本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

呋喃環(huán)含有多個(gè)潛在的官能團(tuán)，如雙鍵、二烯、烯醇醚和羰基等，因而是很好的合成砌塊，簡單的呋喃類化合物是合成復(fù)雜呋喃類化合物的基本原料。另外，呋喃雜環(huán)化合物是構(gòu)成天然食品香氣特征的重要微量成分之一，幾乎存在于所有的食品香料中，如呋喃環(huán)硫醇類香料，2-甲基-3(4)-乙酰巰基呋喃的合成，其以2-甲基呋喃為起始原料經(jīng)四步反應(yīng)合成(劉亞華等.精細(xì)化工,1995,12(4):41)。

許多具有并環(huán)吡咯結(jié)構(gòu)的衍生物都有顯著的生物活性。如：片螺素含有吡咯并異喹琳結(jié)構(gòu)，是片螺素系列化合物中生物活性最強(qiáng)的(kuza,j.;gallego,m.a.;etal.cancercellmitochondriaaredirectproapoptotictargetsforthemarineantitumordruglamellarind[j].cancerres.,2006,66,3177)。并環(huán)吡咯結(jié)構(gòu)的合成研究得到科研工作者的關(guān)注。2010年，quiroga等人在乙醇作溶劑，醋酸作催化劑的條件下，通過5,5-二甲基-1,3-環(huán)己二酮、芳基乙二酮、氨基嘧啶三組分反應(yīng)得到吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物(quiroga,j.;cruz,s;etal.generationofpyrrolo[2,3-d]pyrimidmes.unexpectedproductsinthemulticomponentreactionof6-aminopyrimidines,dimedone,andarylglyoxal[j].tetrahedronlett.,2010,51,5443-5447)。由此可見，對(duì)于并環(huán)吡咯結(jié)構(gòu)的的研究在合成以及醫(yī)藥方面都具有重要的意義。

目前菲并呋喃并吡咯類化合物的合成研究尚未見文獻(xiàn)報(bào)道，已有報(bào)道僅涉及部分并環(huán)結(jié)構(gòu)的合成，并且存在一些不足，如底物拓展范圍小，結(jié)構(gòu)簡單，原料不易獲取，反應(yīng)條件較苛刻，產(chǎn)率過低等。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的在于克服上述問題，提供一種采用新機(jī)理、原料簡單易得、反應(yīng)條件溫和綠色化、底物拓展范圍大的菲并呋喃并吡咯類化合物的合成方法。

本發(fā)明技術(shù)方案是：在溶劑和堿性催化劑存在的條件下將菲醌與丙二腈混合進(jìn)行縮合反應(yīng)后，再加入3-芳基氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，得到菲并呋喃并吡咯類化合物，其結(jié)構(gòu)式為：

其中r1為c1～c3苯基、c1～c3芐基、c1～c4烷基取代苯基或c1～c4鹵代苯基中的任意一種。

本發(fā)明的反應(yīng)通式為：

本發(fā)明反應(yīng)機(jī)理如下：

本發(fā)明以菲醌和丙二睛在堿性條件下進(jìn)行縮合后再與3-芳基氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮發(fā)生邁克爾加成生成中間體，再進(jìn)行進(jìn)行分子內(nèi)脫水環(huán)合生成菲并[9',10':4,5]呋喃并[2,3-c]吡咯[3,4-b]吡咯類化合物。

本發(fā)明的原料簡單易得，反應(yīng)條件溫和綠色化，無需無水無氧及金屬催化劑的參與，最重要的是，本發(fā)明反應(yīng)條件綠色無污染，無需無水無氧操作及金屬催化劑的參與，原料簡單易得，產(chǎn)率高。

進(jìn)一步地，本發(fā)明所述的r1為苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-鹵代苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-鹵代苯基或2-鹵代苯基中的任意一種，其合成產(chǎn)率可達(dá)84%～92%。

另外，所述的溶劑為干燥乙腈。采用該具體產(chǎn)品，使合成產(chǎn)率達(dá)到84%～92%。

為了保障較高的合成產(chǎn)率，所述的堿性催化劑為三乙胺。

所述三乙胺和3-芳基氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮的投料摩爾比為0.1∶1。在此種條件下，其合成產(chǎn)率可達(dá)84%～92%。

所述菲醌、丙二腈與3-芳基氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮的投料摩爾比為1∶1∶1。在該投料比下反應(yīng)產(chǎn)率最高，最高可達(dá)92%。

