吡咯烷酮5倍量)
將化合物(A)100g和聚乙烯吡咯烷酮(コリドンK30)500g加入到塑料袋中，手振蕩約200次進(jìn)行混合。將該混合粉體以約19g/分鐘的速度定量供給于桶內(nèi)溫度設(shè)置為80℃、螺旋旋轉(zhuǎn)數(shù)設(shè)置為192rpm的捏合機(jī)，得到固狀物。將該固狀物用粉碎機(jī)粉碎，得到固體分散體。
(實(shí)施例12)固體分散體(甲基纖維素)在甲基纖維素(SM4、信越化學(xué)工業(yè))10g中加入二氯甲烷80g、甲醇120g，充分混合溶解。在該液26.8g中，加入化合物(A)0.3g，充分振蕩混合溶解。再在該液體中加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-sol、旭化成工業(yè))0.3g，振蕩混合。然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾除去溶劑后，用乳缽粉碎，得到固體分散體。
(實(shí)施例13)固體分散體(羥丙基甲基纖維素)在羥丙基甲基纖維素(TC-5R、信越化學(xué)工業(yè))10g中加入二氯甲烷80g、甲醇120g，充分混合溶解。在該液36.7g中，加入化合物(A)0.3g，充分振蕩混合溶解。再在該液體中加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0.3g，振蕩混合。然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾除去溶劑后，用乳缽粉碎，得到固體分散體。
(實(shí)施例14)固體分散體醫(yī)藥制劑(甲基纖維素 攪拌制粒)在甲基纖維素(SM4信越化學(xué)工業(yè))55g中加入甲醇205g，使甲基纖維素整體潤濕，再在其中加入二氯甲烷820g，攪拌溶解后，添加化合物(A)22g，攪拌溶解。以在此制備的溶液作為后述的噴霧液。在攪拌制粒裝置(深江パウテツクLFS-2)的槽內(nèi)，加入部分α化淀粉(PCS PC-10旭化成工業(yè))150g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol旭化成工業(yè))40g、低取代度羥丙基纖維素(LH-11信越化學(xué)工業(yè))70g、結(jié)晶纖維素(セオラスKG-802信越化學(xué)工業(yè))100g、乳糖(200MDMV)88g，在約80℃循環(huán)溫水的狀態(tài)下，攪拌混合，干燥。之后，將前述制備的噴霧液1000g在氮?dú)鈿饬飨逻厙婌F邊用攪拌制粒裝置制粒，噴霧結(jié)束后，減壓攪拌干燥，得到粗顆粒。此外，根據(jù)需要，用流化床干燥機(jī)進(jìn)行適當(dāng)?shù)淖芳痈稍?。得到的粗顆粒用快速磨機(jī)(speed mill)等整粒機(jī)整粒。整粒得到的顆粒在添加0.5％硬脂酸鎂后，壓片得到片芯。將得到的片芯用羥丙基甲基纖維素進(jìn)行薄膜包衣，得到固體分散體醫(yī)藥制劑。
(實(shí)施例15)固體分散體醫(yī)藥制劑(甲基纖維素流化床制粒)和實(shí)施例14一樣，制備噴霧液，并在流化床制粒裝置(FLO-1フロイント產(chǎn)業(yè))內(nèi)加入PC-10 188g、Ac-Di-Sol 50g、LH-11 63g、セオラスKG-802 125g、制粒乳糖(DCL-11DMV)110g，混合并干燥后，將噴霧液1237g噴霧，進(jìn)行流化床制粒，噴霧結(jié)束后，用流化床制粒裝置干燥，得到顆粒。所得顆粒在添加0.5％硬脂酸鎂后，壓片得到片芯。將得到的片芯用羥丙基甲基纖維素進(jìn)行薄膜包衣，得到固體分散體醫(yī)藥制劑。
(實(shí)施例16)固體分散體醫(yī)藥制劑(甲基纖維素 噴霧干燥制粒)將二氯甲烷3.6kg、甲醇0.9kg、甲基纖維素(SM4信越化學(xué)工業(yè))0.5kg攪拌溶解后，添加Ac-Di-Sol 116g，分散后，再追加添加二氯甲烷2.4kg、甲醇0.6kg后，添加化合物(A)200g，使其溶解分散。將得到的溶液用噴霧干燥機(jī)(TCSD日本車輛)噴霧干燥，得到噴霧干燥粉末。將該粉末0.76Kg再次溶解于二氯甲烷5.6kg和甲醇1.4kg中，再用噴霧干燥機(jī)噴霧干燥，得到噴霧干燥粉末。將得到的噴霧干燥粉末82g、LH-1150g、制粒乳糖(DCL-11DMV)316g、結(jié)晶纖維素(アビセルPH-301旭化成工業(yè))50g混合后，再添加硬脂酸鎂2.5g混合，將得到的粉體壓片后，用羥丙基甲基纖維素進(jìn)行薄膜包衣，得到固體分散體醫(yī)藥制劑。
