本發(fā)明涉及藥物合成工藝，具體地說，是一種改進的制備拉科酰胺的方法。

背景技術(shù)：

拉科酰胺，是一種醫(yī)療用品，治療癲癇和神經(jīng)性疼痛的藥物。

據(jù)文獻報道，拉科酰胺的主要合成工藝有：①.d-絲氨酸與醇酯化后在?；瘲l件下與芐胺縮合，再經(jīng)n-乙?；?、氧化銀和碘甲烷甲基化，得到拉科酰胺。②.先對d-絲氨酸的氨基進行三苯基氯甲烷保護，得到n-保護化合物，再經(jīng)酰胺化、碘甲烷甲基化、酸水解、n-乙?；?，得到拉科酰胺。③.d-絲氨酸經(jīng)芐氧羰基保護、碘甲烷甲基化、酯水解、酰胺化、去保護、n-乙酰化。

方法①使用碘化銀和碘甲烷作為甲基化試劑，成本高，且會引起部分產(chǎn)品外消旋化，使得產(chǎn)率低，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。

方法②使用碘甲烷作為甲基化試劑，甲基化產(chǎn)率低，副產(chǎn)物多。

方法③反應步驟較多，試劑成本高，反應條件苛刻，且副產(chǎn)物較多，必須經(jīng)柱色譜純化。

本發(fā)明旨在開發(fā)一種操作簡單、手性純度高、成本低的改進的制備拉科酰胺的方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術(shù)的缺點，本發(fā)明涉及一種操作簡單、手性純度高、成本低的改進的制備拉科酰胺的方法。

一種拉科酰胺的制備，其步驟如下：

步驟(1)：

室溫下投入純化水(5l)、氫氧化鈉(1.03kg)、d-絲氨酸(1kg)和二碳酸二叔丁酯(3.32kg)至反應釜中，攪拌14小時。投入硫酸氫鉀溶液1調(diào)節(jié)ph值至2.5。過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，減壓濃縮，在50℃向反應物料中投入甲苯，在45℃攪拌10分鐘。冷卻至室溫后投入0.01kg階段i晶種，攪拌3小時，離心，干燥，即得拉科酰胺階段i。收率為92.57％。

硫酸氫鉀溶液1：室溫下，投入水(300l)和硫酸氫鉀(90kg)，攪拌約15分鐘使完全溶解。

步驟(2)

室溫下投入二氯甲烷(3l)和拉科酰胺階段i產(chǎn)物(1kg)至反應釜中，冷凍至-35℃，投入n-甲基嗎啉(0.54kg)、氯甲酸甲酯(0.51kg)、芐胺(0.52kg)和二氯甲烷(5l)，攪拌30分鐘，再在室溫下攪拌120分鐘。用硫酸氫鉀鉀溶液2萃取，減壓濃縮，投入乙酸乙酯(1l)、環(huán)己烷(7l)，離心，干燥，即得拉科酰胺階段ii。收率約95.21％。

硫酸氫鉀溶液2：室溫下，投入水(3l)和硫酸氫鉀(0.3kg)，攪拌約10分鐘使完全溶解。

步驟(3)

室溫下投入甲苯(4.8l)和拉科酰胺階段ii產(chǎn)物(1kg)，冷卻至0℃，投入氫氧化鈉溶液1(0.54kg)、四丁基溴化銨(0.186kg)和硫酸二甲酯(0.86kg)，加熱至30℃，攪拌90分鐘。用甲苯萃取，投入5％碳酸氫鈉溶液，分離出有機相。投入環(huán)己烷，攪拌10分鐘，50℃下減壓濃縮2小時。干燥，即得拉科酰胺階段iii。收率約96.28％。

氫氧化鈉溶液1：室溫下，投入水(2l)和氫氧化鈉(0.373kg)，攪拌約10分鐘使完全溶解。

5％碳酸氫鈉溶液：室溫下，投入水(5l)和碳酸氫鈉(0.25kg)，攪拌約10分鐘使完全溶解。

步驟(4)

室溫下投入二氯甲烷(625l)、拉科酰胺階段iii產(chǎn)物(130kg)、30％濃鹽酸(195l)和水(260l)，反應1小時，用10％稀鹽酸溶液(320l)萃取，冷卻至5℃。用氫氧化鈉2溶液調(diào)節(jié)ph值至9.5。用二氯甲烷進行萃取，投入乙酸酐(51.6kg)，攪拌反應30分鐘，用水進行萃取，活性炭處理后，離心，干燥。即得拉科酰胺。收率約96％。