另外，所述的環(huán)合反應(yīng)的溫度條件為0～100℃，反應(yīng)4～8小時(shí)。更優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為25℃下反應(yīng)6小時(shí)。因?yàn)榈蜏貢r(shí)反應(yīng)時(shí)間過長，反應(yīng)不徹底；溫度過高，產(chǎn)生副產(chǎn)物，影響產(chǎn)率。實(shí)驗(yàn)表明在該溫度下，反應(yīng)速率最快，產(chǎn)率最高。

本發(fā)明所述3-芳基氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮為3-(4-甲氧基苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮、3-(4-叔丁基苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮、3-(3-甲基苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮、3-(2-氯芐基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮、3-(4-氯苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮、3-(3-甲氧基苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮、3-(3-氯苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮的一種。以上各種原料簡單易得，綠色無污染，且參與反應(yīng)產(chǎn)率高，最高可達(dá)92%。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不僅限于這些實(shí)施例。

實(shí)施例1：

以制備結(jié)構(gòu)式如下的5-亞氨基-4-(4-對(duì)甲氧基苯基)-2-甲基-1,3-二氧-2,3,3a,4,5,5a-二氧六氫-1h-菲并[9',10':4,5]呋喃[2,3-c]吡咯[3,4-b]吡咯-5a-甲腈為例，其反應(yīng)式如下：

制備方法如下：

在圓底燒瓶中加入0.2081g(1.0mmol)菲醌，0.0661g(1.0mmol)丙二腈，加10ml干燥乙腈，滴加0.010g(0.1mmol)三乙胺作為催化劑，25℃下攪拌1小時(shí)進(jìn)行縮合反應(yīng)，然后再加入1.0mmol3-(4-甲氧基苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮，通過薄層色譜跟蹤反應(yīng)，25℃攪拌6h進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)。停止反應(yīng)后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上將溶劑濃縮蒸發(fā)，用95%乙醇進(jìn)行洗滌抽濾，得到粗產(chǎn)物再進(jìn)行柱層析進(jìn)行提純分離（乙酸乙酯：石油醚=1:4）即可得到純5-亞氨基-4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1,3-二氧-2,3,3a,4,5,5a-六氫-1h-菲并[9',10':4,5]呋喃[2,3-c]吡咯[3,4-b]吡咯-5a-甲腈，其分離收率為92%。

結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,dmso)δ:8.98(t,j=8.4hz,2h,arh),8.91(d,j=8.4hz,1h,arh),8.12(d,j=8.4hz,1h,arh),7.91(t,j=7.6hz,1h,arh),7.82(t,j=7.6hz,1h,arh),7.74(t,j=7.6hz,1h,arh),7.67(t,j=8.0hz,1h,arh),7.33(s,1h,nh),7.32(t,j=8.4hz,1h,arh),6.98(d,j=9.2hz,2h,arh),5.45(s,1h,ch),3.75(s,3h,och3),3.08(s,3h,ch3);¹³cnmr(100mhz,dmso)δ:170.3,169.2,158.9,158.7,154.0,132.6,129.8,129.4,128.8,128.2,128.1,128.1,127.1,125.9,125.5,124.2,122.9,120.3,115.5,115.2,109.6,91.0,69.1,58.3,55.7,25.9;ir(kbr)υ:3297,3070,2942,2840,2312,1801,1729,1655,1609,1511,1436,1380,1330,1300,1247,1172,1082,1040,1010,910,838,751,719cm^-1;ms(m/z):hrms(esi)c29h21n4o4([m+h]⁺)理論值489.1485，實(shí)測值489.1581。

實(shí)施例2：

以制備結(jié)構(gòu)式如下的4-(4-叔丁基苯基)-5-亞氨基-2-甲基-1,3-二氧-2,3,3a,4,5,5a-六氫-1h-菲并[9',10':4,5]呋喃[2,3-c]吡咯[3,4-b]吡咯-5a-甲腈為例：

在實(shí)施例1中，所用的3-(4-甲氧基苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮用等摩爾量的3-(4-叔丁基苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮替換，其他步驟方法與實(shí)例1相同，得到4-(4-叔丁基苯基)-5-亞氨基-2-甲基-1,3-二氧-2,3,3a,4,5,5a-六氫-1h-菲并[9',10':4,5]呋喃[2,3-c]吡咯[3,4-b]吡咯-5a-甲腈，其分離收率為87%。

