專利名稱：罐穿孔器的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及采用常規(guī)手段去除MDI(計(jì)量劑量吸入器)罐的內(nèi)含物而不會(huì)造成與該操作相關(guān)聯(lián)的干擾。這樣，裝置除了能夠精確確定罐的排出部分的藥物含量之外，還能夠分離地精確確定粘附在罐和/或閥部件的內(nèi)側(cè)上的藥物含量。
背景技術(shù)：
在計(jì)量劑量吸入器(metered dose inhaler)領(lǐng)域中廣為公知的是，一些藥物會(huì)與配方相接觸地粘附在罐的側(cè)面和閥部上。所述配方通常具有藥物懸浮液和/或揮發(fā)性推進(jìn)劑中的賦形劑的形式。粘附在生產(chǎn)設(shè)備的內(nèi)表面上和pMDI中的藥物量的信息在產(chǎn)品的開發(fā)中是必要的。
緩解該問題的最有利的方法是在罐的內(nèi)側(cè)涂上例如在WO01/51222和EP642992中所述的低能量涂覆層。
藥物粘附是很重要的問題，原因在于其減小了藥物對(duì)病人的可用性。對(duì)潛在藥物粘附的參數(shù)的測(cè)量需要研究不同的涂覆層并且對(duì)精確確定藥物超額量進(jìn)行計(jì)算。利用生產(chǎn)容器中的藥物濃度可以計(jì)算生產(chǎn)超額量。超額量是在生產(chǎn)期間必須加入到配方中的額外的藥物量，其用于補(bǔ)償在藥品到達(dá)病人之前的儲(chǔ)存期間可能粘附在生產(chǎn)容器中和罐內(nèi)側(cè)上的藥物量。管理機(jī)構(gòu)通常要求超額量小于10％。因此，精確地確定在生產(chǎn)期間和罐壁上的藥物損失是必要的。
還有，所儲(chǔ)存的pMDI在致動(dòng)器內(nèi)部倒置即閥向下時(shí)的傾向讓問題變得更加嚴(yán)重，原因是配方與閥接觸較長的時(shí)間，這造成了配方粘附到閥部件上的可能性。
高的罐超額量的潛在風(fēng)險(xiǎn)來自于倒置的可能性，其中，額外的藥物落回到懸浮液中并且造成高于交付給病人的所需藥劑量。這可以通過在分批試驗(yàn)期間所實(shí)行的藥劑均勻性測(cè)試確定，但這會(huì)導(dǎo)致批量的失敗。
因此，必須在MDI開發(fā)的早期階段確定藥物粘附(如果有的話)的量。將罐冷卻、將其穿孔并且將罐內(nèi)藥物倒出的常規(guī)程序是不精確的，因?yàn)槔鋮s本身會(huì)造成沉積(推進(jìn)劑蒸發(fā)的結(jié)果)或沉積物的破碎，(在后一情況下，導(dǎo)致其掉落入配方的主體中)，每個(gè)依次得到不真實(shí)的較高或較低的結(jié)果。
由于藥物在推進(jìn)劑蒸發(fā)時(shí)可以沉淀或者在推進(jìn)劑無控制地流出期間被干擾或被移走，所以將罐穿孔并且使內(nèi)含物在壓力下漏出不是可行的備選方案。因此，可見，確定罐沉積物量的現(xiàn)行方法不具有重現(xiàn)性并且不適于低劑量產(chǎn)品，原因是在回收例如微克的少量藥物時(shí)，在該方法中的較少的損失是不可接受的。
在現(xiàn)有技術(shù)中，存在若干罐穿孔的應(yīng)用，例如US專利號(hào)3828,976。然而，其主要方面在本質(zhì)上是倒空罐子，或者收集推進(jìn)劑或者回收罐材料，而且其目的不是提供用于分析罐和內(nèi)含物的工具。
