本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及奧希替尼的制備方法。

背景技術(shù)：

奧希替尼屬于晚期肺癌治療的第三代標(biāo)靶藥，如今在美國(guó)已上市，它的出現(xiàn)為晚期非小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)了希望，所以對(duì)其合成方法的研究開(kāi)展具有重要意義。

目前國(guó)內(nèi)外制備奧希替尼的方法有許多，多數(shù)存在較大缺點(diǎn)，尚需解決。專(zhuān)利CN105601620A中報(bào)到甲磺酸邁瑞替尼(奧希替尼)的制備方法，此專(zhuān)利報(bào)道是以N-芐氧羰基-2-甲氧基-4-氟-5硝基苯胺為起始原料，與N，N’，N’，-三甲基乙烷-1，2-二胺發(fā)生胺解，得到N-芐氧羰基-2-甲氧基-4-[2-二甲胺乙基甲基胺]-5-硝基苯胺；在鐵粉的作用下被還原，得到[2-[2-二甲胺乙基甲基胺]-4-甲氧基-5-芐氧酰胺基]苯胺；在堿性條件下與丙烯酰氯發(fā)生取代，得到N-[2-[2-二甲胺乙基甲基胺]-4-甲氧基-5-芐氧酰胺基]苯基丙-2-酰胺；催化氫化脫芐基得到[2-甲氧基-4-[2-二甲胺乙基-(N-甲基)-胺]-5-丙烯酰胺基]苯胺；在無(wú)水碳酸鉀存在下與2-氯-4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶發(fā)生取代反應(yīng)，得到N-[2-[2-二甲胺乙基甲基胺]-4-甲氧基-5-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺]苯基]丙-2-酰胺，最后化合物在乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑中制備成目標(biāo)化合物N-[2-[2-二甲胺乙基甲基胺]-4-甲氧基-5-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基胺]苯基]丙-2-酰胺的甲磺酸鹽。此方法需要鐵粉還原，對(duì)環(huán)境污染較大，不適合放大生產(chǎn)。

專(zhuān)利WO201314448A1中報(bào)道了一種合成路線(xiàn)。它以N-甲基吲哚與2，4-二氯嘧啶在FeCl₃為催化劑，乙二醇二甲醚溶劑中反應(yīng)成3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-甲基吲哚，再與4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺在二氧六環(huán)中反應(yīng)生成N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基)-4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-胺，再在DIME、DMA中與N，N，N’-三甲基乙二胺反應(yīng)生成N’-(2-二甲基氨基乙基)-2-甲氧基-N’-甲基-N-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]-5-硝基苯-1，4-二胺，此中間體通過(guò)Fe、NH₄Cl在乙醇、水中還原生成N1-(2-二甲基氨基乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]苯-1，2，4-三胺，再在堿性條件下與3-氯丙酰氯反應(yīng)，再消除反應(yīng)生成奧希替尼，成鹽的產(chǎn)物。此方法第五步反應(yīng)需要很低溫度，放大時(shí)對(duì)設(shè)備的要求比較高，同時(shí)還原反應(yīng)也使用了鐵粉，所以不適合放大生產(chǎn)。

奧希替尼是一種重要的新一代EGFR-TKI藥物，研究其高收率、低成本、安全環(huán)保等合成工藝具有重要意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的在于攻克現(xiàn)有技術(shù)工藝的收率低、路線(xiàn)長(zhǎng)、條件苛刻等缺點(diǎn)和不足，提供一條收率高、路線(xiàn)短、簡(jiǎn)便的易于工業(yè)化生產(chǎn)的合成工藝路線(xiàn)。

本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：它以5-氟-2-硝基苯甲醚為起始原料，經(jīng)胺解、還原、硝化，然后lewis酸反應(yīng)、再與N-甲基吲哚氯代反應(yīng)、再還原硝基、酰胺化反應(yīng)得產(chǎn)品，最后成鹽。此工藝每步收率較高，高達(dá)80％以上，操作簡(jiǎn)單，純度高。

本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下：

本發(fā)明所述奧希替尼的制備方法中，工藝路線(xiàn)是以5-氟-2-硝基苯甲醚與N，N，N’-三甲基乙二胺為原料生成中間體1，中間體1還原硝基生成中間體2，再通過(guò)硝化反應(yīng)生成中間體3，中間體3在Lewis酸作用下生成中間體4，中間體4與N-甲基吲哚發(fā)生氯代反應(yīng)生成中間體5，中間體5還原硝基生成中間體6，中間體6與丙烯酰氯反應(yīng)生成產(chǎn)物，最后成鹽。