(實(shí)施例17)固體分散體醫(yī)藥制劑(甲基纖維素 攪拌制粒)在甲基纖維素(SM4信越化學(xué)工業(yè))175g中加入甲醇658g，使甲基纖維素整體潤濕，再在其中加入二氯甲烷2635g，攪拌溶解后，添加化合物(A)35g，攪拌溶解。以在此制備的溶液作為后述的噴霧液。在攪拌制粒裝置(深江パウテックLFS-2)的槽內(nèi)，加入PC-1083g、Ac-Di-Sol 26g、LH-11 39g、セオラスKG-80277g、乳糖200M103g，在約80℃循環(huán)溫水的狀態(tài)下，攪拌混合，干燥。之后，將前述制備的噴霧液1100g在氮?dú)鈿饬飨逻厙婌F邊用攪拌制粒裝置制粒，噴霧結(jié)束后，減壓攪拌干燥，得到粗顆粒。此外，根據(jù)需要，用流化床干燥機(jī)進(jìn)行適當(dāng)?shù)淖芳痈稍?。得到的粗顆粒用快速磨機(jī)等整粒機(jī)整粒。整粒得到的顆粒在添加0.5％硬脂酸鎂后，壓片得到片芯。將得到的片芯用羥丙基甲基纖維素進(jìn)行薄膜包衣，得到固體分散體醫(yī)藥制劑。
(實(shí)施例18)固體分散體醫(yī)藥制劑(羥丙基甲基纖維素 攪拌制粒)在羥丙基甲基纖維素(TC-5E信越化學(xué)工業(yè))116g中加入甲醇302g，使羥丙基甲基纖維素整體潤濕，再在其中加入二氯甲烷705g，攪拌溶解后，添加化合物(A)33g，攪拌溶解。以在此制備的溶液作為后述的噴霧液。在攪拌制粒裝置內(nèi)，加入PCS PC-10112g、Ac-Di-Sol 30g、LH-1138g、セオラスKG-80275g、乳糖200M 51g，在約80℃循環(huán)溫水的狀態(tài)下，攪拌混合，干燥。之后，將前述制備的噴霧液525g在氮?dú)鈿饬飨逻厙婌F邊用攪拌制粒裝置制粒，噴霧結(jié)束后，減壓攪拌干燥，得到粗顆粒。此外，根據(jù)需要，用流化床干燥機(jī)進(jìn)行適當(dāng)?shù)淖芳痈稍铩５玫降拇诸w粒用快速磨機(jī)等整粒機(jī)整粒。整粒得到的顆粒在添加0.5％硬脂酸鎂后，壓片得到片芯。將得到的片芯用羥丙基甲基纖維素進(jìn)行薄膜包衣，得到固體分散體醫(yī)藥制劑。
(實(shí)施例19)固體分散體醫(yī)藥制劑(甲基纖維素 流化床制粒)在甲基纖維素(SM4信越化學(xué)工業(yè))312.5g中加入甲醇約1139g，使甲基纖維素整體潤濕，再在其中加入二氯甲烷約4552.1g，攪拌溶解后，添加化合物(A)250.0g，攪拌溶解。以在此制備的溶液作為后述的噴霧液。在流化床制粒裝置(FLO-1フロイント產(chǎn)業(yè))的槽內(nèi)，加入部分α化淀粉(PCS PC-10旭化成工業(yè))56.0g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol旭化成工業(yè))44.8g、結(jié)晶纖維素(アビセルPH102旭化成工業(yè))84.0g、甘露糖糖(マンニツトP東和化成工業(yè))22.4g，以吸氣溫度90℃混合，干燥后，以噴霧氣壓0.15Mpa、噴霧速度30g/min，將噴霧液3500g噴霧，進(jìn)行流化床制粒，噴霧結(jié)束后，用流化床制粒裝置干燥，得到顆粒。得到的顆粒在添加0.5％硬脂酸鎂后，壓片得到片芯。將得到的片芯用羥丙基甲基纖維素進(jìn)行薄膜包衣，得到固體分散體醫(yī)藥制劑。
(實(shí)施例20)固體分散體醫(yī)藥制劑(甲基纖維素 流化床制粒)在甲基纖維素(SM4信越化學(xué)工業(yè))225.1g中加入甲醇約825.0g，使甲基纖維素整體潤濕，再在其中加入二氯甲烷約3300.0g，攪拌溶解后，添加化合物(A)150.1g，攪拌溶解。以在此制備的溶液作為后述的噴霧液。在流化床制粒機(jī)(FLO-1フロイント產(chǎn)業(yè))內(nèi)，加入PC-1056.0g、Ac-Di-Sol 44.8g、アビセルPH102 84.0g、マンニツトP 22.4g，混合，干燥后，將噴霧液4200g噴霧，進(jìn)行流化床制粒，噴霧結(jié)束后，用流化床制粒裝置干燥，得到顆粒。得到的顆粒在添加0.5％硬脂酸鎂后，壓片得到片芯。將得到的片芯用羥丙基甲基纖維素進(jìn)行薄膜包衣，得到固體分散體醫(yī)藥制劑。