US專利6393,900詳述了一種裝置，該裝置用于倒空MDI的內(nèi)含物和收集用于分析的內(nèi)含物。這本質(zhì)上是自動(dòng)的內(nèi)含物分析并且給出了總的罐濃度。本發(fā)明沒有采用增壓系統(tǒng)，并且由于其僅僅考慮全部的內(nèi)含物，所以其不是設(shè)計(jì)成測(cè)量罐內(nèi)的藥物粘附。內(nèi)含物在其本身壓力的作用下迫使流出罐外；沒有辦法控制它，僅僅只能容納它。
詳細(xì)記載在該應(yīng)用中的發(fā)明允許對(duì)內(nèi)含物進(jìn)行微分分析，包括在罐中剩下藥物的比例，以及(如果在空罐被清洗前，閥是分離的)分別對(duì)罐和閥上的藥物進(jìn)行測(cè)量。
另一項(xiàng)專利DE20203999詳細(xì)記載了一種裝置，該裝置使罐穿孔并且限定用于分析的內(nèi)含物，但是罐沒有被加預(yù)壓，并且主要目的是將罐倒空到容器中而不必首先將其冷卻，以及在內(nèi)含物保持在接收容器中的同時(shí)采用離子選擇電極來確定壓力下的所需參數(shù)。還沒有對(duì)罐內(nèi)所剩下的內(nèi)含物進(jìn)行測(cè)量。
因此，本發(fā)明的目的在于以可控的方式控制內(nèi)含物從所述罐中排出，以使得粘附到罐內(nèi)側(cè)和閥機(jī)構(gòu)上的藥物層可以不受干擾地留下并且因此可以得以精確地測(cè)量。

發(fā)明內(nèi)容
可以廣泛地說，本發(fā)明的一種形式在于分析增壓容器的內(nèi)含物的方法，該方法包括如下步驟將所述增壓容器封裝在壓力容器中；采用惰性流體對(duì)所述壓力容器進(jìn)行增壓；將所述增壓容器在所述壓力容器內(nèi)穿孔；以及在通過所述環(huán)形孔流出時(shí)，分析所述增壓容器的內(nèi)含物。
根據(jù)牛津英語詞典中的定義使用術(shù)語“流體”，其中，“流體”是“作為氣體或液體的物質(zhì)，其能夠自由流動(dòng)”。
優(yōu)選地，增壓容器為藥劑罐容器。
優(yōu)選地，所述罐為計(jì)量劑量罐。
優(yōu)選地，所述惰性流體為氮。所述氮優(yōu)選為氣態(tài)氮。
例如，可以用推進(jìn)劑代替氮，以用作增壓氣體或蒸氣。例如，推進(jìn)劑可以是HFA推進(jìn)劑。采用推進(jìn)劑的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，可以獲得更加高效的混合。
該裝置是用于對(duì)MDI罐穿孔的設(shè)備，以倒空其罐裝物而不會(huì)干擾粘附在罐表面上的任何材料。
如果進(jìn)行迅速的倒空，例如，壓力突然釋放，那么會(huì)干擾罐的沉淀物。在該實(shí)例中，通過在側(cè)面上穿孔，最初通過套管在壓力下由氮對(duì)罐施加預(yù)壓力。
然后，當(dāng)基部被穿孔時(shí)，罐內(nèi)的壓力保持不變，使罐裝物有控制地流出罐的基部，從而不會(huì)干擾沉淀在側(cè)面或閥上的任何材料。
在本發(fā)明的設(shè)計(jì)中需要克服的障礙是設(shè)計(jì)一種容器，該容器能夠?qū)⒃鰤汗拮銐蚶喂痰乇３?，以采用外部控制?duì)其穿孔，而不會(huì)將內(nèi)含物泄漏或遺失到保持容器中。
使連接穿孔器與收集容器的輸送管路中的損失最小化。
確認(rèn)清洗效率以保證所沉淀和排出的藥物完全的回收。
設(shè)計(jì)一種能夠?qū)⑼七M(jìn)劑排出收集容器而不會(huì)損失藥物含量的裝置。
對(duì)罐穿孔并且在基部穿孔之前向罐的內(nèi)側(cè)提供增壓供應(yīng)。