本發(fā)明所述中間體1的制備方法中，5-氟-2-硝基苯甲醚溶于DMF中，DMF溶劑量?jī)?yōu)選于5～6倍，N，N，N’-三甲基乙二胺摩爾當(dāng)量?jī)?yōu)選于1.05～1.1eq，反應(yīng)溫度優(yōu)先于75～100℃，更優(yōu)選于80～85℃。

本發(fā)明所述中間體2的制備方法中，還原性試劑優(yōu)選于Pd/C加H₂、RancyNi加H₂、Fe/NH₄Cl、Fe/HCl等，更優(yōu)選于Pd/C加H₂。

本發(fā)明所述中間體3的制備方法中，硝化試劑優(yōu)選于HNO₃、HNO₃/H₂SO₄、KNO₃/H₂SO₄、PhCO₂NO₂等，更優(yōu)選于HNO₃，反應(yīng)溫度優(yōu)選于50-70℃，更優(yōu)選于55-65℃。

本發(fā)明所述中間體4的制備方法中，反應(yīng)溫度優(yōu)先于75～100℃，更優(yōu)選于80～85℃，反應(yīng)催化劑優(yōu)選于p-TsOH。

本發(fā)明所述中間體5的制備方法中，Lewis酸優(yōu)選于BF₃、SbF₅、AlCl₃、Fecl₃等，更優(yōu)選于AlCl₃，反應(yīng)溶劑優(yōu)選于乙二醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷，更優(yōu)選于二氯乙烷。

本發(fā)明所述中間體6的制備方法中，還原性試劑優(yōu)選于Pd/C加H₂、RancyNi/N₂H₄·H₂O、Fe/NH₄Cl、Fe/HCl等，更優(yōu)選于RancyNi/N₂H₄·H₂O，反應(yīng)溫度優(yōu)先于40～60℃，更優(yōu)選于45～55℃。

本發(fā)明所述奧希替尼的制備方法中，反應(yīng)溫度優(yōu)先于-10～10℃，更優(yōu)選于0～5℃，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)先于4～10h，更優(yōu)先于5～6h。

本發(fā)明所述的合成方法反應(yīng)條件溫和，操作安全，收率高達(dá)60～70％，后處理簡(jiǎn)便，純度不低于99.5％(HPLC)，符合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝。

附圖說(shuō)明

附圖為本發(fā)明的奧希替尼的制備路線(xiàn)。

具體實(shí)施方式

下面對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例作詳細(xì)說(shuō)明：本實(shí)施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下進(jìn)行實(shí)施，給出了詳細(xì)地實(shí)施方式和過(guò)程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下述的實(shí)施例。

實(shí)施例1

中間體1的制備

稱(chēng)取5-氟-2-硝基苯甲醚50g于配置溫度計(jì)的三口瓶中，DMF加入300ml，升溫至85℃，攪拌10min，滴加N，N，N’-三甲基乙二胺31.4g。攪拌4h。反應(yīng)完全滴加水600ml。攪拌3h，過(guò)濾得黃色固體即中間體1，收率90％。

中間體2的制備

稱(chēng)取中間體1為50g，Pd/C稱(chēng)取1.0g，加入甲醇250ml于三口瓶中，通入H₂保持0.02MPa，于35℃中反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束過(guò)濾出Pd/C，料液濃縮得白色固體，收率85％。

中間體3的制備

稱(chēng)取中間體2為50g，于放置250ml甲醇的三口瓶中，攪拌均勻，降溫至-10℃，滴加HNO₃量為14.8g，滴完緩慢升溫至65℃，反應(yīng)4h，反應(yīng)完全，加入冰水猝滅反應(yīng)。用二氯甲烷萃取反應(yīng)。濃縮得固體，即為中間體3，收率95％。

中間體4的制備

稱(chēng)取中間體3為50g，2,4-二氯嘧啶27.8g，于放置250mlTHF的三口瓶中，攪拌均勻，溫度升至85℃，加入p-TsOH為32g，加完反應(yīng)6h，反應(yīng)完全，加氨水調(diào)PH至中性。過(guò)濾固體，水洗三遍，則得到中間體4，收率98％。

中間體5的制備

稱(chēng)取中間體4為50g，于放置200ml二氯乙烷的三口瓶中，攪拌均勻，降溫至10℃，分批加入AlCl₃17.5g，攪拌30min，滴加N-甲基吲哚17.3g，常溫反應(yīng)2h，反應(yīng)完全，加水?dāng)嚢柽^(guò)濾得固體，再水洗三遍，則得到白色中間體4，收率95％。

