本發(fā)明公開了苯并咪唑化合物制備的方法。即采用取代2-鹵代苯胺、苯甲醛衍生物、氨水為原料，以水溶性銅鹽為催化劑，引入微波作為輔助合成手段，高效催化快速制備苯并咪唑化合物的方法。
背景技術：
苯并咪唑作為含氮稠雜環(huán)化合物的一類，在有機化學領域有著一定的特殊地位，具有抗癌、抗真菌、抗病毒、抗寄生蟲、質(zhì)子泵抑制劑、抗高血壓等作用。該類化合物其自身特有的結(jié)構(gòu)特性、反應活性、生物活性及其它優(yōu)良特性，其被認為是一類重要的藥物中間體。這是因為，一方面苯并咪唑衍生物是許多新型藥物的有效成分，如：克敏唑(抗組胺藥)、乙硝靜(強鎮(zhèn)痛藥)、氯芐甲咪唑(解痙劑和抗真菌藥)等都屬于這類衍生物；另一方面作為含氮的富電子體系，它可以與含空軌道的過渡金屬離子形成絡合物，從而在某些氧化反應和水解反應中具有催化功能。因此，圍繞苯并咪唑衍生物的設計、合成、生物活性作用以及催化等應用研究一直是比較活躍的領域。同時，在最近幾年耐藥性已成為一個全球性的重大課題，人們迫切地期望研發(fā)出新作用機理的藥物以解決日益嚴重的耐藥性問題。已有研究表明：苯并咪唑類活性分子是通過抑制微生物的DNA的轉(zhuǎn)錄、復制或者是阻礙其重要代謝產(chǎn)物的生成，從而影響微生物正常生命循環(huán)而發(fā)揮抑菌作用；特別是最新研究揭示苯并咪唑類衍生物的新作用機制是抑制細胞分裂。因此合成具有苯并咪唑結(jié)構(gòu)的化合物對新藥的開發(fā)和解決耐藥性問題都有著十分重要的意義。近年來，為適應綠色化學的要求，研究人員不斷努力開發(fā)更加高效且環(huán)境友好的新合成方法。
文獻報道的合成苯并咪唑化合物方法主要有以下幾種：（1）利用鄰苯二胺和醛類化合物為原料合成苯并咪唑類化合物。（2）用鄰苯二胺和芳香異硫氰酸酯在二氯甲烷中，催化劑存在的情況下，室溫反應12 h合成苯并咪唑類化合物。（3）在室溫下用鄰氟取代硝基苯合成含硫和含氧的取代苯并咪唑。（4）以鄰硝基苯胺和醛類化合物為原料，用Na2S204為還原劑，微波輻射下一鍋合成苯并咪唑類化合物。目前報道的苯并咪唑化合物的合成方法各有優(yōu)缺點，或多或少由于原料獲取困難、部分試劑毒害大、反應條件劇烈、產(chǎn)物效率不高和環(huán)境污染嚴重，使用受到限制。因此，尋求簡便、高效、綠色環(huán)保的苯并咪唑合成方法是其在應用過程中急需解決的問題。
目前已知的苯并咪唑化合物的合成反應都是在有機溶劑中進行。從成本和環(huán)保的角度考慮, 使用綠色低毒的銅催化劑來實現(xiàn)苯并咪唑衍生物的合成具有十分吸引人的前景，其次從綠色化學的角度, 應用環(huán)保溶劑，尤其用經(jīng)濟環(huán)保的水代替有機溶劑參與反應是非常有必要的，這樣可避免使用有機溶劑所造成環(huán)境污染，再則考慮到微波輔助合成方法具有反應時間短、產(chǎn)率高以及環(huán)境友好等優(yōu)點，因此尋求在微波條件下使用簡便、高效的銅催化體系用于水相中制備苯并咪唑化合物是十分誘人。
本發(fā)明中公開了合成苯并咪唑化合物的方法。即采用取代2-鹵代芳胺、苯甲醛衍生物、氨水為原料，以銅鹽為催化劑，引入微波作為輔助合成手段在水相中高效催化快速制備苯并咪唑化合物的方法。與現(xiàn)有技術中所述方法相比，此體系反應條件潔凈、操作簡單、產(chǎn)率高，安全，成本低廉，環(huán)保。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種在水相中微波輻射下催化制備苯并咪唑化合物的方法，更詳細地說是在純水相中微波輻射下催化劑催化取代2-鹵代苯胺、苯甲醛衍生物和氨水合成苯并咪唑化合物的方法。
實現(xiàn)本發(fā)明的技術方案如下：
本發(fā)明所述的一種在水相中微波輻射下催化合成苯并咪唑化合物的方法，如化學反應式（A），其具體步驟如下：在反應容器中加入催化量的金屬氯化物、脯氨酸鋰以及取代2-鹵代苯胺底物，氨水，苯甲醛衍生物，無機堿和水，一定溫度、功率下置于微波反應儀中反應，一定時間后，減壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)過柱層析純化獲得苯并咪唑化合物；
其中R1為4、5位取代的甲基、乙基、丙基、丁基、硝基、Cl、F、乙?；?，羥基，甲氧基或甲酸乙酯基；R2為2、3、4位取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、硝基、Cl、Br、甲氧基或氰基；X為Br或I。
上述步驟中催化劑MClX為氯化鐵、氯化鈷、氯化鎳或氯化銅，優(yōu)選為氯化銅。
上述驟中所加入的脯氨酸鋰是作為輔助催化劑。
上述步驟中催化劑的使用量為取代2-鹵代苯胺的0.1－0.5倍，優(yōu)選為0.05倍至0.2倍。
上述步驟中脯氨酸鋰輔助催化劑的使用量為取代2-鹵代苯胺的0.1－0.5倍，優(yōu)選為0.05倍至0.2倍。
