本發(fā)明涉及氨噻肟酸乙酯的合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種氨噻肟酸乙酯的制備方法。

背景技術(shù)：

氨噻肟酸乙酯，化學(xué)名稱（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑）-2-甲氧基亞胺基乙酸乙酯， 是合成β-內(nèi)酰胺類抗生素頭孢噻肟、頭孢三嗪、頭孢他美等多種頭孢藥物產(chǎn)品等的重要側(cè)鏈中間體。目前，氨噻肟酸乙酯的工業(yè)生產(chǎn)較為成熟， 但傳統(tǒng)路線、工藝中仍存在較多問題，如合成工藝中往往存在單元操作復(fù)雜，各步反應(yīng)處理多需采用乙酸乙酯萃取，再經(jīng)干燥、蒸發(fā)溶劑等操作，不利于生產(chǎn)的應(yīng)用，且總收率較低等缺點；另外，降低生產(chǎn)成本是工業(yè)生產(chǎn)面臨的主要問題；雖然現(xiàn)有技術(shù)報道了一些對氨噻肟酸乙酯合成路線的優(yōu)化，但這些優(yōu)化方法常只適于實驗室操作，難以進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)，且對于生產(chǎn)成本的降低并沒有顯著改善。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供了一種氨噻肟酸乙酯的制備方法，該方法中各步反應(yīng)在同一反應(yīng)器中連續(xù)進(jìn)行，不需經(jīng)過萃取分離處理，適用于工業(yè)生產(chǎn)，能顯著提高生產(chǎn)收率，降低生產(chǎn)成本。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的氨噻肟酸乙酯的制備方法，是以乙酰乙酸乙酯為原料，在同一反應(yīng)器中，依次經(jīng)過肟化反應(yīng)、甲基化反應(yīng)、溴化反應(yīng)和環(huán)合反應(yīng)，制得氨噻肟酸乙酯；該方法包括以下步驟：

a、肟化反應(yīng)：向原料乙酰乙酸乙酯加入反應(yīng)溶劑，再加入肟化劑，在溫度-5 ~5°C下進(jìn)行肟化反應(yīng)2~4小時，制得的反應(yīng)溶液為肟化物，所述肟化劑為亞硝酸甲酯、亞硝酸乙酯或亞硝酸異丙酯中的任意一種；

b、甲基化反應(yīng)：向肟化物中加入甲基化劑，并加入相轉(zhuǎn)移催化劑和縛酸劑碳酸鉀，在溫度8~15°C下進(jìn)行甲基化反應(yīng)4~6小時，然后離心過濾，調(diào)濾液pH至4.5-5.0，所得濾液為甲基化物；所述甲基化劑為硫酸二甲酯，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨、芐基三乙基氯化銨、四丁基氯化銨、聚乙二醇400、聚乙二醇600、18冠醚6、15冠醚5中的至少一種。

c、溴化反應(yīng)：向甲基化物中加入溴素，邊加溴素邊通入氯氣，控制溴素的加入速度為1.5~3kg/hr，氯氣的通入速度為1~3kg/hr，在溫度20~50°C下進(jìn)行溴化反應(yīng)，待甲基化物的液相純度<5%，停止反應(yīng)，得到的反應(yīng)液為溴化物；

d、環(huán)合反應(yīng)：將硫脲加入到用水稀釋的反應(yīng)溶劑中，再加入縛酸劑醋酸鈉，然后滴加溴化物，溴化物持續(xù)滴加3~4小時，在溫度20~30℃下保溫1~3小時，進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，最后將反應(yīng)液抽濾、洗滌，得到固體氨噻肟酸乙酯；