(實(shí)施例21)固體分散體醫(yī)藥制劑(甲基纖維素 流化床制粒)在甲基纖維素(SM4信越化學(xué)工業(yè))198.0g中加入甲醇約728.2g，使甲基纖維素整體潤濕，再在其中加入二氯甲烷約2906.7g，攪拌溶解后，添加化合物(A)132.0g，攪拌溶解。以在此制備的溶液作為后述的噴霧液。在流化床制粒機(jī)(FLO-1フロイント產(chǎn)業(yè))內(nèi)，加入PC-10 70.0g、Ac-Di-Sol 44.8g、アビセルPH10284.0g、制粒乳糖(DCL-11DMV)47.3g，混合，干燥后，將噴霧液3733.0g噴霧，進(jìn)行流化床制粒，噴霧結(jié)束后，用流化床制粒裝置干燥，得到顆粒。得到的顆粒在添加0.5％硬脂酸鎂后，壓片得到片芯。將得到的片芯用羥丙基甲基纖維素進(jìn)行薄膜包衣，得到固體分散體醫(yī)藥制劑。
(實(shí)施例22)固體分散體醫(yī)藥制劑(甲基纖維素 流化床制粒)在甲基纖維素(SM4信越化學(xué)工業(yè))150.0g中加入甲醇約550.0g，使甲基纖維素整體潤濕，再在其中加入二氯甲烷約2200.0g，攪拌溶解后，添加化合物(A)100.0g，攪拌溶解。以在此制備的溶液作為后述的噴霧液。在流化床制粒機(jī)(FLO-1フロイント產(chǎn)業(yè))內(nèi)，加入PC-10 140.0g、Ac-Di-Sol 44.8g、アビセルPH102 84.0g、DCL1155.1g，混合，干燥后，將噴霧液g噴霧，進(jìn)行流化床制粒，噴霧結(jié)束后，用流化床制粒裝置干燥，得到顆粒。得到的顆粒，在添加0.5％硬脂酸鎂后，壓片得到片芯。將得到的片芯用羥丙基甲基纖維素進(jìn)行薄膜包衣，得到固體分散體醫(yī)藥制劑。
(實(shí)施例23)固體分散體醫(yī)藥制劑(甲基纖維素 流化床制粒)在甲基纖維素(SM4信越化學(xué)工業(yè))112.5g中加入甲醇約412.5g，使甲基纖維素整體潤濕，再在其中加入二氯甲烷約1650.0g，攪拌溶解后，添加化合物(A)75.0g，攪拌溶解。以在此制備的溶液作為后述的噴霧液。在流化床制粒機(jī)(FLO-1フロイント產(chǎn)業(yè))內(nèi)，加入PC-10140.0g、Ac-Di-Sol 44.8g、アビセルPH102 84.0g、DCL-1157.4g、低取代度羥丙基纖維素(LH11信越化學(xué)工業(yè))56.0g混合，干燥后，將噴霧液2100g噴霧，進(jìn)行流化床制粒，噴霧結(jié)束后，用流化床制粒裝置干燥，得到顆粒。得到的顆粒在添加0.5％硬脂酸鎂后，壓片得到片芯。將得到的片芯用羥丙基甲基纖維素進(jìn)行薄膜包衣，得到固體分散體醫(yī)藥制劑。
(實(shí)施例24)固體分散體醫(yī)藥制劑(甲基纖維素 流化床制粒)在甲基纖維素(SM4信越化學(xué)工業(yè))150.0g中加入甲醇約555.0g，使甲基纖維素整體潤濕，再在其中加入二氯甲烷約2220.0g，攪拌溶解后，添加化合物(A)75.0g，攪拌溶解。以在此制備的溶液作為后述的噴霧液。在流化床制粒機(jī)(FLO-1フロイント產(chǎn)業(yè))內(nèi)，加入PC-10 140.0g、Ac-Di-Sol 44.8g、アビセルPH102 84.0g、DCL-1157.4g、低取代度羥丙基纖維素(LH11信越化學(xué)工業(yè))56.0g混合，干燥后，將噴霧液2100g噴霧，進(jìn)行流化床制粒，噴霧結(jié)束后，用流化床制粒裝置干燥，得到顆粒。得到的顆粒在添加0.5％硬脂酸鎂后，壓片得到片芯。將得到的片芯用羥丙基甲基纖維素進(jìn)行薄膜包衣，得到固體分散體醫(yī)藥制劑。
(實(shí)施例25)可溶化醫(yī)藥制劑取12N鹽酸2mL，加入碳酸丙烯酯(昭和電工)到20mL。從得到的溶液取6mL，加入碳酸丙烯酯到10mL。取化合物(A)0.3003g，用含有0.72mol/L的鹽酸的碳酸丙烯酯1.514g溶解，然后加入聚乙二醇400 6.00g，充分混合，制備可溶化醫(yī)藥制劑。