上述步驟中無機堿為氫氧化鈉、碳酸銫、碳酸鈉、氫氧化鉀或磷酸鉀，其用量為取代2-鹵代苯胺的1－10倍，優(yōu)選為2至5倍。
上述步驟中帶有R 基團的取代2-鹵代苯胺的濃度為0.1－0.9 mol/L，優(yōu)選為0.3至0.4 mol/L；所述的氨水濃度為12 mol/L。
上述步驟中微波反應儀中的反應溫度為20－200 ℃，優(yōu)選為60－150 ℃。
上述步驟中微波反應儀中的反應時間為10－30 分鐘，優(yōu)選10－15分鐘。
上述步驟中微波反應儀中的功率為10－200 W,優(yōu)選100－200 W。
具體地說，實現(xiàn)本發(fā)明的技術方案為：
本發(fā)明是反應底物取代2-鹵代苯胺、苯甲醛衍生物、氨水為原料，在催化劑和堿的作用下微波輔助反應而成，反應式如下：
所述目的催化劑為氯化鐵、氯化鈷、氯化鎳或氯化銅，優(yōu)選CuCl2/脯氨酸鋰或NiCl2/脯氨酸鋰，更優(yōu)選CuCl2/脯氨酸鋰，其中CuCl2、NiCl2為催化劑，脯氨酸鋰為輔助催化劑。
根據(jù)本發(fā)明，底物（I）為取代2-鹵代苯胺，可在此水相反應體系中合成苯并咪唑化合物。
(I)
上式（I）其中R1為4、5位取代的甲基、乙基、丙基、丁基、硝基、Cl、F、乙?；?，羥基，甲氧基，甲酸乙酯基。
X為鹵素原子 Br、I。
底物（Ⅱ）為苯甲醛衍生物
（Ⅱ）
上式（Ⅱ）其中R2為2、3、4位取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、硝基、Cl、Br、甲氧基，氰基。
所得產(chǎn)物（Ⅲ）, 其中R1為4、5位取代的甲基、乙基、丙基、丁基、硝基、Cl、F、乙?；u基，甲氧基，甲酸乙酯基；R2為2、3、4位取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、硝基、Cl、Br、甲氧基，氰基。
（Ⅲ）
反應體系在無機堿或有機堿存在下實施，優(yōu)選無機堿。無機堿可為氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、碳酸銫、氟化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鉀、碳酸氫鈉、磷酸氫二鉀、碳酸氫鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、丁酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、叔戊酸鈉，有機堿可為三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺。優(yōu)選使用氫氧化鈉、碳酸銫、碳酸鈉、氫氧化鉀、磷酸鉀。
所述的取代2-鹵代苯胺的濃度為0.1－0.9 mol/L，優(yōu)選為0.3至0.4 mol/L。
基于1摩爾取代2-鹵代苯胺（I）為標準，所述堿的用量為1至10摩爾，優(yōu)選為2至5摩爾，更優(yōu)選為2摩爾。
在本發(fā)明的優(yōu)選方案中，基于1摩爾取代2-鹵代苯胺（I）為標準，催化劑的使用量為0.01摩爾至0.5摩爾，優(yōu)選0.1摩爾至0.4摩爾，更優(yōu)選為0.05至0.2摩爾。
在本發(fā)明的優(yōu)選方案中，基于1摩爾取代2-鹵代苯胺（I）為標準，輔助催化劑的使用量為0.01摩爾至0.5摩爾，優(yōu)選0.1摩爾至0.4摩爾，更優(yōu)選為0.05至0.2摩爾。
所述的氨水濃度可以是本領域常規(guī)的量和濃度值，本發(fā)明優(yōu)選為12 mol/L。
在微波合成儀中反應溫度為20－200℃,優(yōu)選60－150 ℃的條件下實施。
在微波合成儀中反應時間為10－30 分鐘，優(yōu)選10－15分鐘。
在微波合成儀中功率為10－200 w，優(yōu)選100－200 w。
本發(fā)明的優(yōu)點為：本發(fā)明是一種環(huán)境友好，操作簡便，安全便宜，高效的制備苯并咪唑化合物的方法。與現(xiàn)有技術相比，此方法反應條件溫和、操作簡單、產(chǎn)率高，安全，成本低廉，環(huán)保。
具體實施方式
實施例1：2-苯基-1H-苯并咪唑：在反應容器中加入2-碘苯胺1 mmol,3 mL濃度為12 mol/L的氨水，苯甲醛1 mmol，順序加入氯化銅0.1mmol，脯氨酸鋰0.1 mmol(proline lithiumas)，氫氧化鈉3 mmol,水3 mL。置于微波反應儀中在150 w功率下加熱至100 ℃連續(xù)反應15 min。反應結(jié)束后冷卻至室溫，減壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)過柱層析純化，得到白色固體，產(chǎn)率82％。