所述各反應(yīng)中的反應(yīng)溶劑相同，均為甲醇、乙醇或異丙醇中的任意一種。

本發(fā)明的氨噻肟酸乙酯制備方法，是以乙酰乙酸乙酯為原料，采用將乙酰乙酸乙酯依次進(jìn)行肟化、甲基化、溴化和環(huán)合反應(yīng)得到氨噻肟酸乙酯，由于各步反應(yīng)之間特定順序的組合和反應(yīng)物、反應(yīng)條件的限定，使不同反應(yīng)之間不需要進(jìn)行萃取分離處理就能夠在同一反應(yīng)器中連續(xù)進(jìn)行，而且反應(yīng)中只使用一種溶劑，極大簡化了中間產(chǎn)物及產(chǎn)品的提純處理，減少了因萃取、蒸發(fā)溶劑等提純操作對中間產(chǎn)物穩(wěn)定性、收率及產(chǎn)品收率的影響，從而顯著提高產(chǎn)品收率，降低生產(chǎn)成本，適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)用。

作為對上述方式的進(jìn)一步限定，所述肟化反應(yīng)中原料乙酰乙酸乙酯：反應(yīng)溶劑：肟化劑的用量配比為100g：（50~150）ml：（40~70）g。

作為對上述方式的進(jìn)一步限定，所述甲基化反應(yīng)中原料甲基化劑：碳酸鉀：相轉(zhuǎn)移催化劑：乙酰乙酸乙酯的用量配比為（120~146）g：（160~170）g：（5~10）g：100g。

作為對上述方式的進(jìn)一步限定，所述溴化反應(yīng)中原料溴素：氯氣：乙酰乙酸乙酯的用量配比為 （50~60）g：（25~35）g：100g。

作為對上述方式的進(jìn)一步限定，所述環(huán)合反應(yīng)中原料硫脲：稀釋的反應(yīng)溶劑：醋酸鈉：乙酰乙酸乙酯的用量配比為（45~75）g：（300~600）ml：（50~80）g：100g；所述稀釋的反應(yīng)溶劑中反應(yīng)溶劑與水的配比為1:（2.5~4）。

本發(fā)明進(jìn)一步限定制備方法中各步反應(yīng)的物質(zhì)配比，使各步反應(yīng)能夠在促進(jìn)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率、控制副反應(yīng)、保證反應(yīng)安全等方面達(dá)到最優(yōu)，從而顯著提高反應(yīng)收率，降低生產(chǎn)成本。

綜上所述，采用本發(fā)明的技術(shù)方案，獲得的氨噻肟酸乙酯的制備方法，是以乙酰乙酸乙酯為原料，采用對乙酰乙酸乙酯依次進(jìn)行肟化、甲基化、溴化和環(huán)合反應(yīng)得到氨噻肟酸乙酯，各步反應(yīng)之間不需要進(jìn)行萃取分離處理就能夠在同一反應(yīng)器中連續(xù)進(jìn)行，而且反應(yīng)中只使用一種溶劑，極大簡化了中間產(chǎn)物及產(chǎn)品的提純處理，減少了因萃取、蒸發(fā)溶劑等提純操作對中間產(chǎn)物穩(wěn)定性、收率及產(chǎn)品收率的影響，從而顯著提高產(chǎn)品收率、產(chǎn)品質(zhì)量，降低生產(chǎn)成本，適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)用。

具體實施方式

實施例

本實施例涉及氨噻肟酸乙酯的制備方法。

實施例1

本實施例涉及一種制備氨噻肟酸乙酯的方法，包括以下步驟：

以乙酰乙酸乙酯為原料，在同一反應(yīng)器中，依次經(jīng)過如下反應(yīng)；

a、肟化反應(yīng)：取原料乙酰乙酸乙酯100g加入到帶有攪拌裝置的反應(yīng)容器，在攪拌狀態(tài)下，加入70ml乙醇，再加入50g亞硝酸甲酯，在溫度-5 ~5°C下進(jìn)行肟化反應(yīng)3小時，得到的反應(yīng)液為肟化物；