能夠精確確定與其他的罐裝物分離開的罐壁上剩余的藥物。
設(shè)計(jì)了以下的裝置來克服上述障礙如

圖1所示，所述裝置包括如下幾個(gè)部件a)增壓器，其包括供氮裝置1、控制儀表和連接管。
b)連接容器，其包括三部分(i)主體和蓋；(ii)頂部的三通閥；(iii)基部和蓋之間的腈密封件，其在需要通風(fēng)之前用于容納和保持壓力。
c)兩個(gè)隔間裝置，其構(gòu)成本發(fā)明的主要部分，所述兩個(gè)隔件裝置包括由三個(gè)螺釘連接在一起的兩個(gè)半部，具有合適尺寸的內(nèi)部間隙以容納pMDI罐。所述pMDI由三個(gè)橡膠O環(huán)緊密地裝配和密封在合適的位置。所述三個(gè)螺釘擰緊時(shí)將密封所述裝置。
頂部具有連接在側(cè)面上的轉(zhuǎn)動(dòng)桿。在轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)，鉆孔器進(jìn)入由所述pMDI罐占據(jù)的空間。所述鉆孔器的動(dòng)作類似于針。一旦罐被穿孔，將通過連接管施加氮壓力。底部在基部處具有鉆孔器，并且可借助第二轉(zhuǎn)動(dòng)桿；該鉆孔器鉆穿罐的基部并且隨后縮回。
所述的基部在底部拐角處具有孔，該孔設(shè)計(jì)成在壓力下將產(chǎn)物從氮處經(jīng)由輸送管道引導(dǎo)到收集容器中。確定藥物粘附的采樣收集方法。
概括地說，收集方法如下對(duì)罐和容器稱重將罐密封到鉆孔器上在罐的側(cè)面上鉆孔，以使氮能夠以所需的壓力進(jìn)入對(duì)罐的基部鉆孔并縮回打開三通閥，使產(chǎn)物能夠流入收集容器讓氮流動(dòng)幾分鐘采用三通閥密封容器和罐對(duì)罐和容器再次稱重通風(fēng)到藥劑單元中(僅在確認(rèn)時(shí))用溶劑清洗容器，以溶解藥物和賦形劑收集和分析遺留在罐中和閥上的藥物清洗方法將由產(chǎn)品確定并且被確定為是從系統(tǒng)確認(rèn)藥物回收的正常部分，并且對(duì)于分析化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是公知的。藥物含量的化驗(yàn)也構(gòu)成了通常產(chǎn)品開發(fā)過程的一部分并且處于本領(lǐng)域技術(shù)人員的范疇內(nèi)。因此，完全可以想象到，這種方法可以適用于超出所給定實(shí)例的其他配方，并且采用該方法來這樣做也是在本領(lǐng)域技術(shù)人員的范疇內(nèi)，原因是該方法不依賴于在該配方中所使用的材料的種類、罐或涂覆層。
實(shí)驗(yàn)詳細(xì)內(nèi)容所進(jìn)行試驗(yàn)的配方是富馬酸福莫特羅二水合物(formoterol fumaratedihydrate)(FFD)的低濃度懸浮液配方。藥物懸浮在推進(jìn)劑HFA134A和HFA227的混合物中。對(duì)配方的說明包含在專利申請(qǐng)WO03/63843中。
試驗(yàn)驗(yàn)證主要考慮的是a)泄漏b)回收效率。影響回收的參數(shù)有沿連接罐穿孔單元和回收容器的輸送管道的輸送效率；容器清洗過程；在通風(fēng)到藥劑收集容器中并且隨后對(duì)該容器清洗時(shí)收集室通風(fēng)的可能損失；以及通風(fēng)罐內(nèi)的藥物沉積物的回收采用安慰劑罐來檢查FFD從一個(gè)罐到下一個(gè)罐的轉(zhuǎn)移量。在容納活性配方的罐之間進(jìn)行分析以檢查罐之間的轉(zhuǎn)移量。采用安慰劑罐發(fā)現(xiàn)了微不足道數(shù)量的FFD，表明藥物的轉(zhuǎn)移量不是關(guān)心的問題，并且該清洗方法是高效的。