氫氧化鈉2溶液：室溫下，投入水(390l)和氫氧化鈉(78kg)，攪拌約10分鐘使完全溶解。

任一非特定雜質(zhì)：小于0.10％

s-異構(gòu)體雜質(zhì)：小于0.15％

含量：98.0％～102.0％。

本發(fā)明的化學合成式如下所示：

本發(fā)明步驟1中，使用二碳酸二叔丁酯(簡稱boc)對氨基進行酰胺化，條件溫和且手性純度高，至少達90％以上。

本發(fā)明步驟4中，使用高選擇性的硫酸二甲酯作為甲基化試劑，成本低、條件溫和，且甲基化產(chǎn)率高，更適合規(guī)?；瘧?。

本發(fā)明最重要的創(chuàng)新點在于：使用boc作為n-保護劑，可簡便地加酸除去boc保護基團，無須使用加氫脫除手段。其次：用價格低廉的硫酸二甲酯進行甲基化，條件溫和，且甲基化產(chǎn)率高，更適合規(guī)?；瘧谩?/p>

本發(fā)明的優(yōu)點：

操作簡單，成本低，產(chǎn)品收率較高，達95％以上，且雜質(zhì)總量低于0.50％，利于商業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式

下面詳細描述本發(fā)明的實施例，所述實施例僅用于解釋本發(fā)明，而不能理解為對本發(fā)明的限制。

本發(fā)明的具體實施例如以下說明。

本發(fā)明的化學合成式如下所示：

實施例1：

階段(1)：

室溫下投入純化水(5l)、氫氧化鈉(1.03kg)、d-絲氨酸(1kg)和二碳酸二叔丁酯(3.32kg)至反應釜中，攪拌14小時。投入硫酸氫鉀溶液1調(diào)節(jié)ph值至2.5。過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，減壓濃縮，在50℃向反應物料中投入甲苯，在45℃攪拌10分鐘。冷卻至室溫后投入0.01kg階段i晶種，攪拌3小時，離心，干燥，即得拉科酰胺階段i。收率為92.57％。

硫酸氫鉀溶液1：室溫下，投入水(300l)和硫酸氫鉀(90kg)，攪拌約15分鐘使完全溶解。

實施例2：

階段(2)

室溫下投入二氯甲烷(3l)和拉科酰胺階段i產(chǎn)物(1kg)至反應釜中，冷凍至-35℃，投入n-甲基嗎啉(0.54kg)、氯甲酸甲酯(0.51kg)、芐胺(0.52kg)和二氯甲烷(5l)，攪拌30分鐘，再在室溫下攪拌120分鐘。用硫酸氫鉀鉀溶液2萃取，減壓濃縮，投入乙酸乙酯(1l)、環(huán)己烷(7l)，離心，干燥，即得拉科酰胺階段ii。收率約95.21％。

硫酸氫鉀溶液2：室溫下，投入水(3l)和硫酸氫鉀(0.3kg)，攪拌約10分鐘使完全溶解。

實施例3：

階段(3)

室溫下投入甲苯(4.8l)和拉科酰胺階段ii產(chǎn)物(1kg)，冷卻至0℃，投入氫氧化鈉溶液1(0.54kg)、四丁基溴化銨(0.186kg)和硫酸二甲酯(0.86kg)，加熱至30℃，攪拌90分鐘。用甲苯萃取，投入5％碳酸氫鈉溶液，分離出有機相。投入環(huán)己烷，攪拌10分鐘，50℃下減壓濃縮2小時。干燥，即得拉科酰胺階段iii。

收率約96.28％。

氫氧化鈉溶液1：室溫下，投入水(2l)和氫氧化鈉(0.373kg)，攪拌約10分鐘使完全溶解。

5％碳酸氫鈉溶液：室溫下，投入水(5l)和碳酸氫鈉(0.25kg)，攪拌約10分鐘使完全溶解。

實施例4：

階段(4)

室溫下投入二氯甲烷(625l)、拉科酰胺階段iii產(chǎn)物(130kg)、30％濃鹽酸(195l)和水(260l)，反應1小時，用10％稀鹽酸溶液(320l)萃取，冷卻至5℃。用氫氧化鈉2溶液調(diào)節(jié)ph值至9.5。用二氯甲烷進行萃取，投入乙酸酐(51.6kg)，攪拌反應30分鐘，用水進行萃取，活性炭處理后，離心，干燥。即得拉科酰胺。收率約96％。

氫氧化鈉2溶液：室溫下，投入水(390l)和氫氧化鈉(78kg)，攪拌約10分鐘使完全溶解。

結(jié)果：

任一非特定雜質(zhì)：小于0.10％

s-異構(gòu)體雜質(zhì)：小于0.08％

含量：98.0％～102.0％。

需要說明的是，以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選具體的實施例。

若依本發(fā)明的構(gòu)想所作變動，其產(chǎn)生的功能作用，仍未超出說明書所涵蓋的精神時，均應在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

在本說明書的描述中，參考術(shù)語“一個實施例”、“一些實施例”、“示例”、“具體示例”、或“一些示例”等的描述意指結(jié)合該實施例或示例描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點包含于本發(fā)明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術(shù)語的示意性表述不一定指的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點可以在任何的一個或多個實施例或示例中以合適的方式結(jié)合。

盡管已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實施例，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以理解：在不脫離本發(fā)明的原理和宗旨的情況下可以對這些實施例進行多種變化、修改、替換和變型，本發(fā)明的范圍由權(quán)利要求及其等同物限定。