中間體6的制備

稱(chēng)取中間體5為50g，RancyNi稱(chēng)取0.5g，加入甲醇250ml于三口瓶中，于55℃中滴加40％的N₂H₄·H₂O體積為50ml，滴加完反應(yīng)3h。反應(yīng)完過(guò)濾出RancyNi，料液濃縮得白色固體，即為中間體6，收率90％。

奧希替尼的制備

稱(chēng)取中間體6為50g，丙酮250ml于三口瓶中，降溫至10℃，滴加丙烯酰氯9.45g，此溫度下反應(yīng)4h。反應(yīng)完，加水并調(diào)PH值至8，并加二氯甲烷萃取，萃取液濃縮得白色固體，白色固體重結(jié)晶即為產(chǎn)品，收率90％，純度高達(dá)99.5％。

實(shí)施例2

中間體1的制備

稱(chēng)取5-氟-2-硝基苯甲醚50g于配置溫度計(jì)的三口瓶中，DMF加入300ml，升溫至85℃，攪拌20min，滴加N，N，N’-三甲基乙二胺32.8g。攪拌5h。反應(yīng)完全滴加水600ml。攪拌3h，過(guò)濾得黃色固體即中間體1，收率95％。

中間體2的制備

稱(chēng)取中間體1為50g，RancyNi稱(chēng)取0.5g～1.0g，加入甲醇250ml于三口瓶中，通入H₂保持0.02MPa，于35℃中反應(yīng)5h。反應(yīng)結(jié)束過(guò)濾出RancyNi，料液濃縮得白色固體，收率70％。

中間體3的制備

稱(chēng)取中間體2為50g，于放置250mlH₂SO₄的三口瓶中，攪拌均勻，降溫至-10℃，滴加HNO₃量為14.8g，滴完緩慢升至室溫反應(yīng)，反應(yīng)1h，反應(yīng)完全，加入冰水猝滅反應(yīng)。用二氯甲烷萃取反應(yīng)。濃縮得固體，即為中間體3，收率65％。

中間體4的制備

稱(chēng)取中間體3為50g，2,4-二氯嘧啶27.8g，于放置250mlTHF的三口瓶中，攪拌均勻，溫度升至80℃，加入p-TsOH為32g，加完反應(yīng)6h，反應(yīng)完全，加氨水調(diào)PH至中性。過(guò)濾固體，水洗三遍，則得到中間體4，收率94％。

中間體5的制備

稱(chēng)取中間體4為50g，于放置200ml二氯甲烷的三口瓶中，攪拌均勻，降溫至-10℃，滴加入BF₃/乙醚22.5ml，攪拌30min，滴加N-甲基吲哚17.3g，低溫反應(yīng)2h，反應(yīng)完全，加水?dāng)嚢柽^(guò)濾得固體，再水洗三遍，則得到白色中間體4，收率65％。

中間體6的制備

稱(chēng)取中間體5為50g，Pd/C稱(chēng)取1.0g，加入甲醇250ml于三口瓶中，于30℃中通入H₂,保持壓力為0.02MPa，反應(yīng)3h。反應(yīng)完過(guò)濾出Pd/C，料液濃縮得白色固體，即為中間體6，收率75％。

奧希替尼的制備

稱(chēng)取中間體6為50g，丙酮250ml于三口瓶中，降溫至-10℃，滴加丙烯酰氯9.45g，此溫度下反應(yīng)10h。反應(yīng)完，加水并調(diào)PH值至8，并加二氯甲烷萃取，萃取液濃縮得白色固體，白色固體重結(jié)晶即為產(chǎn)品，收率90％，純度高達(dá)99.5％。

實(shí)施例3

中間體1的制備

稱(chēng)取5-氟-2-硝基苯甲醚50g于配置溫度計(jì)的三口瓶中，DMF加入250ml，升溫至85℃，攪拌20min，滴加N，N，N’-三甲基乙二胺32.8g。攪拌5h。反應(yīng)完全滴加水600ml。攪拌3h，過(guò)濾得黃色固體即中間體1，收率95％。

中間體2的制備

稱(chēng)取中間體1為50g，加入甲醇250ml，水100ml于三口瓶中，攪拌，并加入25gNH₄Cl于80℃中反應(yīng)6h。反應(yīng)結(jié)束過(guò)濾出Fe粉，料液濃縮得白色固體，收率70％。

中間體3的制備

稱(chēng)取中間體2為50g，于放置250mlH₂SO₄的三口瓶中，攪拌均勻，降溫至-10℃，稱(chēng)取KNO₃量為26.0g，溶于25ml水中，滴加入反應(yīng)體系中，滴完緩慢升至室溫反應(yīng)，反應(yīng)9h，反應(yīng)完全，加入冰水猝滅反應(yīng)。用二氯甲烷萃取反應(yīng)。濃縮得固體，即為中間體3，收率60％。