結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,dmso)δ:8.99-8.91(m,3h,arh),8.10(d,j=8.0hz,1h,arh),7.91(t,j=8.0hz,1h,arh),7.85(s,1h,nh),7.82(t,j=7.6hz,1h,arh),7.76(t,j=8.0hz,1h,arh),7.68(t,j=7.6hz,1h,arh),7.43(d,j=8.4hz,2h,arh),7.31(d,j=8.4hz,2h,arh),5.57(s,1h,ch),3.09(s,3h,ch3),1.24(s,9h,3ch3);¹³cnmr(100mhz,dmso)δ:170.6,169.2,157.6,154.0,149.8,135.0,132.6,129.9,128.3,128.2,128.1,127.0,126.8,126.0,125.3,125.0,124.8,124.3,122.9,120.2,115.4,109.4,91.0,69.1,69.1,58.7,34.7,31.4,25.9;ir(kbr)υ:3567,3287,2954,2313,1800,1756,1608,1488,1395,1269,1102,1035,1005,837,799,751,719cm^-1;ms(m/z):hrms(esi)c32h27n4o3([m+h]⁺)理論值515.2064，實(shí)測值515.2096。

實(shí)施例3：

以制備結(jié)構(gòu)式如下的5-亞氨基-4-(3-甲基苯基)-2-甲基-1,3-二氧-2,3,3a,4,5,5a-六氫-1h-菲并[9',10':4,5]呋喃[2,3-c]吡咯[3,4-b]吡咯-5a-甲腈為例：

在實(shí)施例1中，所用的3-(4-甲基苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮用等摩爾量的3-(3-甲基苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮替換，其他步驟方法與實(shí)例1相同，得到5-亞氨基-4-(3-甲基苯基)-2-甲基-1,3-二氧-2,3,3a,4,5,5a-六氫-1h-菲并[9',10':4,5]呋喃[2,3-c]吡咯[3,4-b]吡咯-5a-甲腈，其分離收率為86%。

結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,dmso)δ:8.99-8.91(m,3h,arh),8.11(d,j=7.6hz,1h,arh),7.91(t,j=7.6hz,1h,arh),7.83(s,1h,nh),7.79(t,j=7.2hz,1h,arh),7.75(t,j=7.6hz,1h,arh),7.68(t,j=7.6hz,1h,arh),7.32(t,j=8.0hz,1h,arh),7.22(s,2h,arh)7.11,(d,j=7.2hz,1h,arh),5.60(s,1h,ch),3.10(s,3h,ch3),2.26(s,3h,ch3);¹³cnmr(100mhz,dmso)δ:170.4,169.2,157.6,154.1,139.6,137.3,132.6,129.9,128.2,128.1,128.1,127.0,126.0,125.3,124.2,122.9,120.2,115.4,109.4,91.1,69.0,58.6,25.9,21.2;ir(kbr)υ:3293,3066,2926,2319,1800,1725,1660,1604,1486,1376,1267,1083,1043,1004,826,800,755,719cm^-1;ms(m/z):hrms(esi)c29h21n4o3([m+h]⁺)理論值473.1535，實(shí)測值473.1618。

實(shí)施例4：

以制備結(jié)構(gòu)式如下的5-亞氨基-4-(2-氯芐基)-2-甲基-1,3-二氧-2,3,3a,4,5,5a-六氫-1h-菲并[9',10':4,5]呋喃[2,3-c]吡咯[3,4-b]吡咯-5a-甲腈為例：

在實(shí)施例1中，所用的3-(4-甲氧基苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮用等摩爾量的3-(2-氯芐基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮替換，其他步驟方法與實(shí)例1相同，得到5-亞氨基-4-(2-氯芐基)-2-甲基-1,3-二氧-2,3,3a,4,5,5a-六氫-1h-菲并[9',10':4,5]呋喃[2,3-c]吡咯[3,4-b]吡咯-5a-甲腈，其分離收率為85%。