(實(shí)施例26)固體分散體醫(yī)藥制劑(發(fā)泡制劑)在甲基纖維素(SM4信越化學(xué)工業(yè)(株))216.0g中加入甲醇792.0g，使甲基纖維素整體潤濕，再在其中加入二氯甲烷3169.8g，攪拌溶解后，添加化合物(A)144.0g，攪拌溶解。以在此制備的溶液作為后述的噴霧液。在流化床制粒機(jī)(FLO-1フロイント產(chǎn)業(yè))的槽內(nèi)，加入部分α化淀粉(PCS PC-10旭化成工業(yè)(株))56.0g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol旭化成工業(yè)(株))44.8g、結(jié)晶纖維素(アビセルPH-102旭化成工業(yè)(株))84.0g、甘露糖醇(マンニツトP東和化成工業(yè)(株))22.4g，以吸氣溫度90℃混合，干燥后，以噴霧氣壓0.15Mpa、噴霧速度30g/min，將噴霧液4230g噴霧，進(jìn)行流化床制粒，噴霧結(jié)束后，用流化床制粒裝置干燥，得到顆粒。將碳酸氫鈉和L-酒石酸以1∶1的質(zhì)量比，用手振蕩混合，將混合物15g添加到上面所得顆粒150g中，用V型混合機(jī)(Mix well blenderV-10德壽工作所)、30rpm混合7分鐘。然后添加0.5％硬脂酸鎂，壓片得到固體分散體醫(yī)藥制劑，為發(fā)泡制劑。
作為比較例，將舉出羧甲基纖維素鈉(CMCNa)混懸液和普通片劑進(jìn)行說明。
(比較例1)CMCNa混懸液精密稱量羧甲基纖維素鈉(CMCNa)粉末2.0g，加入水至400mL，制備0.5％CMCNa溶液。
另外，精密稱量化合物(A)0.2g，用瑪瑙乳缽和CMCNa溶液充分混合到100mL，制備CMCNa混懸液。
(比較例2)普通片劑量取化合物(A)0.3g、制粒乳糖(DCL-11DMV)2.7g、結(jié)晶纖維素(アビセルPH-301旭化成工業(yè))1.35g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol旭化成工業(yè))0.15g、硬脂酸鎂0.02g，用ボルテック混合機(jī)混合。將該粉末壓片，得到普通片劑。
為計(jì)算生物學(xué)利用率，以靜脈注射液進(jìn)行說明。
(參考例1)靜脈內(nèi)給予用液精密稱量化合物(A)0.1g，加入到聚乙二醇400(日本油脂)約30mL中，進(jìn)行超聲波處理，溶解后，再加入聚乙二醇400至50mL，制備靜脈內(nèi)給予用液。
(參考例2)靜脈內(nèi)給予用液精密稱量化合物(A)0.4g，加入到聚乙二醇400(日本油脂)約80mL中，進(jìn)行超聲波處理，溶解后，再加入聚乙二醇400至100mL，制備靜脈內(nèi)給予用液。
本發(fā)明的固體分散體、固體分散體醫(yī)藥制劑以及可溶醫(yī)藥制劑的效果，用試驗(yàn)例進(jìn)行說明。
(試驗(yàn)例1)用粉末X射線測定裝置針對實(shí)施例1～11得到的粉末的結(jié)晶性的有無進(jìn)行評價。粉末X射線衍射圖測定條件顯示如下。
目標(biāo)Cu全自動單色儀電壓45kV電流45mV狹縫發(fā)散1/2°散射1/2°入射光0.15mm掃描速度2°/min2θ范圍5～40°實(shí)施例1～11都顯示了同樣的分析結(jié)果。作為一個例子，實(shí)施例1的固體分散體的粉末X射線衍射分析結(jié)果示于圖1。圖1表明，固體分散體中的化合物A或其可藥用的鹽無結(jié)晶結(jié)構(gòu)。
(試驗(yàn)例2)固體分散體(甲基纖維素)用石蠟薄膜(パラフイルム)覆蓋10mL注射器的針管(フランジ)前端，注入精制水5mL。精確量取實(shí)施例12的固體分散體(甲基纖維素)0.07g，加入到該針管內(nèi)。將推桿插入到針管內(nèi)直到墊圈，充分振搖，用口服用探針，在禁食情況下，強(qiáng)制向小獵犬胃內(nèi)給予10mg/只(每只給予化合物(A)的量為10mg，以下相同)，給予后用30mL精制水在胃內(nèi)沖洗探針。在給予前、給予開始0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小時后采取血漿樣本。
(試驗(yàn)例3)固體分散體(羥丙基甲基纖維素)用石蠟薄膜覆蓋10mL注射器的針管前端，注入精制水5mL。精確量取實(shí)施例13的固體分散體(羥丙基甲基纖維素)0.1285g，加入到該針管內(nèi)。將推桿插入到針管內(nèi)直到墊圈，充分振搖，用口服用探針，在禁食情況下，強(qiáng)制向小獵犬胃內(nèi)給予10mg/只，給予后用30mL精制水在胃內(nèi)沖洗探針。在給予前、給予開始0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小時后采取血漿樣本。
