本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法。
背景技術(shù)：
4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯是治療痛風(fēng)藥物非布索坦，頭孢托侖匹酯的關(guān)鍵中間體，現(xiàn)階段制備4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯主要有以下幾種方法：將二硫化碳和氨氣首先反應(yīng)生成氨基甲磺酸鹽，然后和2-氯乙酰乙酸乙酯反應(yīng)，生成含硫中間體，最后用雙氧水氧化含硫中間體得到4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，該路線使用到易燃易爆的二硫化碳和氨氣，同時(shí)雙氧水氧化易產(chǎn)生副產(chǎn)物；以2-氯乙酰乙酸乙酯為起始原料，在乙醇中和硫脲進(jìn)行反應(yīng)，生成2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，然后進(jìn)行重氮化反應(yīng)得到4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，該路線使用含磷化合物，大規(guī)模處理環(huán)保難度大。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明目的在于提供一種操作方便、成本低的合成4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制備方法。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：一種4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制備方法，包括以下步驟：
(1)硫代甲酰胺合成：四氫呋喃和五硫化二磷在室溫下攪拌，待五硫化二磷分散溶解，冷卻至室溫后投入甲酰胺，室溫?cái)嚢?～2小時(shí)，反應(yīng)液濃縮至干，加入稀氫氧化鈉調(diào)ph＝8～9溶解固體，處理溶解液得黃色油狀液體硫代甲酰胺；
(2)環(huán)合：在反應(yīng)瓶中投入硫代甲酰胺、無水乙醇和2-氯乙酰乙酸乙酯，升溫至回流2～3小時(shí)，反應(yīng)液濃縮至干，加水溶解固體，處理溶解液得白色固體4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。
進(jìn)一步的，步驟1中加入五硫化二磷和甲酰胺的摩爾比為1：2～5。
進(jìn)一步的，步驟1的處理溶解液采用以下步驟：用乙酸乙酯提取5次，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水漂洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得黃色油狀液體硫代甲酰胺。
進(jìn)一步的，步驟2中加入硫代甲酰胺和2-氯乙酰乙酸乙酯的摩爾比為1：1～2。
進(jìn)一步的，步驟2的處理溶解液采用以下步驟：用乙酸乙酯提取2～3次，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得紅色油狀液體；減壓精餾，去前餾份，正餾份加少量石油醚，冷凍析晶，過濾，得白色固體4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。
本發(fā)明提供了一種成本低，操作方便的合成4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法。該路線避免使用到易燃易爆的二硫化碳和氨氣，同時(shí)避免了雙氧水氧化產(chǎn)生副產(chǎn)物。
附圖說明
圖1是實(shí)施例1制備的4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的質(zhì)譜圖。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說明。
實(shí)施例1
3l反應(yīng)瓶配機(jī)械攪拌、溫度計(jì)和恒壓滴液漏斗，在冰水浴下加入2.5l四氫呋喃、135.6g硫化磷，控制溫度在10℃以下，滴加50g甲酰胺，升溫至室溫，反應(yīng)2小時(shí)。減壓濃縮至干。用5％naoh溶液溶解固體，用乙酸乙酯提取5次，每次300ml。合并有機(jī)層，用飽和食鹽水漂洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得黃色油狀液體53g。
2l反應(yīng)瓶配機(jī)械攪拌，冷凝管和溫度計(jì)，加入53g硫代甲酰胺，178g2-氯乙酰乙酸乙酯和1000ml無水乙醇，升溫至回流，保溫3小時(shí)。減壓濃縮至干，加水溶解固體，用乙酸乙酯提取3次，每次200ml。合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得紅色油狀液體。減壓精餾，去前餾份，正餾份加少量石油醚，冷凍析晶，過濾。得白色固體4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯138g，摩爾收率：57.1％。
所制得產(chǎn)物的質(zhì)譜圖見圖1，質(zhì)譜圖顯示，10.28分鐘目標(biāo)離子[es+]質(zhì)核比為172.3，與分子量171.22一致。
實(shí)施例2
3l反應(yīng)瓶配機(jī)械攪拌、溫度計(jì)和恒壓滴液漏斗，在冰水浴下加入2.5l四氫呋喃、135.6g硫化磷，控制溫度在10℃以下，滴加50g甲酰胺，升溫至室溫，反應(yīng)2小時(shí)。減壓濃縮至干。用5％naoh溶液溶解固體，用乙酸乙酯提取5次，每次300ml。合并有機(jī)層，用飽和食鹽水漂洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得黃色油狀液體55g。
2l反應(yīng)瓶配機(jī)械攪拌，冷凝管和溫度計(jì)，加入55g硫代甲酰胺，185g2-氯乙酰乙酸乙酯和1000ml無水乙醇，升溫至回流，保溫3小時(shí)。減壓濃縮至干，加水溶解固體，用乙酸乙酯提取3次，每次200ml。合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得紅色油狀液體。減壓精餾，去前餾份，正餾份加少量石油醚，冷凍析晶，過濾。得白色固體142g，摩爾收率：58.7％。
以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非對(duì)本發(fā)明做任何形式的限制。凡是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)和方法實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所作的任何簡(jiǎn)單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明的技術(shù)和方法方案的范圍內(nèi)。