b、甲基化反應(yīng)：向反應(yīng)容器內(nèi)的肟化物，加入甲基化劑硫酸二甲酯125g，再加入相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨6g和縛酸劑碳酸鉀163g，在溫度8~15°C下進(jìn)行甲基化反應(yīng)4小時，然后將得到的反應(yīng)液以10000~15000r/min的離心轉(zhuǎn)速離心15~20min進(jìn)行過濾，得到的濾液用醋酸調(diào)pH至4.5-5.0，即為甲基化物；

c、溴化反應(yīng)：在反應(yīng)容器中向甲基化物中加入溴素54g，邊加溴素邊通入氯氣26g，控制溴素的加入速度為2kg/hr，氯氣的通入速度為1kg/hr，在溫度30°C下進(jìn)行溴化反應(yīng)，待反應(yīng)液中甲基化物的液相純度（即通過液相色譜面積歸一法檢測得到的純度）<5%，停止反應(yīng)，得到的反應(yīng)液為溴化物，將溴化物加入至高位槽；

d、環(huán)合反應(yīng)：將90ml乙醇和240ml水加入到反應(yīng)容器中，再依次加入硫脲55g，縛酸劑醋酸鈉76g，然后將高位槽內(nèi)的溴化物滴加到反應(yīng)容器中，控制溴化物的滴加時間為3.5小時，并在溫度20~30下保溫2小時，進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，最后經(jīng)將反應(yīng)液抽濾、用水洗滌，得到固體氨噻肟酸乙酯。

上述制備方法獲得的氨噻肟酸乙酯重量為122.65g，摩爾收率達(dá)到69.63%，氨噻肟酸乙酯經(jīng)液相色譜面積歸一法檢測其純度為99.67%。

實施例2

本實施例涉及一種制備氨噻肟酸乙酯的方法，包括以下步驟：

以乙酰乙酸乙酯為原料，在同一反應(yīng)器中，依次經(jīng)過如下反應(yīng)；

a、肟化反應(yīng)：取原料乙酰乙酸乙酯100g加入到帶有攪拌裝置的反應(yīng)容器，在攪拌狀態(tài)下，加入70ml異丙醇，再加入60g亞硝酸異丙酯，在溫度-5 ~5°C下進(jìn)行肟化反應(yīng)4小時，得到的反應(yīng)液為肟化物；

b、甲基化反應(yīng)：向反應(yīng)容器內(nèi)的肟化物，加入甲基化劑硫酸二甲酯125g，再加入相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨8g和縛酸劑碳酸鉀168g，在溫度8~15°C下進(jìn)行甲基化反應(yīng)5.5小時，然后將得到的反應(yīng)液以10000~15000r/min的離心轉(zhuǎn)速離心15~20min進(jìn)行過濾，得到的濾液用醋酸調(diào)pH至4.5-5.0，即為甲基化物；

c、溴化反應(yīng)：在反應(yīng)容器中向甲基化物中加入溴素57g，邊加溴素邊通入氯氣30g，控制溴素的加入速度為1.5kg/hr，氯氣的通入速度為1kg/hr，在溫度35°C下進(jìn)行溴化反應(yīng)，待反應(yīng)液中甲基化物的液相純度<5%，停止反應(yīng)，得到的反應(yīng)液為溴化物，將溴化物加入至高位槽；

d、環(huán)合反應(yīng)：將90ml異丙醇和260ml水加入到反應(yīng)容器中，再依次加入硫脲55g，縛酸劑醋酸鈉78g，然后將高位槽內(nèi)的溴化物滴加到反應(yīng)容器中，控制溴化物的滴加時間為4小時，并在溫度20~30℃下保溫3小時，進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，最后經(jīng)將反應(yīng)液抽濾、用水洗滌，得到固體氨噻肟酸乙酯。