(試驗(yàn)例4)固體分散體醫(yī)藥制劑將實(shí)施例14～18的各固體分散體醫(yī)藥制劑1片，在禁食情況下，以10mg/只的量直接放入小獵犬的口腔內(nèi)，使其咽下，給予精制水20mL。在給予前、給予開始0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小時后采取血漿樣本。
(試驗(yàn)例5)可溶化醫(yī)藥制劑精確稱量實(shí)施例25的可溶化醫(yī)藥制劑0.26g，填充到2號硬質(zhì)膠囊中，在絕食情況下，將其直接放入小獵犬的口腔內(nèi)，使其咽下(10mg/只)，給予精制水20mL。在給予前、給予開始0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小時后采取血漿樣本。
(試驗(yàn)例6)固體分散體醫(yī)藥制劑將實(shí)施例19～24的各固體分散體醫(yī)藥制劑1片，在禁食情況下，以40mg/只的量直接放入小獵犬的口腔內(nèi)，使其咽下，給予精制水30mL。在給予前、給予開始0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小時后采取血漿樣本。
(試驗(yàn)例7)固體分散體醫(yī)藥制劑(含發(fā)泡劑)將實(shí)施例26的各固體分散體醫(yī)藥制劑1片，在禁食情況下，以40mg/只的量直接放入小獵犬的口腔內(nèi)，使其咽下，給予精制水50mL。在給予前、給予開始0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小時后采取血漿樣本。
(比較試驗(yàn)例1)CMCNa混懸液使用口服用探針，強(qiáng)制在小獵犬的胃內(nèi)給予比較例1的羧甲基纖維素鈉(CMCNa)混懸液5mL，給予量為10mg/只，給予后用精制水30mL在胃內(nèi)沖洗探針。在給予前、給予開始0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小時后采取血漿樣本。
(比較試驗(yàn)例2)普通片劑將比較例2的普通片劑1片，在禁食情況下，以10mg/只的量直接放入小獵犬的口腔內(nèi)，使其咽下，給予精制水20mL。在給予前、給予開始0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小時后采取血漿樣本。
(參考試驗(yàn)例1)靜脈內(nèi)給予用液將參考例1的靜脈內(nèi)給予用液在禁食情況下，以10mg/只的量靜脈內(nèi)給予小獵犬，在給予前、給予開始2分鐘、10分鐘、30分鐘、60分鐘、2小時、4小時、6小時、8小時、24小時后采取血漿樣本。
(參考試驗(yàn)例2)靜脈內(nèi)給予用液將參考例2的靜脈內(nèi)給予用液在禁食情況下，以40mg/只的量靜脈內(nèi)給予小獵犬，在給予前、給予開始2分鐘、10分鐘、30分鐘、60分鐘、2小時、4小時、6小時、8小時、24小時后采取血漿樣本。
(i)使用本發(fā)明的固體分散體實(shí)施例12～13、可溶化醫(yī)藥制劑實(shí)施例25、以及比較例1、2的情況，(ii)使用本發(fā)明的固體分散體醫(yī)藥制劑實(shí)施例14～18、以及比較例1、2的情況，(iii)使用本發(fā)明的固體分散體醫(yī)藥制劑實(shí)施例19～24的情況，(iv)使用本發(fā)明的固體分散體醫(yī)藥制劑實(shí)施例26的情況下的各藥物動力學(xué)參數(shù)(Cmax，Tmax，AUC，BA)示于表1、2、3和4。
(i)使用本發(fā)明的固體分散體實(shí)施例12～13、可溶化醫(yī)藥制劑實(shí)施例25、以及比較例1、2的情況，(ii)使用本發(fā)明的固體分散體醫(yī)藥制劑實(shí)施例14～18、以及比較例1、2的情況，(iii)使用本發(fā)明的固體分散體醫(yī)藥制劑實(shí)施例19～24的情況下的各藥物動力學(xué)參數(shù)(Cmax，Tmax，AUC，BA)示于表1、2和3。
此處，Cmax表示各藥物的最高血藥濃度，Tmax表示藥物達(dá)到最高血藥濃度所需時間，AUC表示從給藥開始到給藥8小時這段時間各藥物的血藥濃度曲線下面積，BA表示生物利用度。
表1

*16例的平均值±SE*23例的平均值±SE表2

*16例的平均值±SE*23例的平均值±SE
表3

6例的平均值±SE表4