實施例2：2-(4-甲基苯基)-1H-苯并咪唑：在反應容器中加入2-碘苯胺1 mmol,3 mL濃度為12 mol/L的氨水，4-甲基苯甲醛1 mmol，順序加入氯化銅0.1mmol，脯氨酸鋰0.1 mmol(proline lithiumas)，氫氧化鈉3 mmol,水3 mL。置于微波反應儀中在150 w功率下加熱至100 ℃連續(xù)反應15 min。反應結(jié)束后冷卻至室溫，減壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)過柱層析純化，得到黃色固體，產(chǎn)率84％。
實施例3：2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑：制備方法同實施例2，加入4-甲氧基苯甲醛1 mmol，得淡黃色固體，產(chǎn)率86％。
實施例4：2-(4-氯苯基)-1H-苯并咪唑：制備方法同實施例2，加入4-氯苯甲醛1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率94％。
實施例5：2-(2-氯苯基)-1H-苯并咪唑：制備方法同實施例2，加入2-氯苯甲醛1 mmol，得白色固體，產(chǎn)率90％。
實施例6：2-(4-羥基苯基)-1H-苯并咪唑：制備方法同實施例2，加入4-羥基苯甲醛1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率72％。
實施例7：2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑：制備方法同實施例2，加入4-乙基苯甲醛1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率82％。
實施例8：2-(3-甲基苯基)-1H-苯并咪唑：制備方法同實施例2，加入3-甲基苯甲醛1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率81％。
實施例9：2-(3-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑：制備方法同實施例2，加入3-甲氧基苯甲醛1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率85％。
實施例10：2-(4-溴苯基)-1H-苯并咪唑：制備方法同實施例2，加入4-溴苯甲醛1 mmol，得白色固體，產(chǎn)率87％。
實施例11：2-(2-氯苯基)-1H-苯并咪唑：制備方法同實施例2，加入2-氯苯甲醛1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率81％。
實施例12：2-(2-羥基苯基)-1H-苯并咪唑：制備方法同實施例2，加入2-羥基苯甲醛1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率85％。
實施例13：2-(3-硝基苯基)--1H-苯并咪唑：制備方法同實施例2，加入3-硝基苯甲醛1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率92％。
實施例14：2-(4-硝基苯基)--1H-苯并咪唑：制備方法同實施例2，加入4-硝基苯甲醛1 mmol，得淡黃色固體，產(chǎn)率90％。
實施例15：2-(4-氰基苯基)--1H-苯并咪唑：制備方法同實施例2，加入4-氰基苯甲醛1 mmol，得淡黃色固體，產(chǎn)率88％。
實施例16：2-(4-丁基苯基)--1H-苯并咪唑：制備方法同實施例2，加入4-丁基苯甲醛1 mmol，得淡黃色固體，產(chǎn)率83％。
實施例17：2-(4-乙?；交?--1H-苯并咪唑：制備方法同實施例2，加入4-乙?；郊兹? mmol，得淡黃色固體，產(chǎn)率86％。
實施例18：2-(4-異丙基苯基)--1H-苯并咪唑：制備方法同實施例2，加入4-異丙基苯甲醛1 mmol，得淡黃色固體，產(chǎn)率82％。
實施例19：2-(4-甲基苯基)-1H-苯并咪唑：在反應容器中加入2-溴苯胺1 mmol,3 mL濃度為12 mol/L的氨水，4-甲基苯甲醛1 mmol，順序加入氯化銅0.1 mmol，脯氨酸鋰0.1 mmol(proline lithiumas)，氫氧化鈉3 mmol,水3 mL。置于微波反應儀中在150 w功率下加熱至100 ℃連續(xù)反應15 min。反應結(jié)束后冷卻至室溫，減壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)過柱層析純化，得到黃色固體，產(chǎn)率83％。
實施例20：2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑：制備方法同實施例19，加入4-甲氧基苯甲醛1 mmol，得淡黃色固體，產(chǎn)率84％。