中間體4的制備

稱(chēng)取中間體3為50g，2,4-二氯嘧啶27.8g，于放置250mlTHF的三口瓶中，攪拌均勻，溫度升至85℃，加入p-TsOH為32g，加完反應(yīng)6h，反應(yīng)完全，加氨水調(diào)PH至中性。過(guò)濾固體，水洗三遍，則得到中間體4，收率98％。

中間體5的制備

稱(chēng)取中間體4為50g，于放置200ml二氯甲烷的三口瓶中，攪拌均勻，投入FeCl₃21.3g，攪拌30min，滴加N-甲基吲哚17.3g，升溫至70℃，反應(yīng)6h，反應(yīng)完全，加水?dāng)嚢柽^(guò)濾得固體，再水洗三遍，則得到白色中間體4，收率65％。

中間體6的制備

稱(chēng)取中間體5為50g，加入甲醇250ml，水100ml于三口瓶中，并投入NH₄Cl25g，于70℃中分批加入Fe粉40g，反應(yīng)5h。反應(yīng)完過(guò)濾出Fe粉，料液濃縮得白色固體，即為中間體6，收率65％。

奧希替尼的制備

稱(chēng)取中間體6為50g，丙酮250ml于三口瓶中，降溫至-10℃，滴加丙烯酰氯9.45g，此溫度下反應(yīng)10h。反應(yīng)完，加水并調(diào)PH值至9，并加二氯甲烷萃取，萃取液濃縮得白色固體，白色固體重結(jié)晶即為產(chǎn)品，收率90％，純度高達(dá)99.5％。

實(shí)施例4

中間體1的制備

稱(chēng)取5-氟-2-硝基苯甲醚50g于配置溫度計(jì)的三口瓶中，DMF加入300ml，升溫至80℃，攪拌10min，滴加N，N，N’-三甲基乙二胺31.4g。攪拌5h。反應(yīng)完全滴加水600ml。攪拌3h，過(guò)濾得黃色固體即中間體1，收率90％。

中間體2的制備

稱(chēng)取中間體1為50g，加入甲醇250ml于三口瓶中，升溫至80℃，加入Fe粉40g，并加入10ml工業(yè)鹽酸反應(yīng)6h。反應(yīng)結(jié)束過(guò)濾出Fe粉，料液濃縮得白色固體，收率74％。

中間體3的制備

稱(chēng)取中間體2為50g，于放置250ml甲醇的三口瓶中，攪拌均勻，降溫至-10℃，稱(chēng)取PhCO₂NO₂量為43.2g，溶于25ml水中，滴加入反應(yīng)體系中，滴完緩慢升至室溫反應(yīng)，反應(yīng)9h，反應(yīng)完全，加入冰水猝滅反應(yīng)。用二氯甲烷萃取反應(yīng)。濃縮得固體，即為中間體3，收率65％。

中間體4的制備

稱(chēng)取中間體3為50g，2,4-二氯嘧啶27.8g，于放置250mlTHF的三口瓶中，攪拌均勻，溫度升至80℃，加入p-TsOH為32g，加完反應(yīng)6h，反應(yīng)完全，加氨水調(diào)PH至中性。過(guò)濾固體，水洗三遍，則得到中間體4，收率94％。

中間體5的制備

稱(chēng)取中間體4為50g，于放置200ml乙二醇二甲醚的三口瓶中，攪拌均勻投入SbF₅40.2g，攪拌30min，滴加N-甲基吲哚17.3g，升溫至70℃，反應(yīng)6h，反應(yīng)完全，加水?dāng)嚢柽^(guò)濾得固體，再水洗三遍，則得到白色中間體4，收率60％。

中間體6的制備

稱(chēng)取中間體5為50g，加入甲醇250ml，水100ml于三口瓶中，并投入NH₄Cl25g，于60℃中分批加入Fe粉40g，反應(yīng)4h。反應(yīng)完過(guò)濾出Fe粉，料液濃縮得白色固體，即為中間體6，收率60％。

奧希替尼的制備

稱(chēng)取中間體6為50g，丙酮250ml于三口瓶中，降溫至10℃，滴加丙烯酰氯9.45g，此溫度下反應(yīng)4h。反應(yīng)完，加水并調(diào)PH值至8，并加二氯甲烷萃取，萃取液濃縮得白色固體，白色固體重結(jié)晶即為產(chǎn)品，收率80％，純度高達(dá)99.5％。