3例的平均值±SE由表1、表2、表3和表4的藥物動力學(xué)參數(shù)可知，本發(fā)明的固體分散體和固體分散體醫(yī)藥制劑，較之比較例1的CMCNa混懸劑和比較例2的普通片劑，具有更優(yōu)良的口服吸收性。
本發(fā)明的可溶化醫(yī)藥制劑，較之比較例1的CMCNa混懸劑和比較例2的普通片劑，也具有更優(yōu)良的口服吸收性。
本發(fā)明提供難溶性藥物化合物(I)或其可藥用的鹽的溶解性和口服吸收性高的固體分散體醫(yī)藥制劑或固體分散體醫(yī)藥制劑、和可溶化醫(yī)藥制劑。本發(fā)明的固體分散體醫(yī)藥制劑或固體分散體醫(yī)藥制劑、和可溶化醫(yī)藥制劑具有α4整聯(lián)蛋白抑制作用，可用于治療或預(yù)防所有α4整聯(lián)蛋白依賴性的粘附(接著)過程與病態(tài)相關(guān)的炎癥性疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸疾病、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、斯耶格倫綜合征、哮喘、干癬、過敏、糖尿病、心血管性疾病、動脈硬化癥、再狹窄、腫瘤增生、腫瘤轉(zhuǎn)移、移植排斥。
權(quán)利要求
1.固體分散體，其特征在于，以式(1)表示的苯丙氨酸化合物或其可藥用的鹽以非晶質(zhì)狀態(tài)分散在水溶性高分子物質(zhì)中，[化1] [式中，A表示下式(2)、(3)、(3-1)或(3-2)表示的基團(tuán)的任一種，[化2] (式中，Arm是含有0、1、2、3或4個選自氧原子、硫原子或氮原子的雜原子的環(huán)烷基或芳香環(huán)。式(3-2)中的實(shí)線和虛線的復(fù)合線表示單鍵或雙鍵。此外，U、V、X表示C(＝O)、S(＝O)2、C(-R5)(-R6)、C(＝C(R5)(R6))、C(＝S)、S(＝O)、P(＝O)(-OH)、P(-H)(＝O)的任一種，W表示C(-R7)、氮原子的任一種，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7分別可以相同也可以不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、低級烷基、取代的低級烷基、低級鏈烯基、取代的低級鏈烯基、低級炔基、取代的低級炔基、環(huán)烷基(環(huán)中也可含有雜原子)、芳基、雜芳基、以環(huán)烷基(環(huán)中也可含有雜原子)取代的低級烷基、以芳基取代的低級烷基、以雜芳基取代的低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、以環(huán)烷基(環(huán)中也可含有雜原子)取代的低級烷氧基和低級烷硫基、以芳基取代的低級烷氧基和低級烷硫基、以雜芳基取代的低級烷氧基和低級烷硫基、環(huán)烷基(環(huán)中也可含有雜原子)氧基、芳氧基、雜芳氧基、羥基低級烷基、羥基低級鏈烯基、羥基低級烷氧基、鹵代低級烷基、鹵代低級烷氧基、鹵代低級烷硫基、鹵代低級鏈烯基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、羧基、低級烷氧基羰基、取代或未取代的氨甲酰基、低級烷酰基、芳酰基、低級烷基磺?；⑷〈蛭慈〈陌被酋；?、銨基的任一種，并且，R5和R6也可結(jié)合形成環(huán)，有時，環(huán)中也可含有1或2個氧原子、氮原子、硫原子。B表示羥基、低級烷氧基、羥氨基的任一種，E表示氫原子、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、以環(huán)烷基(環(huán)中也可含有雜原子)取代的低級烷基、以芳基取代的低級烷基、以雜芳基取代的低級烷基的任一種，D表示低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、環(huán)烷基(環(huán)中也可含有雜原子)、芳基、雜芳基、以環(huán)烷基(環(huán)中也可含有雜原子)取代的低級烷基、以芳基取代的低級烷基、以雜芳基取代的低級烷基、低級烷氧基、以環(huán)烷基(環(huán)中也可含有雜原子)取代的低級烷氧基、以芳基取代的低級烷氧基、以雜芳基取代的低級烷氧基、環(huán)烷基(環(huán)中也可含有雜原子)氧基、芳氧基、雜芳氧基、羥基低級烷基、羥基低級鏈烯基、羥基低級烷氧基、鹵代低級烷基、鹵代低級烷氧基、鹵代低級鏈烯基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、羧基、低級烷氧基羰基、取代或未取代的氨甲?