上述制備方法獲得的氨噻肟酸乙酯重量為128.65g，摩爾收率為73.03%，氨噻肟酸乙酯經(jīng)液相色譜面積歸一法檢測其純度為99.48%。

本發(fā)明的制備方法中，肟化反應(yīng)收率可達(dá)98%，甲基化反應(yīng)收率可達(dá)96%，溴化反應(yīng)收率可達(dá)88%，環(huán)合反應(yīng)收率可達(dá)88%，總反應(yīng)收率最高達(dá)73%；相較于常規(guī)氨噻肟酸乙酯的制備，收率提高大于10%。另外，制備方法中各反應(yīng)在同一反應(yīng)容器中進(jìn)行，并且反應(yīng)中只使用一種溶劑，極大簡化氨噻肟酸乙酯的后續(xù)處理步驟，降低生產(chǎn)成本。

對比例

本對比例涉及氨噻肟酸乙酯制備方法中各步反應(yīng)順序及反應(yīng)條件對反應(yīng)結(jié)果的影響。

對比例1

目前生產(chǎn)氨噻肟酸乙酯采用的常規(guī)方法如下：

步驟一、肟化反應(yīng)：

在1000ml四口瓶中加入56.6g亞硝酸鈉、200ml水，攪拌至亞硝酸鈉溶解，然后加入100g的乙酰乙酸乙酯。降溫至0~5℃，滴加30%的鹽酸溶液，用時約2~3小時，滴加完畢，在15℃以下保溫3小時，保溫完畢，用100g*2的三氯甲烷萃取，有機(jī)相稱為肟化物轉(zhuǎn)入甲基化反應(yīng)；

步驟二、甲基化反應(yīng)：

在1000ml四口瓶中加入肟化物、甲醇100ml、水235ml，攪拌下加入90g的碳酸鈉，同時降溫至15~18℃，滴加125g的硫酸二甲酯，用時2小時；

在20~25℃保溫反應(yīng)4小時，反應(yīng)完畢，靜置分層，水相用100g*2三氯甲烷萃取，有機(jī)相稱為甲基化物；

步驟三、溴化反應(yīng)：

在1000ml的四口瓶中加入甲基化物，升溫至30℃，邊加溴素邊通入氯氣，溴素合計55g 氯氣合計28g，控制溴素的加入速度為2kg/hr，氯氣的通入速度為1kg/hr，待反應(yīng)液中甲基化物的液相純度<5%，停止反應(yīng)，得到的反應(yīng)液為溴化物，70℃以下減壓蒸餾脫去溶劑三氯甲烷；

步驟四、環(huán)合反應(yīng)：

在1000ml的四口瓶中加入400ml50%的乙醇溶液、55g硫脲、76g醋酸鈉，攪拌溶解，同時將溫度控制在15~20℃，滴加溴化物，用時2~3小時，滴加完畢，保溫反應(yīng)3小時，反應(yīng)完畢，用10%的液堿調(diào)pH值至7~7.5，調(diào)畢降溫至10℃以下，抽濾、洗滌、烘干。得氨噻肟酸乙酯110.98g，摩爾收率63%，純度99.47%。

相較于常規(guī)氨噻肟酸乙酯的制備方法，本發(fā)明的收率具有顯著提高，而且本發(fā)明的反應(yīng)過程在同一反應(yīng)容器中進(jìn)行，只使用一種溶劑，極大簡化氨噻肟酸乙酯的后續(xù)處理步驟，降低生產(chǎn)成本。

對比例2

本實施例涉及本發(fā)明制備方法中各反應(yīng)步驟的順序?qū)Ψ磻?yīng)結(jié)果的影響。

對比例2.1

按照溴化、肟化、甲基化、環(huán)合的反應(yīng)順序進(jìn)行試驗：依次將100g乙酰乙酸乙酯、70ml異丁醇投入1000ml四口瓶中，攪拌升溫，將溫度保持在30~32℃，緩慢滴加104.6g的溴素，滴加時間約3小時，保溫攪拌1小時。