實施例21：2-(4-氯苯基)-1H-苯并咪唑：制備方法同實施例19，加入4-氯苯甲醛1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率92％。
實施例22：2-(2-氯苯基)-1H-苯并咪唑：制備方法同實施例19，加入2-氯苯甲醛1 mmol，得白色固體，產(chǎn)率91％。
實施例23：2-(4-羥基苯基)-1H-苯并咪唑：制備方法同實施例19，加入4-羥基苯甲醛1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率75％。
實施例24：2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑：制備方法同實施例19，加入4-乙基苯甲醛1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率86％。
實施例25：2-(3-甲基苯基)-1H-苯并咪唑：制備方法同實施例19，加入3-甲基苯甲醛1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率80％。
實施例26：2-(3-丁基苯基)-1H-苯并咪唑：制備方法同實施例19，加入3-丁基苯甲醛1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率82％。
實施例27：2-(3-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑：制備方法同實施例19，加入3-甲氧基苯甲醛1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率83％。
實施例28：2-(4-溴苯基)-1H-苯并咪唑：制備方法同實施例19，加入4-溴苯甲醛1 mmol，得白色固體，產(chǎn)率82％。
實施例29：2-(2-氯苯基)-1H-苯并咪唑：制備方法同實施例19，加入2-氯苯甲醛1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率84％。
實施例30：2-(2-羥基苯基)-1H-苯并咪唑：制備方法同實施例19，加入2-羥基苯甲醛1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率83％。
實施例31：2-(3-硝基苯基)--1H-苯并咪唑：制備方法同實施例19，加入3-硝基苯甲醛1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率95％。
實施例32：2-(4-硝基苯基)--1H-苯并咪唑：制備方法同實施例19，加入4-硝基苯甲醛1 mmol，得淡黃色固體，產(chǎn)率92％。
實施例33：2-(4-異丙基苯基)--1H-苯并咪唑：制備方法同實施例19，加入4-異丙基苯甲醛1 mmol，得淡黃色固體，產(chǎn)率81％。
實施例34：2-(4-丁基苯基)--1H-苯并咪唑：制備方法同實施例19，加入4-丁基苯甲醛1 mmol，得淡黃色固體，產(chǎn)率83％。
實施例35：5-氯-2-苯基苯并咪唑：在反應容器中加入5-氯-2-碘苯胺1 mmol, 3 mL濃度為12mol/L的氨水，苯甲醛1 mmol，順序加入氯化銅0.1mmol，脯氨酸鋰0.1 mmol(proline lithiumas)，氫氧化鈉3 mmol,水3 mL。置于微波反應儀中在150 w功率下加熱至100 ℃連續(xù)反應15 min。反應結(jié)束后冷卻至室溫，減壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)過柱層析純化，得到白色固體，產(chǎn)率86％。
實施例36：5-氟-2-苯基苯并咪唑：在反應容器中加入5-氟-2-碘苯胺1 mmol, 3 mL濃度為12 mol/L的氨水，苯甲醛1 mmol，順序加入氯化銅0.1 mmol，脯氨酸鋰0.1 mmol(proline lithiumas)，氫氧化鈉3 mmol,水3 mL。置于微波反應儀中在150 w功率下加熱至100 ℃連續(xù)反應15 min。反應結(jié)束后冷卻至室溫，減壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)過柱層析純化，得到白色固體，產(chǎn)率90％。
實施例37：4-甲酸乙酯基-2-苯基苯并咪唑：制備方法同實施例35，加入4-甲酸乙酯基-2-碘苯胺1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率66％。