結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,dmso)δ:8.97(t,j=8.8hz,2h,arh),8.90(d,j=8.4hz,1h,arh),8.09(s,1h,nh),8.03(d,j=7.6hz,1h,arh),7.90(t,j=7.6hz,1h,arh),7.82-7.73(m,2h,arh),7.68(t,j=8.0hz,1h,arh),7.33(d,j=8.0hz,1h,arh),7.23(t,j=7.6hz,1h,arh),7.13-7.09(m,2h,arh),5.01-4.97(m,1h,ch),4.80(s,1h,ch),4.66-4.62(m,1h,ch),3.06(s,3h,ch3);¹³cnmr(100mhz,dmso)δ:171.0,169.3,157.7,153.7,132.9,132.5,130.1,129.9,129.8,129.8,128.2,128.0,127.6,127.0,126.0,125.4,124.3,124.2,122.6,120.0,115.4,109.7,91.1,66.2,66.1,58.7,45.1,25.7;ir(kbr)υ:3286,3068,2320,1800,1727,1662,1494,1377,1331,1299,1273,1247,1170,1043,1012,967,911,874,836,789,753,718cm^-1;ir(kbr)υ:3305,2915,2313,1725,1666,1430,1377,1333,1263,1172,1083,1045,1003,825,798,754,720cm^-1;ms(m/z):hrms(esi)c29h20cln4o3([m+h]⁺)理論值507.1146，實(shí)測值507.1228。

實(shí)施例5：

以制備結(jié)構(gòu)式如下的4-(4-氯苯基)-5-亞氨基-2-甲基-1,3-二氧-2,3,3a,4,5,5a-六氫-1h-菲并[9',10':4,5]呋喃[2,3-c]吡咯[3,4-b]吡咯-5a-甲腈為例：

在實(shí)施例1中，所用的3-(4-甲氧基苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮用等摩爾量的3-(4-氯苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮替換，其他步驟方法與實(shí)例1相同，得到5-亞氨基-4-(4-氯苯基)-2-甲基-1,3-二氧-2,3,3a,4,5,5a-六氫-1h-菲并[9',10':4,5]呋喃[2,3-c]吡咯[3,4-b]吡咯-5a-甲腈，其分離收率為90%。

結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,dmso)δ:8.97(t,j=7.6hz,2h,arh),8.91(d,j=8.4hz,1h,arh),8.11(d,j=8.0hz,1h,arh),8.04(s,1h,nh),7.91(t,j=8.0hz,1h,arh),7.82(t,j=7.6hz,1h,arh),7.76(t,j=7.6hz,1h,arh),7.68(t,j=7.6hz,1h,arh),7.50-7.43(m,4h,arh),5.60(s,1h,ch),3.08(s,3h,ch3);¹³cnmr(100mhz,dmso)δ:170.5,169.1,157.2,154.0,136.5,132.6,131.6,130.0,129.9,128.2,128.2,128.1,128.1,127.7,127.0,126.0,125.3,124.2,122.9,120.2,115.3,109.4,90.9,68.9,58.6,25.9;ir(kbr)υ:3286,3068,2320,1800,1727,1662,1494,1377,1331,1299,1273,1247,1170,1043,1012,967,911,874,836,789,753,718cm^-1;ms(m/z):hrms(esi)c28h18cln4o3([m+h]⁺)理論值493.0989.實(shí)測值493.1070。

實(shí)施例6：

以制備結(jié)構(gòu)式如下的4-(3-甲基苯基)-5-亞氨基-2-甲基-1,3-二氧-2,3,3a,4,5,5a-六氫-1h-菲并[9',10':4,5]呋喃[2,3-c]吡咯[3,4-b]吡咯-5a-甲腈為例：

在實(shí)施例1中，所用的3-(4-甲氧基苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮用等摩爾量的3-(3-甲基苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮替換，其他步驟方法與實(shí)例1相同，得到5-亞氨基-4-(3-甲基苯基)-2-甲基-1,3-二氧-2,3,3a,4,5,5a-六氫-1h-菲并[9',10':4,5]呋喃[2,3-c]吡咯[3,4-b]吡咯-5a-甲腈，其分離收率為86%。

結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,dmso)δ:8.99-8.91(m,3h,arh),8.11(d,j=7.6hz,1h,arh),7.91(t,j=7.6hz,1h,arh),7.83(s,1h,nh),7.79(t,j=7.2hz,1h,arh),7.75(t,j=7.6hz,1h,arh),7.68(t,j=7.6hz,1h,arh),7.32(t,j=8.0hz,1h,arh),7.22(s,2h,arh)7.11,(d,j=7.2hz,1h,arh),5.60(s,1h,ch),3.10(s,3h,ch3),2.26(s,3h,ch3);¹³cnmr(100mhz,dmso)δ:170.4,169.2,157.6,154.1,139.6,137.3,132.6,129.9,128.2,128.1,128.1,127.0,126.0,125.3,124.2,122.9,120.2,115.4,109.4,91.1,69.0,58.6,25.9,21.2;ir(kbr)υ:3293,3066,2926,2319,1800,1725,1660,1604,1486,1376,1267,1083,1043,1004,826,800,755,719cm^-1;ms(m/z):hrms(esi)c29h21n4o3([m+h]⁺)理論值473.1535.實(shí)測值473.1618。