滴加20分鐘時，反應(yīng)液顏色變紅，保溫結(jié)束后采用液相色譜進(jìn)行檢測，按照面積歸一法計算結(jié)果：乙酰乙酸乙酯0.37%，溴化物52.73%，未名物44.25%，二溴化物1.49%。

結(jié)果分析：由于乙酰乙酸乙酯的亞甲基較活潑，溴原子與亞甲基的氫原子發(fā)生取代反應(yīng)，發(fā)生副反應(yīng)，轉(zhuǎn)化率較低，不能繼續(xù)進(jìn)行，舍棄。

對比例2.1

按照肟化、溴化、環(huán)合、甲基化的反應(yīng)順序進(jìn)行試驗：

a、肟化反應(yīng)：取原料乙酰乙酸乙酯100g加入到帶有攪拌裝置的反應(yīng)容器，在攪拌狀態(tài)下，加入70ml異丙醇，再加入60g亞硝酸異丙酯，在溫度-5 ~5°C下進(jìn)行肟化反應(yīng)4小時，得到的反應(yīng)液為肟化物；

b、溴化反應(yīng)：在反應(yīng)容器中向肟化物中加入溴素57g，邊加溴素邊通入氯氣30g，控制溴素的加入速度為1.5kg/hr，氯氣的通入速度為1kg/hr，控溫30℃左右進(jìn)行溴化反應(yīng)，待反應(yīng)液中肟化物的液相純度<5%，停止反應(yīng)，得到的反應(yīng)液為溴化物，將溴化物加入至高位槽；

c、環(huán)合反應(yīng)：將90ml異丙醇和260ml水加入到反應(yīng)容器中，再依次加入硫脲55g，縛酸劑醋酸鈉76g，然后將高位槽內(nèi)的溴化物滴加到反應(yīng)容器中，控制溴化物的滴加時間為4小時，并在溫度20~30℃下保溫3小時，進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，最后將反應(yīng)液抽濾、用水洗滌，烘干得到固體去甲氨噻肟酸乙酯126.14g，摩爾收率76.27%.

d、甲基化反應(yīng)：向1000ml四口瓶內(nèi)加入150mlDMF、126.14g的去甲氨噻肟酸乙酯、碳酸鉀168g，再加入相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨8g，將溫度升至40~50°C，緩慢滴加125g的硫酸二甲酯，滴加完畢，用時約3小時；在40~50°C保溫反應(yīng)2小時，然后加水550ml析晶，抽濾，洗滌、烘干得到氨噻肟酸乙酯105.39g，摩爾收率59.83%，液相色譜檢測純度91.55%，雜質(zhì)峰為去甲氨噻肟酸乙酯，純度為7.53%。

結(jié)果分析：由于去甲氨噻肟酸乙酯結(jié)構(gòu)中2-氨基噻唑環(huán)的位阻影響，去甲氨噻肟酸乙酯的轉(zhuǎn)化不完全，影響了氨噻肟酸乙酯的純度和收率。所以此方案不可取。

由上述結(jié)果可見，本發(fā)明的氨噻肟酸乙酯制備方法中，各步反應(yīng)之間特定順序的設(shè)置及反應(yīng)物、反應(yīng)條件的組合限定，是簡化制備方法，提高產(chǎn)物收率、提高產(chǎn)品質(zhì)量純度的關(guān)鍵。

綜上所述，本發(fā)明的氨噻肟酸乙酯的制備方法，能夠在同一反應(yīng)器中連續(xù)進(jìn)行，反應(yīng)中只使用一種溶劑，極大簡化了中間產(chǎn)物及產(chǎn)品的提純處理，減少了因萃取、蒸發(fā)溶劑等提純操作對中間產(chǎn)物穩(wěn)定性、收率及產(chǎn)品收率的影響，顯著提高了產(chǎn)品收率、產(chǎn)品質(zhì)量，降低了生產(chǎn)成本，適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)用。