實施例38：4-乙酰基-2-苯基苯并咪唑：制備方法同實施例35，加入4-乙?；?2-碘苯胺1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率55％。
實施例39：4-甲基2-苯基苯并咪唑：制備方法同實施例35，加入4-甲基-2-碘苯胺1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率90％。
實施例40：4-乙基-2-苯基苯并咪唑：制備方法同實施例35，加入4-乙基-2-碘苯胺1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率91％。
實施例41：4，6-二甲基-2-苯基苯并咪唑：制備方法同實施例35，加入4，6-二甲基-2-碘苯胺1 mmol，得黃色固體，產(chǎn)率91％。
實施例42：4-氟-2-苯基苯并咪唑：制備方法同實施例35，加入4-氟-2-碘苯胺1 mmol，得白色固體，產(chǎn)率60％。
實施例43：5-氯-2-(4-甲基苯基)苯并咪唑在反應容器中加入5-氯-2-碘苯胺1 mmol,3 mL濃度為12 mol/L的氨水，4-甲基苯甲醛1 mmol，順序加入氯化銅0.1 mmol，脯氨酸鋰0.1 mmol(proline lithiumas)，氫氧化鈉3 mmol,水3 mL。置于微波反應儀中在150 w功率下加熱至100 ℃連續(xù)反應15 min。反應結(jié)束后冷卻至室溫，減壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)過柱層析純化，得到白色固體，產(chǎn)率84％。
實施例44：5-氯-2-(4-甲氧基苯基)苯并咪唑：制備方法同實施例43，加入4-甲氧基苯甲醛1 mmol，得到白色固體，產(chǎn)率82％。
實施例45：5-氯-2-(4-羥基苯基)苯并咪唑：制備方法同實施例43，加入4-羥基苯甲醛1 mmol，得到白色固體，產(chǎn)率85％。
實施例46：5-氯-2-(4-乙基苯基)苯并咪唑：制備方法同實施例43，加入4-乙基苯甲醛1 mmol，得到白色固體，產(chǎn)率83％。
實施例47：5-氯-2-(3-甲基苯基)苯并咪唑：制備方法同實施例43，加入3-甲基苯甲醛1 mmol，得到白色固體，產(chǎn)率80％。
實施例48：5-氯-2-(3-甲氧基苯基)苯并咪唑：制備方法同實施例43，加入3-甲氧基苯甲醛1 mmol，得到白色固體，產(chǎn)率82％。
實施例49：5-氯-2-(2-羥基苯基)苯并咪唑：制備方法同實施例43，加入2-羥基苯甲醛1 mmol，得到白色固體，產(chǎn)率84％。
實施例50：5-氯-2-(2-硝基苯基)苯并咪唑：制備方法同實施例43，加入2-硝基苯甲醛1 mmol，得到白色固體，產(chǎn)率91％。
實施例51：5-氯-2-(4-丁基苯基)苯并咪唑：制備方法同實施例43，加入4-丁基苯甲醛1 mmol，得到白色固體，產(chǎn)率86％。
實施例52：5-氯-2-(4-氰基苯基)苯并咪唑：制備方法同實施例43，加入4-氰基苯甲醛1 mmol，得到白色固體，產(chǎn)率85％。
實施例53：5-氯-2-(4-氰基苯基)苯并咪唑：制備方法同實施例43，加入4-氰基苯甲醛1 mmol，置于微波反應儀中在200 w功率下加熱至150 ℃連續(xù)反應15 min。得到白色固體，產(chǎn)率84％。
實施例54：5-氯-2-(4-氰基苯基)苯并咪唑：制備方法同實施例43，加入4-氰基苯甲醛1 mmol，置于微波反應儀中在100 w功率下加熱至60 ℃連續(xù)反應10 min。得到白色固體，產(chǎn)率60％。
實施例55：5-氯-2-(4-氰基苯基)苯并咪唑：制備方法同實施例43，加入4-氰基苯甲醛1 mmol，置于微波反應儀中在100 w功率下加熱至150 ℃連續(xù)反應15 min。得到白色固體，產(chǎn)率62％。
實施例56：5-氯-2-(4-氰基苯基)苯并咪唑：制備方法同實施例43，加入4-氰基苯甲醛1 mmol，置于微波反應儀中在200 w功率下加熱至150 ℃連續(xù)反應10 min。得到白色固體，產(chǎn)率85％。
實施例57：5-氯-2-(4-氰基苯基)苯并咪唑：制備方法同實施例43，加入4-氰基苯甲醛1 mmol，置于微波反應儀中在100 w功率下加熱至80 ℃連續(xù)反應15 min。得到白色固體，產(chǎn)率71％。
實施例58：5-氯-2-(4-氰基苯基)苯并咪唑：制備方法同實施例43，加入4-氰基苯甲醛1 mmol，置于微波反應儀中在150 w功率下加熱至120 ℃連續(xù)反應15 min。得到白色固體，產(chǎn)率78％。
以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改，等同替換和改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。