實(shí)施例7：

以制備結(jié)構(gòu)式如下的4-(3-甲氧基苯基)-5-亞氨基-2-甲基-1,3-二氧-2,3,3a,4,5,5a-六氫-1h-菲并[9',10':4,5]呋喃[2,3-c]吡咯[3,4-b]吡咯-5a-甲腈為例：

在實(shí)施例1中，所用的3-(4-甲氧基苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮用等摩爾量的3-(3-甲氧基苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮替換，其他步驟方法與實(shí)例1相同，得到5-亞氨基-4-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1,3-二氧-2,3,3a,4,5,5a-六氫-1h-菲并[9',10':4,5]呋喃[2,3-c]吡咯[3,4-b]吡咯-5a-甲腈，其分離收率為85%。

結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,dmso)δ:8.97(d,j=8.4hz,2h,arh),8.91(d,j=8.4hz,1h,arh),8.11(d,j=8.4hz,1h,arh),7.95(s,1h,nh),7.91(t,j=8.0hz,1h,arh),7.82(t,j=7.6hz,1h,arh),7.68(t,j=7.6hz,1h,arh),7.31(t,j=8.0hz,1h,arh),7.08(s,1h,arh),6.93(d,j=8.4hz,1h,arh),6.88-6.86(m,1h,arh),5.63(s,1h,ch),3.72(s,3h,och3),3.09(s,3h,ch3);¹³cnmr(100mhz,dmso)δ:170.4,169.2,160.5,157.3,154.0,138.6,132.6,130.8,129.8,128.2,128.1,127.0,126.0,125.3,124.2,122.9,120.2,117.4,115.4,113.1,111.3,109.4,91.0,69.0,58.7,55.6,25.9;ir(kbr)υ:3300,3094,2311,1798,1725,1069,1585,1510,1433,1333,1249,1168,1083,1039,914,881,839,799,746,718cm^-1;ms(m/z):hrms(esi)c29h21n4o4([m+h]⁺)理論值489.1485.實(shí)測值489.1581。

實(shí)施例8：

以制備結(jié)構(gòu)式如下的4-(3-氯苯基)-5-亞氨基-2-甲基-1,3-二氧-2,3,3a,4,5,5a-六氫-1h-菲并[9',10':4,5]呋喃[2,3-c]吡咯[3,4-b]吡咯-5a-甲腈為例：

在實(shí)施例1中，所用的3-(4-甲氧基苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮用等摩爾量的3-(3-氯苯基)氨基-1-甲基-1h-吡咯-2,5-二酮替換，其他步驟方法與實(shí)例1相同，得到5-亞氨基-4-(3-氯苯基)-2-甲基-1,3-二氧-2,3,3a,4,5,5a-六氫-1h-菲并[9',10':4,5]呋喃[2,3-c]吡咯[3,4-b]吡咯-5a-甲腈，其分離收率為84%。

結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,dmso)δ:8.97(d,j=8.4hz,2h,arh),8.91(d,j=8.4hz,1h,arh),8.98(s,1h,nh),8.11(d,j=8.4hz,1h,arh),7.91(t,j=7.6hz,1h,arh),7.82(t,j=7.2hz,1h,arh),7.77(t,j=7.6hz,1h,arh),7.68(t,j=7.6hz,1h,arh),7.60(s,1h,arh),7.44(t,j=8.8hz,1h,arh),7.35(d,j=8.4hz,2h,arh),5.65(s,1h,ch),3.09(s,3h,ch3);¹³cnmr(100mhz,dmso)δ:170.5,169.1,156.9,154.1,139.1,134.1,132.6,131.5,129.8,128.2,128.1,127.2,127.0,126.0,125.6,125.3,124.3,124.2,122.9,120.2,115.3,109.4,90.8,68.9,58.6,26.0;ir(kbr)υ:3302,3068,2312,1801,1726,1658,1577,1485,1435,1381,1271,1224,1169,1054,1011,869,810,767,725cm^-1;ms(m/z):hrms(esi)c28h18cln4o3([m+h]⁺)理論值493.0989.實(shí)測值493.1067。