；⒌图壨轷；⒎减；⒌图壨榱蚧?、低級烷基磺酰基、取代或未取代的氨磺酰基的任一種。此外，E和D也可以結(jié)合成環(huán)，有時，環(huán)中也可含有1或2個氧原子、氮原子、硫原子。T表示原子間鍵、C(＝O)、C(＝S)、S(＝O)、S(＝O)2、N(H)-C(＝O)、N(H)-C(＝S)的任一種，J和J’分別可以相同也可不同，表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、硝基的任一種。]。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體分散體，其中，水溶性高分子物質(zhì)是選自從甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素中選擇的纖維素類或其衍生物；從聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯縮乙醛二乙氨基醋酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物-E、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物-RS、甲基丙烯酸共聚物-L、甲基丙烯酸共聚物-LD、甲基丙烯酸共聚物-S、羧基乙烯基聚合物中選擇的合成高分子；從阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸丙二醇酯、瓊脂、明膠、黃蓍膠、黃原酸膠中選擇的天然高分子或糖類的1種或1種以上的高分子物質(zhì)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體分散體，其中，水溶性高分子物質(zhì)是選自甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮的1種或1種以上的高分子物質(zhì)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的固體分散體，其中，式(1)表示的化合物或其可藥用的鹽與水溶性高分子物質(zhì)的重量比為1∶0.1～1∶100。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的固體分散體，其中，式(1)表示的化合物或其可藥用的鹽與水溶性高分子物質(zhì)的重量比為1∶0.25～1∶20。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的固體分散體，其中，式(1)表示的化合物或其可藥用的鹽與水溶性高分子物質(zhì)的重量比為1∶0.25～1∶10。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的固體分散體，其中，式(1)表示的苯丙氨酸化合物或其可藥用的鹽是，在式(1)中，R1表示甲基或乙基，R2、R3、R4表示氫原子、鹵原子、羥基、取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基、取代的低級炔基、雜芳基、羥基低級烷基、以低級烷基取代的氨基、以低級烷基取代的氨甲?；娜我环N(其中，作為取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基、取代的低級炔基中的取代基，可以舉出氨基、以低級烷基取代的氨基、羧基、低級烷氧基羰基、氰基、低級烷硫基、低級烷基磺?；?的化合物或其可藥用的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的固體分散體，其中，式(1)表示的化合物或其可藥用的鹽是式(A)表示的化合物或其可藥用的鹽[化3]
9.固體分散體醫(yī)藥制劑，其由權(quán)利要求1～8中任一項(xiàng)所述的固體分散體經(jīng)制劑加工而成。
10.固體分散體醫(yī)藥制劑，其包含權(quán)利要求1～8中任一項(xiàng)所述的固體分散體和發(fā)泡劑。