早期的試驗(yàn)由于O環(huán)的泄漏導(dǎo)致了低的回收，該O環(huán)密封容器，隨后造成了藥物的損失。必須注意將O環(huán)正確地校準(zhǔn)并且密封容器。必須立即更換任何已損壞的O環(huán)。
早期的試驗(yàn)也檢查了由于套管周圍的泄漏導(dǎo)致的罐穿孔器上的藥物。由于穿孔器中存在藥物，所以決定在穿孔前降低氮的壓力，從而減小和消除迫使FFD進(jìn)入穿孔器的傾向。另外，目的是在罐和裝置之間產(chǎn)生增壓平衡。還有，較低壓力會(huì)減小O環(huán)泄漏的機(jī)會(huì)。
為此目的，將壓力從7巴降到4巴，并且在對(duì)罐穿孔之前使遺留的氮向穿孔裝置中流動(dòng)1分鐘。效果是為了減小在穿孔器中所沉淀的FFD。
裝置的試驗(yàn)確認(rèn)的概要1.采用安慰劑罐來檢查藥物從一個(gè)罐到另一個(gè)罐的轉(zhuǎn)移量，表明在輸送管道中沉積了微不足道數(shù)量的藥物。
2.當(dāng)增壓容器在通風(fēng)時(shí)向藥劑輸送單元通風(fēng)以檢查在通風(fēng)過程期間的藥物損失時(shí)，所得到的清洗液顯示沒有藥物的蹤跡。
3.收集容器的清洗過程采用了三次清洗。在第二和第三次清洗中發(fā)現(xiàn)了微量的藥物，意味著可以采用單次清洗(當(dāng)然，這可以隨著不同的藥物而變化)4.可以分析罐穿孔器的FFD沉淀物。初始時(shí)發(fā)現(xiàn)其含有大量的藥物。然而，在穿孔前使穿孔裝置增壓1分鐘并且降低壓力(由此，降低罐和裝置之間的壓力差)來消除這個(gè)問題。為了確保FFD的完全回收，也要對(duì)穿孔器進(jìn)行清洗。
該方法的確認(rèn)和優(yōu)化獲得了可接受的FFD回收，以使得可以可靠地確定罐沉淀的量化。在表1中示出了采用所獲得方法對(duì)罐進(jìn)行分析的結(jié)果，并且以下略述了該方法對(duì)罐和容器稱重如前文所述將罐密封至鉆孔器中使氮在所需壓力下流動(dòng)1分鐘在罐的側(cè)面上鉆孔，以使氮能夠以所需的壓力進(jìn)入對(duì)罐的基部鉆孔并縮回打開三通閥，使產(chǎn)物能夠流入收集容器讓氮流動(dòng)幾分鐘采用三通閥密封容器和罐對(duì)罐和容器再次稱重使收集容器通風(fēng)用溶劑清洗容器和罐穿孔器，以溶解藥物和賦形劑收集和分析遺留在罐中和閥上的藥物在表1和2中的計(jì)算A＝罐中剩余藥物(％w/w)B＝容器清洗(％w/w)C＝罐穿孔器清洗(％w/w)D＝A+B+C＝從罐和穿孔器所回收的總的FFD(％w/w)E＝總回收＝D/F×100(％)其中，F(xiàn)是所預(yù)期的總罐含量(來自于QA批量測(cè)試數(shù)據(jù))。對(duì)于采用134A的沒有涂覆層的罐，預(yù)期的總罐含量為0.0216％w/w，并且對(duì)于涂覆層的罐中的混合配方來說，其為0.0167％w/w。
表1采用上述系統(tǒng)測(cè)試罐的結(jié)果HFA134a中的沒有涂覆層的罐中的藥物HFA134A中的沒有涂覆層的罐中的藥物


表2結(jié)果HFA 227/134A混合物中的涂覆層罐中的藥物