11.固體分散體醫(yī)藥制劑，其將包含權(quán)利要求1～8中任一項(xiàng)所述的固體分散體的核成分用包衣劑包覆而成。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的固體分散體醫(yī)藥制劑，其中，包衣劑是選自氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、甲基羥乙基纖維素、オパドライ、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、糊精、支鏈淀粉、瓊脂以及阿拉伯膠的1種或1種以上的包衣劑。
13.固體分散體制造方法，其特征在于，將式(1)表示的化合物或其可藥用的鹽以及水溶性高分子物質(zhì)溶解或分散于有機(jī)溶劑后，將有機(jī)溶劑除去。
14.固體分散體制造方法，其特征在于，將式(1)表示的化合物或其可藥用的鹽在加熱下溶解或分散于水溶性高分子物質(zhì)后，冷卻。
15.固體分散體制造方法，其特征在于，將式(1)表示的化合物或其可藥用的鹽在加熱及加壓下溶解或分散于水溶性高分子物質(zhì)后，冷卻。
16.固體分散體制造方法，其特征在于，將式(1)表示的化合物或其可藥用的鹽和水溶性高分子物質(zhì)一起混合后，粉碎。
17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的固體分散體制造方法，其中，有機(jī)溶劑是選自鹵代烴類、醇類的1種或1種以上的有機(jī)溶劑。
18.可溶化醫(yī)藥制劑，其特征在于，含有權(quán)利要求1所述的式(1)表示的化合物或其可藥用的鹽和增溶劑。
19.可溶化醫(yī)藥制劑，其特征在于，含有權(quán)利要求1所述的式(1)表示的化合物或其可藥用的鹽、增溶劑和表面活性劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的可溶化醫(yī)藥制劑，其中，含有可藥用的油。
21.根據(jù)權(quán)利要求18～20中任一項(xiàng)所述的可溶化醫(yī)藥制劑，其中，增溶劑選自碳酸丙烯酯、丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、單辛酸甘油酯、單油酸甘油酯。
22.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的可溶化醫(yī)藥制劑，其中，表面活性劑是聚氧乙烯型表面活性劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的可溶化醫(yī)藥制劑，其中，可藥用的油選自碳原子數(shù)6～18的脂肪酸的甘油酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、失水山梨糖醇脂肪酸酯和丙二醇脂肪酸酯。
24.根據(jù)權(quán)利要求20所述的可溶化醫(yī)藥制劑，其中，表面活性劑是聚氧乙烯型表面活性劑，可藥用的油是碳原子數(shù)6～18的脂肪酸的甘油酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、失水山梨糖醇脂肪酸酯和丙二醇脂肪酸酯的任一種。
25.根據(jù)權(quán)利要求18～24中任一項(xiàng)所述的可溶化醫(yī)藥制劑，其中，權(quán)利要求1所述的式(1)表示的化合物或其可藥用的鹽是權(quán)利要求8所述的式(A)表示的化合物或其可藥用的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含式(1)表示的苯丙氨酸化合物[式中，A表示式(2)等，B表示烷氧基等，E表示氫原子等，D表示取代的苯基等，T、U、和V表示羰基等，Arm表示苯環(huán)，R1表示烷基等，R2、R3、R4可以相同或不同，表示氫原子、取代的氨基等，J和J′表示氫原子等]或其可藥用的鹽和水溶性高分子物質(zhì)的固體分散體或固體分散體醫(yī)藥制劑、以及其制造方法，含有化合物(I)或其可藥用的鹽和增溶劑的可溶化醫(yī)藥制劑。該固體分散體醫(yī)藥制劑或可溶化醫(yī)藥制劑，盡管是以式(1)表示的難溶性苯丙氨酸化合物作為有效成分，仍得到溶解性和口服吸收性高的醫(yī)藥制劑。
文檔編號A61K9/20GK1882346SQ200480033660
公開日2006年12月20日 申請日期2004年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月14日
發(fā)明者樋口祐幸, 萩尾博和, 小川憲一, 矢吹昭 申請人:味之素株式會社