在非涂覆層罐和涂覆層罐這兩批量之間存在最顯著的差別在非涂覆層罐中的沉積物具有平均為0.0100w/w％的沉積量，而涂覆層罐中的平均沉積量為0.0028w/w％，這說明了采用涂覆層罐的顯著的效果，即，在與配方中的總的富馬酸(Formoterol)含量相比時(shí)，與混合/涂覆層罐中的17％罐沉積物相比較，134A/非涂覆層罐的罐沉積物平均為45％。
完全可能的是，裝置和方法因此可以采用相同的涂覆層或暴露于不同涂覆層的相同配方來區(qū)分開不同的配方沉淀物。本發(fā)明不局限于上述的配方或罐，并且通過改變罐保持容器的尺寸可以容易地應(yīng)用到具有不同尺寸的其他罐中。
從表1和2中的結(jié)果可以得出以下結(jié)論所述裝置適合于可控制地將內(nèi)含物倒空，以使得罐壁上的任何藥物沉淀物不會(huì)受到干擾并且能夠分離地進(jìn)行分析。
所述方法是精確的和可重復(fù)使用的，并且可以用來確定例如非涂覆層和涂覆層表面的不同環(huán)境的藥物沉淀之間的差別或配方之間的差別。
罐和閥的分開能夠評(píng)價(jià)每個(gè)部件的沉淀物。
權(quán)利要求
1.一種分析增壓容器的內(nèi)含物的方法，其包括如下步驟將所述增壓容器封裝在壓力容器中；采用惰性(non-reactive)流體對(duì)所述壓力容器增壓；在所述壓力容器內(nèi)將所述增壓容器穿孔；以及在通過所述穿孔流出時(shí)，分析所述增壓容器的內(nèi)含物。
2.如權(quán)利要求1所述的分析增壓容器的內(nèi)含物的方法，其中，所述穿孔在以下步驟中進(jìn)行第一次穿孔，通過該穿孔，對(duì)所述容器進(jìn)行穿孔被施加預(yù)壓；以及第二次穿孔，當(dāng)所述容器的內(nèi)含物通過所述第二次穿孔流出時(shí)，所述容器內(nèi)的壓力通過所述第一次穿孔而保持不變。
3.如權(quán)利要求1或2所述的分析增壓容器的內(nèi)含物的方法，還包括如下步驟，即，在內(nèi)含物流出之后分析剩余在容器部件上的內(nèi)含物。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的分析增壓容器的內(nèi)含物的方法，其中，所述容器是計(jì)量劑量吸入器罐。
5.如權(quán)利要求1至3中的任何一項(xiàng)所述的分析增壓容器的內(nèi)含物的方法，其中，所述惰性流體是推進(jìn)劑。
6.如權(quán)利要求1至3中的任何一項(xiàng)所述的分析增壓容器的內(nèi)含物的方法，其中，所述惰性流體是氮。
7.如權(quán)利要求5所述的分析增壓容器的內(nèi)含物的方法，其中，所述氮為氣態(tài)的。
全文摘要
本發(fā)明公開一種分析增壓容器的內(nèi)含物的方法，所述增壓容器例如是增壓計(jì)量劑量吸入器罐。該方法包括如下步驟將所述增壓容器封裝在壓力容器中，并且然后采用惰性流體對(duì)所述壓力容器增壓。然后，對(duì)壓力容器內(nèi)的增壓容器穿孔，去除內(nèi)含物并且進(jìn)行分析。本發(fā)明還包括用來實(shí)現(xiàn)該方法的裝置。
文檔編號(hào)A61M15/00GK1882833SQ200480033537
公開日2006年12月20日 申請(qǐng)日期2004年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月14日
發(fā)明者弗蘭克·錢伯斯, 菲利普·威克利 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司